《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床診治建議》（2019）要點(diǎn)匯總

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床診治建議（2019）要點(diǎn)1  免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的肝臟不良反應(yīng)1.1   發(fā)生率  免疫相關(guān)肝毒性的發(fā)生率單藥治療約5%10%，其中3 級(jí)約1%2%。聯(lián)合治療（如ipilimumab聯(lián)合nivolumab）的發(fā)生率為25%30%，其中3級(jí)約15%。1.2   診斷  irAEs肝毒性的發(fā)生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現(xiàn)，用藥后定期監(jiān)測(cè)肝功能有助于早期發(fā)現(xiàn)。一旦出現(xiàn)肝功能異常，或較用藥前水平上升，需盡早完善包括血生化、肝炎病毒檢測(cè)、肝臟影像檢查

2、，必要時(shí)肝活檢等一系列檢查。對(duì)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)為4級(jí)（表1）的患者，需考慮行肝活檢，以判斷預(yù)后。1.3   處理  肝毒性的處理原則見表1，按照肝功能ALT/AST 的升高水平和是否存在膽紅素/INR/白蛋白的異常進(jìn)行分級(jí)。通常G1無需停藥；G2根據(jù)肝功能好轉(zhuǎn)情況，可考慮擇期恢復(fù)ICIs治療；G3/G4需考慮永久性停藥。激素是治療肝毒性的主要藥物。在激素治療的過程中，肝功能仍進(jìn)行性加重，需考慮升級(jí)強(qiáng)化治療。ICIs相關(guān)肝毒性通常在46周恢復(fù)，對(duì)于持續(xù)不緩解的患者，需警惕其他因素導(dǎo)致的肝功能異常，再次排查其他病因，特別需要警惕其他藥物、機(jī)會(huì)性感染（如

3、CMV）等病因。2  ICIs的消化道不良反應(yīng)2.1  發(fā)生率  消化道是irAEs最常見的受累部位。不同作用靶點(diǎn)的消化道irAEs發(fā)生率不同，CTLA-4單克隆抗體消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高于PD-1單克隆抗體。CTLA-4單克隆抗體治療腫瘤患者腹瀉的發(fā)生率為27%54%。CTLA-4抗體消化道irAEs可出現(xiàn)在第110次用藥的任何時(shí)間，甚至可在末次用藥后數(shù)月出現(xiàn)。消化道irAEs的高危因素包括服用NSAIDs藥物，有炎癥性腸病病史等。2.2  診斷  消化道irAEs最常見的表現(xiàn)是腹瀉，其他包括腹痛、便血、惡心、嘔吐、體重下降、發(fā)熱等

4、。可同時(shí)伴隨多種腸道外受累表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)痛、內(nèi)分泌異常、皮膚損害、肝炎、腎炎、心包炎、胰腺炎等irAEs。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白升高、貧血、低白蛋白血癥，少部分患者可出現(xiàn)自身免疫性抗體如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）等陽性。內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為左半結(jié)腸受累，黏膜充血、血管紋理消失、糜爛和潰瘍，病變可彌漫分布，也可呈不連續(xù)性分布。消化道irAEs的診斷有賴于出現(xiàn)上述臨床癥狀與ICIs用藥的時(shí)間關(guān)系，具有上述實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)特點(diǎn)。同時(shí)，需除外其他病因，包括：感染性腸炎，如艱難梭菌感染、CMV結(jié)腸炎等機(jī)會(huì)性感染；缺血性結(jié)腸炎；其他藥物導(dǎo)致的結(jié)腸炎，如非甾體抗炎藥（NSAIDs）等；放射性腸

5、炎等。因此，建議完善糞便病原學(xué)檢查（便常規(guī)、便培養(yǎng)、便艱難梭菌毒素檢測(cè)、糞便寄生蟲檢測(cè)等）、血CMV-DNA等病毒相關(guān)病原學(xué)檢測(cè)；同時(shí)建議完善腹盆部增強(qiáng)CT；經(jīng)消化科醫(yī)生會(huì)診后完善消化內(nèi)鏡并內(nèi)鏡下組織活檢。2.3  處理   消化道irAEs的處理原則是盡早識(shí)別、及時(shí)足量治療、快速升級(jí)、改善預(yù)后。根據(jù)腹瀉的次數(shù)進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，給予分層治療。表3詳細(xì)列舉不同嚴(yán)重程度消化道irAEs的處理方案。糖皮質(zhì)激素是中重度消化道irAEs的主要治療，如中度患者治療有效，激素可在2周4周減停；重度患者可在4周8周減停。如激素治療效果不佳，需及時(shí)調(diào)整激素劑量/劑型，必要時(shí)快速升級(jí)至英夫利昔單抗（IFX）或維多株單抗。3  腸道菌群與消化道irAEs及腫瘤預(yù)后  目前尚未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)消化道irAEs的生物標(biāo)志物。4  總結(jié)伴隨ICIs在腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，irAEs也越來越被腫瘤科醫(yī)生以及所涉及的各個(gè)?？漆t(yī)生所重視。消化系統(tǒng)以消化道受累（腹瀉/