含醚鍵的新型三唑類化合物的合成及生物活性

1、農(nóng) 藥AGROCHEMICALS 第49卷第9期2010年9月Vol. 49, No. 9Sep. 2010 含醚鍵的新型三唑類化合物的合成及生物活性楊雙花1,翟智衛(wèi)1,許良忠2(1.洛陽理工學(xué)院 環(huán)境工程與化學(xué)系,河南 洛陽 471023; 2.青島科技大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院,山東 青島 266042摘要:為了尋求新的高效的三唑類殺菌劑,在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上,根據(jù)生物活性疊加原理,把醚鍵引入到化合物分子中,設(shè)計了一系列含有醚鍵和, -不飽和酮結(jié)構(gòu)的新型三唑類化合物。 以對羥基苯乙酮、取代苯甲醛、多聚甲醛和1H -1,2,4-三氮唑為原料,經(jīng)過氯甲基化、羥醛縮合、醚化等步驟,合成了目標(biāo)化合物,

2、并通過IR 、1H N M R 和MS 等手段確證了所合成化合物結(jié)構(gòu)的正確性。 采用離體平皿法,對目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性測試,結(jié)果表明合成的部分目標(biāo)化合物具有一定的殺菌活性。 關(guān)鍵詞:三氮唑;醚鍵;合成;生物活性中圖分類號:TQ460.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-0413(201009-0645-03Synthesis and Biological Activities of Novel TriazoleCompounds Containing Ether LinkYANG Shuang-hua 1, ZHAI Zhi-wei 1, XU Liang-zhong2(1.Depar

3、tment of Environment Engineering and Chemistry, Luoyang Institute of Science and Technology, Luoyang 471023, Henan,China; 2.College of Chemistry and Molecular Engineering, Qingdao Universityof Science and Technology, Qingdao 266042, Shandong, ChinaAbstract: In order to seek novel highly active triaz

4、ole compounds, based on literature studing, according to principle of activities superposition, a series of novel triazole compounds containing ether link and , -unsaturate ketone structure were synthesized through introducing ether link into compound molecules. Target compounds were synthesized thr

5、ough chloromethylation, condensation and etheri cation reaction using p -hydroxy phenyl ethyl ketone, substitutive phenylaldehyde, paraform and 1H -1,2,4-triazole. Their structures were con rmed by IR, 1H NMR and MS. Using vitro plate method, biological activities of all synthesized target compounds

6、 were tested. Biological activities test shows that the part of synthesized compounds exhibit some fungicidal activities.Key words: triazole; ether link; synthesis; biological activities從20世紀(jì)80年代起,三唑類化合物因其優(yōu)良的殺菌效果得到了廣泛應(yīng)用,產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。 同時,抗性問題也日益突出,開發(fā)新的三唑類殺菌劑迫在眉睫1。 鑒于一些已經(jīng)開發(fā)應(yīng)用的殺菌劑分子結(jié)構(gòu)中都存在醚鍵,如雙苯三唑醇、氟嘧菌

7、酯、唑 646第49卷農(nóng) 藥 AGROCHEMICALS聚甲醛(研成粉末狀、50 mL氯仿,攪拌溶解后,加入1.0 mL催化劑,升溫至回流,保溫反應(yīng)6 h,冷卻至室溫,減壓脫溶,殘液倒入培養(yǎng)皿中,在紅外燈下干燥,得到4.76 g白色固體為羥甲基三唑4,產(chǎn)率96.3%,熔點6465 (文獻(xiàn)值:6567 。在裝有機(jī)械攪拌、溫度計、冷凝管和尾氣吸收裝置的250 mL四口燒瓶中,加入100 mL氯化亞砜,攪拌下分批加入羥甲基三唑0.2 mol(19.8 g,緩慢升溫至羥甲基三唑完全溶解,回流反應(yīng)2 h,減壓蒸餾除去未反應(yīng)的氯化亞砜,得到黃色黏稠狀物,向反應(yīng)瓶中加入60 mL濃鹽酸,攪拌0.5 h,得到

8、較為松散的黃色固體為氯甲基三唑鹽酸鹽,過濾,干燥,得28 g產(chǎn)品4,產(chǎn)率90.1%,熔點123125 。1.3 目標(biāo)化合物(的合成通法在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計的100 mL三口燒瓶中,依次加入0.05 mol(2.00 g氫氧化鈉的10 mL水溶液、20 mL乙醇、0.02 mol(2.72 g對羥基苯乙酮,攪拌溶解,于25 左右滴入0.02 mol取代苯甲醛,室溫攪拌3 h,TLC檢測原料點消失,再加入0.02 mol(0.8 g氫氧化鈉粉末,繼續(xù)攪拌滴加15 mL 0.02 mol(3.08 g 1-(氯甲基-H-1,2,4-三氮唑鹽酸鹽的水溶液,滴加完畢,室溫攪拌2 h,過濾,水洗得粗產(chǎn)

9、品5-6,干燥,用乙醇重結(jié)晶得目標(biāo)化合物(,產(chǎn)率62%,熔點127129 ?；衔锏奈锢沓?shù)見表1,IR和MS數(shù)據(jù)見表2,1H NMR見表3。表1 化合物的物性常數(shù)化合物 R 外觀收率/% 熔點/提純方法-1 4-F-C6H4白色晶體 62 127129 重結(jié)晶-2 4-CH3O-C6H4淺黃色晶體 75 152154 重結(jié)晶-3 2-F-C6H4白色晶體 83 117119 重結(jié)晶-4 3,4-Cl2-C6H3淺黃色晶體 78 142143 重結(jié)晶-5 2,4-Cl2-C6H3淺黃色晶體 61 130131 重結(jié)晶-6 2,5-Cl2-C6H3白色晶體 82 154156 重結(jié)晶-7 2,3

10、-(CH3O2-C6H3淺黃色晶體 65 119122 重結(jié)晶-8 3,4-(CH3O2-C6H3淺黃色晶體 63 122123 重結(jié)晶-9 4-CH3O-C6H3CH2淺黃色晶體 84 162163 柱層析-10 4-Cl-C6H4淺黃色晶體 57 107109 重結(jié)晶-11 2,6-Cl2-C6H3橙紅色晶體 70 165167 重結(jié)晶表2 化合物的IR和MS數(shù)據(jù)化合物 IR( /cm-1 MS-2 1595,1169,1510,1655,1024 335,334,320,304,265,253,237,225,161,133,82,55-3 1608,1174,1509,1660,103

11、0 323,322,254,241,225,213,149,121,101,82,55-4 1607,1173,1511,1660,1027 373,372,303,291,275,202,199,171,82,55-5 1608,1254,1509,1662,1020 373,372,303,291,275,202,199,171,82,55-6 1611,1254,1511,1662,1024 373,372,303,291,275,202,199,171,82,55-7 1606,1271,1509,1658,1031 365,364,334,295,283,267,202,191,17

12、4,163,137,93,82,77,55,51-8 1603,1260,1513,1658,1020 365,364,334,295,283,267,202,191,174,137,92,82,76,55,50-9 1595,1169,1511,1655,1024 349,348,334,318,279,267,251,202,175,147,121,106,82,74,55-10 1607,1173,1510,1660,1028 339,338,269,257,241,202,174,165,137,111,82,76,55-11 1614,1175,1516,1662,1034 373,

13、372,303,291,275,202,199,171,82,55表3 化合物的1H NMR數(shù)據(jù)化合物氫核磁共振數(shù)據(jù)-1 8.36(s,1H, Tr-H,8.04(d,2H,O=C-Ar-H,8.03(s,1H,Tr-H,7.77(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.72 Hz,7.63(dd,2H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.40 Hz, 4J H-F=5.46 Hz,7.44(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.72 Hz,7.18(d,2H,O=C-Ar-H,7.12(t,2H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.40 Hz,3J H-F=8.40 Hz,6.16(s

14、,2H,Tr-CH2-O-2 8.35(s,1H,Tr-H,8.03(s,1H,Tr-H,8.03(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.78(d,2H,O=C-Ar-H,7.60(d,2H,C=C-Ar-H,7.39(d, 1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.17(d,2H,O=C-Ar-H,6.94(d,2H,C=C-Ar-H,6.15(s,2H,Tr-CH2-O,3.86(s,3H,O-CH3-3 8.36(s,1H,Tr-H,8.04(d,2H,O=C-Ar-H,8.02(s,1H,Tr-H,7.88(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.84

15、 Hz,7.61(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.84 Hz,7.38(d,2H,O=C-Ar-H,7.277.16(m,4H,C=C-Ar-H,6.15(s, 2H,Tr-CH2-O-4 8.36(s,1H,Tr-H,8.04(d,2H,O=C-Ar-H,8.03(s,1H,Tr-H,7.72(d,1H,C=C-Ar-H,4J H-H =1.80 Hz,7.69(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.49(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.48(d,2H,O=C-Ar-H,7.45(dd,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.70 H

16、z,4J H-H =1.80 Hz,7.20(d,1H,C=C-Ar-H,3J H-H =8.70 Hz,6.16(s,2H,Tr-CH2-O-5 8.36(s,1H,Tr-H,8.09(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.72 Hz,8.03(dd,2H,O=C-Ar-H,8.02(s,1H,Tr-H,7.68(d,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.28 Hz,7.47(d,1H,C=C-Ar-H,4J H-H =1.82 Hz,7.45(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.72 Hz,7.30(dd,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.28 Hz,4J H-H=1

17、.82 Hz,7.20(dd,2H,O=C-Ar-H,6.16(s,2H,Tr-CH2-O-6 8.38(s,1H,Tr-H,8.11(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.65 Hz,8.07(d,2H,O=C-Ar-H,8.05(s,1H,Tr-H,7.73(d,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.53 Hz,7.49(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.65 Hz,7.47(d,1H,C=C-Ar-H,4J H-H=2.35 Hz,7.31(dd,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.53 Hz,4J H-H=2.35 Hz,7.23(d,2H,O=C-Ar-H,6.

18、19(s,2H,Tr-CH2-O-7 8.34(s,1H,Tr-H,8.09(d,2H,O=C-Ar-H,8.04(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.80 Hz,8.03(s,1H,Tr-H,7.63(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.65 Hz,7.20(d,1H,C=C-Ar-H,7.18(d,2H,O=C-Ar-H,6.98(d,1H,C=C-Ar-H,6.96(t,1H,C=C-Ar-H,6.18(s,2H,Tr-CH2-O,3.92(s, 3H,O-CH3,3.86(s,3H,O-CH3第9期647楊雙花,等:含醚鍵的新型三唑類化合物的合成及生物活性2 結(jié)果與討論2.

19、1 合成方法探討合成中間體時,羥基的氯化可以采用三氯氧磷、五氯化磷、氯化亞砜等作為氯化試劑4,7。但是用三氯氧磷、五氯化磷進(jìn)行氯化反應(yīng),操作困難,后處理麻煩,收率較低;用氯化亞砜作為氯化試劑,反應(yīng)副產(chǎn)物氯化氫和二氧化硫均為氣體,易與產(chǎn)物分離,產(chǎn)率也比較高。因此,選擇氯化亞砜作為氯化試劑。在合成中間體時,氫氧化鈉的用量至少應(yīng)是對羥基苯乙酮的2倍。因為對羥基苯乙酮分子中的酚羥基顯酸性,消耗一分子的氫氧化鈉。在合成目標(biāo)化合物時,采用“一鍋煮”的合成方法,不分離出中間體而直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng),簡化了步驟,節(jié)約了溶劑,提高了收率。2.2 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)與波譜解析目標(biāo)化合物的IR譜圖中,在13001000 c

20、m-1范圍內(nèi)的強(qiáng)吸收峰為C-O-C伸縮振動產(chǎn)生的吸收帶8,證明了醚鍵的存在。同時其他主要官能團(tuán)的特征吸收峰也都能得到歸屬。在MS譜圖中,各目標(biāo)化合物的主要離子碎片符合裂解規(guī)律。在目標(biāo)化合物的1H NMR譜圖中,各種質(zhì)子的化學(xué)位移都得到了歸屬。R基團(tuán)中芳環(huán)上質(zhì)子的化學(xué)位移在6.927.72范圍內(nèi)出現(xiàn)。與羰基相連的芳環(huán)上質(zhì)子的化學(xué)位移,由于受羰基的影響向低場移動,出現(xiàn)在7.178.09之間,這與文獻(xiàn)值基本相符9。與三唑環(huán)相連的亞甲基上質(zhì)子的化學(xué)位移,受三唑環(huán)和氧原子的共同影響,出現(xiàn)在6.156.19范圍內(nèi)。雙鍵上質(zhì)子由于受羰基和苯環(huán)的雙重影響化學(xué)位移較低,出現(xiàn)7.388.11范圍內(nèi),其耦合常數(shù)3J

21、 H-H 在15.6016.02Hz之間,據(jù)文獻(xiàn)10判斷雙鍵上2個質(zhì)子處在反式位置。3 生物活性采用離體平皿法,對合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性測試,結(jié)果見表4。由表4可知:在離體條件下部分化合物具有一定的殺菌活性。在50 mg/L質(zhì)量濃度下,化合物-9、-10對小麥赤霉病害的抑制率分別達(dá)到了53.8%和46.0%;化合物-1、-2、-3、-4、-5對蘋果輪紋病害的抑菌活性均超過了40.0%;總體上化合物的抑菌活性與取代基的類型有關(guān),當(dāng)取代基對位有氟、氯和甲氧基存在時,活性較高。表4 化合物的生物活性測試結(jié)果化合物抑菌活性/%小麥赤霉番茄早疫花生褐斑蘋果輪紋蘆筍莖枯-133.3 0 30.4

22、40.0 20.0-223.1 0 17.4 41.7 15.0-338.5 18.5 17.4 45.0 15.8-4 20.5 0 8.7 43.3 15.0-525.6 0 13.0 40.0 12.5-6 30.8 11.1 17.4 33.3 7.5-728.2 11.1 8.7 30.0 15.0-825.2 10.3 9.0 28.0 13.7-953.8 22.2 21.7 38.3 23.7-1046.2 14.8 30.4 28.3 35.0-1128.2 22.2 13.0 16.7 10.0注:試驗藥劑質(zhì)量濃度為50 mg/L。4 結(jié)論設(shè)計并合成了11個含有醚鍵和,-不

23、飽和酮結(jié)構(gòu)的新型三唑類化合物,并通過IR、1H NMR和MS等手段確證了所合成化合物為目標(biāo)化合物。對合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性測試。結(jié)果表明:在離體條件下部分化合物具有一定的殺菌活性,并且當(dāng)取代基對位有氟、氯和甲氧基存在時,活性較高。參考文獻(xiàn):1 沙家駿, 張敏恒, 姜雅君. 國外農(nóng)藥新品種手冊M. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 1993: 244-247.2 朱天良. 精細(xì)化工產(chǎn)品手冊·農(nóng)藥M. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社,2004: 281-326.3 王鳴華, 楊春龍, 蔣木庚, 等. 含二芳醚農(nóng)藥的研究進(jìn)展J. 世界農(nóng)藥, 2002, 24(2: 13-15.4 孫克, 呂良忠.

24、 氯甲基三唑鹽酸鹽的合成J. 農(nóng)藥, 1996, 35(10:17.續(xù)表3化合物氫核磁共振數(shù)據(jù)-8 8.34(s,1H,Tr-H,8.06(d,2H,O=C-Ar-H,8.05(s,1H,Tr-H,7.78(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.38(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.24(dd,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.70 Hz,4J H-H=1.60 Hz,7.20(d,1H,C=C-Ar-H,3J H-H=8.70 Hz,7.18(d,2H,O=C-Ar-H,6.92(d,1H,C=C-Ar-H,4J H-H=1.60 Hz,

25、6.17(s,2H,Tr-CH2-O,3.93(s,3H,O-CH3,3.88(s,3H,O-CH3-9 8.37(s,1H,Tr-H,8.06(d,2H,O=C-Ar-H,8.04(s,1H,Tr-H,7.81(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,7.63(d,2H,O=C-Ar-H,7.41(d, 1H,C=C-H,3J H-H=15.60 Hz,3.26(s,2H,C=C-CH2-Ar,7.20(d,2H,CH2-Ar-H,6.97(d,2H,CH2-Ar-H,6.14(s,2H,Tr-CH2-O,3.81(s,3H,O-CH3-10 8.36(s,1H,Tr-H,8.

26、05(d,2H,O=C-Ar-H,8.03(s,1H,Tr-H,7.73(d,1H,C=C-H,3J H-H=16.02 Hz,7.51(d,1H,C=C-H,3J H-H=16.02 Hz,7.50(d,2H,C=C-Ar-H,7.38(d,2H,C=C-Ar-H,7.20(d,2H,O=C-Ar-H,6.16(s,2H,Tr-CH2-O-11 8.36(s,1H,Tr-H,8.02(s,1H,Tr-H,7.99(d,2H,O=C-Ar-H,7.91(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.62 Hz,7.66(d,1H,C=C-H,3J H-H=15.62 Hz,7.42(d,2H,C=

27、C-Ar-H,7.39(t,1H,C=C-Ar-H,6.94(d,2H,O=C-Ar-H,6.16(s,2H,Tr-CH2-O(下轉(zhuǎn)第649頁649第9期計算擊倒率。設(shè)3次重復(fù),以未添加藥劑的處理為空白對照。擊倒率(% =處理擊倒率-對照擊倒率×1001-對照擊倒率2 結(jié)果與分析2.1 煙劑的研制測定了不同比例的細(xì)木粉、氯酸鉀、活性炭的燃燒效果,結(jié)果見表1。表1 各組分不同比例的燃燒效果序號質(zhì)量比(細(xì)木粉氯酸鉀活性炭 燃燒效果1 33.433.333.3 燃燒非常劇烈,伴有大量火花2 403030 燃燒劇烈,伴有明火和火花3 4527.527.5 燃燒較為劇烈,時有火花和明火4 50

28、2525 燃燒較為穩(wěn)定,時有明火5 5522.522.5 燃燒穩(wěn)定,偶有明火6 602020 燃燒穩(wěn)定,無明火7 6517.517.5 燃燒較緩慢8 701515 燃燒緩慢,斷斷續(xù)續(xù)從表1可看出:燃料(細(xì)木粉和活性炭和氧化劑(氯酸鉀按約111的比例制成的制劑,其可燃性很好,但燃燒過于劇烈,不安全。減少氯酸鉀和活性炭的含量,至三者之比為403030,這一比例制成的制劑燃燒仍然比較劇烈。經(jīng)過多次篩選,發(fā)現(xiàn)三者的比例為602020時,試劑燃燒穩(wěn)定無明火,比較理想。而繼續(xù)減少氯酸鉀和活性炭的含量時,其不能穩(wěn)定持續(xù)燃燒,因此最終確定煙霧劑中細(xì)木粉、氯酸鉀、活性炭的比例為602020。隨后按照細(xì)木粉、氯酸

29、鉀、活性炭質(zhì)量比為602020,加入不同藥劑,加工成0.13%除蟲菊素(以有效成分計,下同、0.75%高效氯氰菊酯、0.75%聯(lián)苯菊酯、0.75%除蟲菊素-高效氯氰菊酯(12、0.75%除蟲菊素-聯(lián)苯菊酯(12、0.75%高效氯氰菊酯-聯(lián)苯菊酯(126種煙霧劑。2.2 煙霧劑的擊倒活性測定所研制6種煙霧劑對家蠅的擊倒活性結(jié)果見表2。表2 幾種煙霧劑對家蠅的擊倒活性(10 min藥劑擊倒率/%1.2 mg a.i./m32.5 mg a.i./m30.13% 63.366.70.75%高效氯氰菊酯 53.370.00.75%聯(lián)苯菊酯 83.386.70.75%除蟲菊素-高效氯氰菊酯 30.0 7

30、6.70.75%除蟲菊素-聯(lián)苯菊酯 43.3 73.30.75%高效氯氰菊酯-聯(lián)苯菊酯 60.0 80.0對照 16.713.3從表2可看出:1.2 mg a.i./m3處理后,0.75%聯(lián)苯菊酯的擊倒活性最高,為83.3%;其次是0.13%除蟲菊素,擊倒活性為63.3%,將除蟲菊素、高效氯氰菊酯、聯(lián)苯菊酯3種藥劑分別以12的比例混配成混劑的擊倒活性均不甚理想。而處理劑量改為2.5 mg a.i./m3后,結(jié)果發(fā)生了變化,活性最高的依然是0.75%聯(lián)苯菊酯,為86.7%;其次是0.75%高效氯氰菊酯-聯(lián)苯菊酯,擊倒率為80.0%;另2種混劑活性相差不大,均高于70%,而0.13%除蟲菊素最低,為66.7%。總的來看,有效成分發(fā)生改變后,0.13%除蟲菊素?zé)熿F劑和0.75%聯(lián)苯菊酯煙霧劑對家蠅的擊倒活性變化不大,分別為63.3%和66.7%、83.3%和86.7%,而0.75%聯(lián)苯菊酯煙霧劑的擊倒率是6種煙霧劑中最高的。3種混劑的活性變化相對復(fù)雜,似乎都無明顯的增效作用。3 結(jié)論與討論本研