細(xì)胞分化和基因表達(dá)調(diào)控

1、細(xì)胞分化和基因表達(dá)調(diào)控l(三三) 細(xì)胞衰老的分子機(jī)制細(xì)胞衰老的分子機(jī)制l1. 端粒與衰老端粒與衰老l2. 脅迫誘導(dǎo)的早熟性衰老脅迫誘導(dǎo)的早熟性衰老, 即氧化性損傷即氧化性損傷學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō).l3. 單細(xì)胞生物的衰老單細(xì)胞生物的衰老, 即即rDNA與衰老與衰老.第十四章第十四章 細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)空細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)空細(xì)胞分化（細(xì)胞分化（cell differentiation）：在個(gè)體發(fā)育中由一種相同細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分）：在個(gè)體發(fā)育中由一種相同細(xì)胞類型經(jīng)細(xì)胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生不同細(xì)胞類群的過(guò)程。裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生不同細(xì)胞類群的過(guò)程。 從

2、本質(zhì)上講，細(xì)胞分化是從化學(xué)分化到形態(tài)、功能分化的過(guò)程，其特點(diǎn)：從本質(zhì)上講，細(xì)胞分化是從化學(xué)分化到形態(tài)、功能分化的過(guò)程，其特點(diǎn)：（1）個(gè)體中所有不同種類的細(xì)胞都是來(lái)自共同的母細(xì)胞）個(gè)體中所有不同種類的細(xì)胞都是來(lái)自共同的母細(xì)胞受精卵，他們的受精卵，他們的遺傳物質(zhì)完全相同，也就是說(shuō)它們的遺傳背景完全一樣。（基因組保持相同）遺傳物質(zhì)完全相同，也就是說(shuō)它們的遺傳背景完全一樣。（基因組保持相同）（2）分化細(xì)胞彼此之間在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能方面的不同是由于其擁有不同的）分化細(xì)胞彼此之間在形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能方面的不同是由于其擁有不同的蛋白質(zhì)所致，即分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)的合成，而特異性蛋白質(zhì)合成的蛋白質(zhì)所致，即

3、分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)的合成，而特異性蛋白質(zhì)合成的實(shí)質(zhì)在于基因選擇性表達(dá)。如平滑肌細(xì)胞呈菱形，功能是收縮，其原因是肌細(xì)實(shí)質(zhì)在于基因選擇性表達(dá)。如平滑肌細(xì)胞呈菱形，功能是收縮，其原因是肌細(xì)胞合成了肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白。（紅細(xì)胞，合成了血紅蛋白，運(yùn)輸氧和胞合成了肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白。（紅細(xì)胞，合成了血紅蛋白，運(yùn)輸氧和CO2）（表達(dá)基因有所不同）。（表達(dá)基因有所不同）。（3）穩(wěn)定性。分化細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)是分化狀態(tài)的穩(wěn)定性。特別是高等真核）穩(wěn)定性。分化細(xì)胞最顯著的特點(diǎn)是分化狀態(tài)的穩(wěn)定性。特別是高等真核細(xì)胞生物中，分化狀態(tài)一旦建立，其分化狀態(tài)是十分穩(wěn)定的。細(xì)胞分化不同于細(xì)胞生物中，分化狀態(tài)一旦建立，其分

4、化狀態(tài)是十分穩(wěn)定的。細(xì)胞分化不同于一般的細(xì)胞生理活動(dòng)引起的變化，如激素所引起的變化，當(dāng)激素作用消失后，一般的細(xì)胞生理活動(dòng)引起的變化，如激素所引起的變化，當(dāng)激素作用消失后，細(xì)胞又恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)，細(xì)胞分化不同，它不會(huì)自動(dòng)逆轉(zhuǎn)。細(xì)胞又恢復(fù)到原來(lái)狀態(tài)，細(xì)胞分化不同，它不會(huì)自動(dòng)逆轉(zhuǎn)。（4）可逆性。雖然細(xì)胞分化是一種相對(duì)穩(wěn)定和持久的過(guò)程，但在一定的條件）可逆性。雖然細(xì)胞分化是一種相對(duì)穩(wěn)定和持久的過(guò)程，但在一定的條件下，細(xì)胞分化又是可逆的，這是因?yàn)榉只?xì)胞保持有全部的基因，在適當(dāng)?shù)臈l下，細(xì)胞分化又是可逆的，這是因?yàn)榉只?xì)胞保持有全部的基因，在適當(dāng)?shù)臈l件下去分化，如植物的全能性。去分化的條件：件下去分化，如植

5、物的全能性。去分化的條件：1）細(xì)胞核處在有利于分化細(xì)）細(xì)胞核處在有利于分化細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的特定環(huán)境。胞逆轉(zhuǎn)的特定環(huán)境。2）只發(fā)生在具有增殖能力的組織中。）只發(fā)生在具有增殖能力的組織中。3）具備相應(yīng)的遺傳）具備相應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)?；A(chǔ)。P469表14-1第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞分化細(xì)胞分化細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的基本概念(一一)細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果 細(xì)胞分化是由于基因選擇性的表達(dá)各自特有的專一性蛋白質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞分化是由于基因選擇性的表達(dá)各自特有的專一性蛋白質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)，結(jié)構(gòu)與功能的差異。結(jié)構(gòu)與功能的差異。Blotting(印跡印跡)：泛指通過(guò)毛細(xì)作用或電

6、場(chǎng)作用，將蛋白、：泛指通過(guò)毛細(xì)作用或電場(chǎng)作用，將蛋白、RNA、DNA分子從一分子從一個(gè)相對(duì)厚的丙烯酰胺或瓊脂糖凝膠轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙狀膜（通常為尼龍或硝化纖維）個(gè)相對(duì)厚的丙烯酰胺或瓊脂糖凝膠轉(zhuǎn)移到一個(gè)紙狀膜（通常為尼龍或硝化纖維）而保持分子原有構(gòu)型的過(guò)程。一旦轉(zhuǎn)移到膜上，分子便不能再移動(dòng)（最典型的是而保持分子原有構(gòu)型的過(guò)程。一旦轉(zhuǎn)移到膜上，分子便不能再移動(dòng)（最典型的是通過(guò)烘烤或紫外線照射），隨后通過(guò)高敏感性雜交（對(duì)于通過(guò)烘烤或紫外線照射），隨后通過(guò)高敏感性雜交（對(duì)于RNA和和DNA）或抗體）或抗體標(biāo)記（對(duì)于蛋白質(zhì)），可對(duì)這些分子進(jìn)行檢驗(yàn)。（標(biāo)記（對(duì)于蛋白質(zhì)），可對(duì)這些分子進(jìn)行檢驗(yàn)。（1）RNA印跡稱

7、為印跡稱為Northern印印跡；（跡；（2）DNA印跡稱為印跡稱為Southern印跡；（印跡；（3）蛋白質(zhì)印跡稱為）蛋白質(zhì)印跡稱為Western印跡。印跡。(二二)組織特異性基因與管家基因組織特異性基因與管家基因 細(xì)胞分化是通過(guò)嚴(yán)格而精密調(diào)控的基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。分化細(xì)胞基因組中所細(xì)胞分化是通過(guò)嚴(yán)格而精密調(diào)控的基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。分化細(xì)胞基因組中所表達(dá)的基因大致可分為兩種基本類型：表達(dá)的基因大致可分為兩種基本類型：（1）管家基因）管家基因(house-keeping genes)：管家基因是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類：管家基因是指所有細(xì)胞中均要表達(dá)的一類基因，其產(chǎn)物是對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必需的

8、。如微管蛋白基因、糖酵解酶基因，其產(chǎn)物是對(duì)維持細(xì)胞基本生命活動(dòng)所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因與核糖體蛋白基因等。系基因與核糖體蛋白基因等。（2）組織特異性基因）組織特異性基因(tissue-specific genes)，或稱奢侈基因，或稱奢侈基因(1uxury genes)：組織：組織特異性基因是指不同的細(xì)胞類型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)特異性基因是指不同的細(xì)胞類型進(jìn)行特異性表達(dá)的基因，其產(chǎn)物賦予各種類型細(xì)胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的生理功能。如卵清蛋白基因、上皮細(xì)胞的角質(zhì)蛋胞特異的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征與特異的生理功能。如卵清蛋白基因、上皮細(xì)胞的角質(zhì)蛋白基因和胰島素基因等。

9、白基因和胰島素基因等。 有人還進(jìn)一步分出一類調(diào)節(jié)基因有人還進(jìn)一步分出一類調(diào)節(jié)基因(regulatory gene)。（3）調(diào)節(jié)基因：其產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達(dá)，或者起激活作用，或）調(diào)節(jié)基因：其產(chǎn)物用于調(diào)節(jié)組織特異性基因的表達(dá)，或者起激活作用，或者起阻抑作用。者起阻抑作用。 細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是組織特異性基因在時(shí)間與空間上的差異表達(dá)。這種差異表細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是組織特異性基因在時(shí)間與空間上的差異表達(dá)。這種差異表達(dá)不僅涉及：達(dá)不僅涉及：1）基因轉(zhuǎn)錄水平）基因轉(zhuǎn)錄水平 ；2）轉(zhuǎn)錄后加工水平；）轉(zhuǎn)錄后加工水平； 3）染色體和）染色體和DNA水平；水平； 4）翻譯水平；）翻譯水平； 5）翻譯后加工與修

10、飾水平。在不同水平上的復(fù)雜而嚴(yán)格的調(diào)控）翻譯后加工與修飾水平。在不同水平上的復(fù)雜而嚴(yán)格的調(diào)控過(guò)程。過(guò)程。 應(yīng)用生物芯片技術(shù)可在不同程度上分析分化細(xì)胞中的組織特異性基因及其相應(yīng)用生物芯片技術(shù)可在不同程度上分析分化細(xì)胞中的組織特異性基因及其相關(guān)蛋白。這也是功能基因組學(xué)研究的主要手段與內(nèi)容之一。關(guān)蛋白。這也是功能基因組學(xué)研究的主要手段與內(nèi)容之一。l(三三)組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達(dá)l 人體至少有人體至少有200種不同類型種不同類型(有的學(xué)者認(rèn)為有有的學(xué)者認(rèn)為有500種以上種以上)的細(xì)的細(xì)胞。如果每種類型的細(xì)胞分化都需要一種調(diào)控蛋白胞。如果每種類型的細(xì)胞分化都需要

11、一種調(diào)控蛋白(調(diào)節(jié)基因的調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物產(chǎn)物)的話，那么至少需要的話，那么至少需要200種的調(diào)控蛋白，然而實(shí)際上啟動(dòng)為種的調(diào)控蛋白，然而實(shí)際上啟動(dòng)為數(shù)眾多的特異細(xì)胞類型分化程序的是有限的少量調(diào)控蛋白，其機(jī)數(shù)眾多的特異細(xì)胞類型分化程序的是有限的少量調(diào)控蛋白，其機(jī)制就是組合調(diào)控制就是組合調(diào)控(combinational control)，即每種類型的細(xì)胞分化，即每種類型的細(xì)胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)控完成的。這樣，如果調(diào)控蛋白的數(shù)目是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)控完成的。這樣，如果調(diào)控蛋白的數(shù)目是是n，則其調(diào)控的組合在理論上可以啟動(dòng)分化的細(xì)胞類型為，則其調(diào)控的組合在理論上可以啟動(dòng)分化的細(xì)胞類型為2n(P4

12、71圖圖14-1)。l當(dāng)有當(dāng)有3種調(diào)控蛋白存在時(shí)，則不同的組合就可能啟動(dòng)種調(diào)控蛋白存在時(shí)，則不同的組合就可能啟動(dòng)8種不同細(xì)胞種不同細(xì)胞類型的分化。類型的分化。l在啟動(dòng)細(xì)胞分化的各類調(diào)節(jié)蛋白中，往往存在一兩種起決定作用在啟動(dòng)細(xì)胞分化的各類調(diào)節(jié)蛋白中，往往存在一兩種起決定作用的調(diào)控蛋白，編碼這種蛋白的基因稱為主導(dǎo)基因的調(diào)控蛋白，編碼這種蛋白的基因稱為主導(dǎo)基因(master gene)。因此，有時(shí)單一調(diào)控蛋白表達(dá)就有可能啟動(dòng)整個(gè)細(xì)胞分化過(guò)程。因此，有時(shí)單一調(diào)控蛋白表達(dá)就有可能啟動(dòng)整個(gè)細(xì)胞分化過(guò)程。例如例如MyoD是一種在成肌細(xì)胞分化為骨骼肌細(xì)胞過(guò)程中的關(guān)鍵性是一種在成肌細(xì)胞分化為骨骼肌細(xì)胞過(guò)程中的關(guān)

13、鍵性調(diào)控蛋白。如將其轉(zhuǎn)人體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中表達(dá)，結(jié)果使來(lái)調(diào)控蛋白。如將其轉(zhuǎn)人體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中表達(dá)，結(jié)果使來(lái)自皮膚結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出骨骼肌細(xì)胞的特征，例如表自皮膚結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出骨骼肌細(xì)胞的特征，例如表達(dá)大量的肌球蛋白并形成收縮裝置，在質(zhì)膜上產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)刺激敏達(dá)大量的肌球蛋白并形成收縮裝置，在質(zhì)膜上產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)刺激敏感的受體蛋白和離子通道蛋白，并融合成肌細(xì)胞樣的多核細(xì)胞等。感的受體蛋白和離子通道蛋白，并融合成肌細(xì)胞樣的多核細(xì)胞等。顯然，在成纖維細(xì)胞中已經(jīng)具備了肌細(xì)胞特異性基因表達(dá)所需要顯然，在成纖維細(xì)胞中已經(jīng)具備了肌細(xì)胞特異性基因表達(dá)所需要的其他必要調(diào)控蛋白，一旦加入的其

14、他必要調(diào)控蛋白，一旦加入MyoD后，即形成了啟動(dòng)肌細(xì)胞后，即形成了啟動(dòng)肌細(xì)胞分化的特異調(diào)控蛋白組合。分化的特異調(diào)控蛋白組合。l l l 在眼器官的發(fā)育中，有一種關(guān)鍵性調(diào)控在眼器官的發(fā)育中，有一種關(guān)鍵性調(diào)控蛋白稱蛋白稱Ey(Ey(果蠅果蠅) )或或Pax6(Pax6(脊椎動(dòng)物脊椎動(dòng)物) )。如把果。如把果蠅蠅eyey基因轉(zhuǎn)入到將成腿的早期發(fā)育細(xì)胞中表達(dá)，基因轉(zhuǎn)入到將成腿的早期發(fā)育細(xì)胞中表達(dá)，結(jié)果結(jié)果eyey基因的異位表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生構(gòu)成眼的不基因的異位表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生構(gòu)成眼的不同類型細(xì)胞的有序三維組合，最終在腿的中部同類型細(xì)胞的有序三維組合，最終在腿的中部形成眼。顯然形成眼。顯然EyEy蛋白除了能啟

15、動(dòng)細(xì)胞某些特異蛋白除了能啟動(dòng)細(xì)胞某些特異基因的表達(dá)，誘導(dǎo)某種類型細(xì)胞分化外，其啟基因的表達(dá)，誘導(dǎo)某種類型細(xì)胞分化外，其啟動(dòng)的某些基因本身的表達(dá)產(chǎn)物可能又是另一些動(dòng)的某些基因本身的表達(dá)產(chǎn)物可能又是另一些基因的調(diào)節(jié)蛋白，它們進(jìn)一步啟動(dòng)其他特異基基因的調(diào)節(jié)蛋白，它們進(jìn)一步啟動(dòng)其他特異基因表達(dá)，誘導(dǎo)分化更多的細(xì)胞類型，形成由多因表達(dá)，誘導(dǎo)分化更多的細(xì)胞類型，形成由多種不同類型細(xì)胞組成的有序三維群體，即導(dǎo)致種不同類型細(xì)胞組成的有序三維群體，即導(dǎo)致器官形成。器官形成。l 這類通過(guò)一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白對(duì)其他調(diào)節(jié)這類通過(guò)一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白對(duì)其他調(diào)節(jié)蛋白的級(jí)聯(lián)啟動(dòng)，是一種令人驚奇的高效而經(jīng)蛋白的級(jí)聯(lián)啟動(dòng)，是一種令

16、人驚奇的高效而經(jīng)濟(jì)的細(xì)胞分化啟動(dòng)機(jī)制。復(fù)雜的有機(jī)體正是通濟(jì)的細(xì)胞分化啟動(dòng)機(jī)制。復(fù)雜的有機(jī)體正是通過(guò)這一機(jī)制的重復(fù)運(yùn)行逐漸完成形態(tài)建成的。過(guò)這一機(jī)制的重復(fù)運(yùn)行逐漸完成形態(tài)建成的。 1995年，瑞士科學(xué)家年，瑞士科學(xué)家Walter Gehring及其同事建及其同事建立了異位表達(dá)（立了異位表達(dá)（ectopic expression）果蠅的）果蠅的eyeless基因或小鼠的基因或小鼠的Pax6基因的轉(zhuǎn)基因果蠅?；虻霓D(zhuǎn)基因果蠅。 上述基因異位表達(dá)的結(jié)果導(dǎo)致在轉(zhuǎn)基因果蠅眼睛上述基因異位表達(dá)的結(jié)果導(dǎo)致在轉(zhuǎn)基因果蠅眼睛以外的組織中（如觸角、腿上）誘導(dǎo)長(zhǎng)出了完整的以外的組織中（如觸角、腿上）誘導(dǎo)長(zhǎng)出了完整的果

17、蠅復(fù)眼。果蠅復(fù)眼。 上述結(jié)果證明了無(wú)脊椎和脊椎動(dòng)物的眼形成基因上述結(jié)果證明了無(wú)脊椎和脊椎動(dòng)物的眼形成基因在分子水平上是同源的。在分子水平上是同源的。Ectopic expression of eyeless or Pax6 l(四四)單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化單細(xì)胞有機(jī)體的細(xì)胞分化l 單細(xì)胞生物分化多為適應(yīng)不同的生活環(huán)境，單細(xì)胞生物分化多為適應(yīng)不同的生活環(huán)境，而多細(xì)胞有機(jī)體細(xì)胞是通過(guò)細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行而多細(xì)胞有機(jī)體細(xì)胞是通過(guò)細(xì)胞分化構(gòu)建執(zhí)行不同功能的組織與器官。不同功能的組織與器官。l(1)如枯草桿菌芽孢的形成；如枯草桿菌芽孢的形成；l(2)啤酒酵母單倍體孢子的形成及萌發(fā)形成的啤酒酵母單倍體孢子的形

18、成及萌發(fā)形成的和和a兩種交配型。兩種交配型。l(3)黏菌黏菌(如盤形網(wǎng)柱黏菌如盤形網(wǎng)柱黏菌Dictyostelium discoideum)在孢子形成過(guò)程中，由單細(xì)胞變形在孢子形成過(guò)程中，由單細(xì)胞變形體形成的蛞蝓形假原質(zhì)團(tuán)體形成的蛞蝓形假原質(zhì)團(tuán)(pseudoplasmodium)，并進(jìn)一步分化成為柄和孢子的過(guò)程，均涉及一并進(jìn)一步分化成為柄和孢子的過(guò)程，均涉及一系列特異基因的表達(dá)。這也是研究低等生物體系列特異基因的表達(dá)。這也是研究低等生物體細(xì)胞分化很好的材料。細(xì)胞分化很好的材料。 去分化（去分化（dedifferentiation）：）：或脫分化，細(xì)胞改變?cè)瓉?lái)的分化狀態(tài)，失去原來(lái)的結(jié)構(gòu)和功能，成

19、為一個(gè)具有未分化細(xì)胞特性的細(xì)胞的過(guò)程。如植物的愈傷組織。 轉(zhuǎn)分化（轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）：）：一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的分化細(xì)胞的現(xiàn)象。轉(zhuǎn)分化往往經(jīng)歷去分化和再分化（redifferentiation）。 再生再生(regeneration):指生物體缺失部分后的重建部分。l二、影響細(xì)胞分化的因素二、影響細(xì)胞分化的因素l 通過(guò)組合調(diào)控的方式啟動(dòng)組織特異性基因的表達(dá)是細(xì)胞分化通過(guò)組合調(diào)控的方式啟動(dòng)組織特異性基因的表達(dá)是細(xì)胞分化的基本機(jī)制。的基本機(jī)制。(一一)細(xì)胞的全能性細(xì)胞的全能性l細(xì)胞全能性細(xì)胞全能性(totipotency)：是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有

20、產(chǎn)生：是指細(xì)胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機(jī)體的潛能或特性，稱為細(xì)胞的全能性。如受精卵及早期完整有機(jī)體的潛能或特性，稱為細(xì)胞的全能性。如受精卵及早期的胚胎細(xì)胞都是具有全能性的細(xì)胞。植物的體細(xì)胞在適宜的條件的胚胎細(xì)胞都是具有全能性的細(xì)胞。植物的體細(xì)胞在適宜的條件下可培育成正常的植株，這不僅是細(xì)胞全能性的有力證據(jù)，而且下可培育成正常的植株，這不僅是細(xì)胞全能性的有力證據(jù)，而且也廣泛地應(yīng)用在植物基因工程的實(shí)踐中。也廣泛地應(yīng)用在植物基因工程的實(shí)踐中。l多潛能性多潛能性(pluripotency)：細(xì)胞隨著胚胎的發(fā)育，細(xì)胞逐漸喪失了：細(xì)胞隨著胚胎的發(fā)育，細(xì)胞逐漸喪失了發(fā)育成個(gè)體的能力，僅具有分化成有限細(xì)

21、胞類型及構(gòu)建組織的潛發(fā)育成個(gè)體的能力，僅具有分化成有限細(xì)胞類型及構(gòu)建組織的潛能，這種潛能稱為多潛能性能，這種潛能稱為多潛能性(pluripotency)。具有多潛能性的細(xì)胞。具有多潛能性的細(xì)胞稱為干細(xì)胞稱為干細(xì)胞(stem cell)，如小鼠胚胎發(fā)育的囊胚期的原始內(nèi)層細(xì)胞，如小鼠胚胎發(fā)育的囊胚期的原始內(nèi)層細(xì)胞稱為胚胎干細(xì)胞稱為胚胎干細(xì)胞(embryostemcell)；成體中具有分化成多種血細(xì)胞；成體中具有分化成多種血細(xì)胞能力的細(xì)胞稱多能造血干細(xì)胞能力的細(xì)胞稱多能造血干細(xì)胞(圖圖)，它在造血器官骨髓中僅占細(xì)，它在造血器官骨髓中僅占細(xì)胞數(shù)的萬(wàn)分之一；胞數(shù)的萬(wàn)分之一；l單能性：僅具有分化形成某一種

22、類型能力的細(xì)胞，稱為單能干細(xì)單能性：僅具有分化形成某一種類型能力的細(xì)胞，稱為單能干細(xì)胞胞(monopotential cell)或稱定向干細(xì)胞或稱定向干細(xì)胞(directionalstem cell)。由定。由定向干細(xì)胞最終形成特化細(xì)胞類型的過(guò)程稱為終末分化向干細(xì)胞最終形成特化細(xì)胞類型的過(guò)程稱為終末分化(terminaldifferentiation)。l 一般情況下，在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞分化潛能逐漸受到限一般情況下，在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞分化潛能逐漸受到限制而變窄，即有全能性制而變窄，即有全能性多能性多能性單能干細(xì)胞單能干細(xì)胞終末分化。終末分化。l 但對(duì)細(xì)胞核而言，始終保持分化的全能性。但

23、對(duì)細(xì)胞核而言，始終保持分化的全能性。 克隆羊的誕生 1997年2月27日，Nature 385期發(fā)表了英國(guó)愛(ài)丁堡Roslin研究所Wilmut和Cambell小組的論文，稱他們利用羊的乳腺細(xì)胞，成功克隆了一只名叫Dolly的羊。1998年年Thomson 建立人胚胎干細(xì)胞系（建立人胚胎干細(xì)胞系（hES細(xì)胞）開(kāi)啟了干細(xì)胞研究新的細(xì)胞）開(kāi)啟了干細(xì)胞研究新的一頁(yè)一頁(yè) 組織工程與修復(fù)醫(yī)學(xué)組織工程與修復(fù)醫(yī)學(xué)2001年年Haseltine提出了再生醫(yī)學(xué)提出了再生醫(yī)學(xué)(regenerative medicine)的概念，這一旨在的概念，這一旨在利用體外構(gòu)建的自身組織與器官來(lái)使患者得以康復(fù)的新的治療理利用體外

24、構(gòu)建的自身組織與器官來(lái)使患者得以康復(fù)的新的治療理念，將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞分化及其相關(guān)領(lǐng)域的研究。念，將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞分化及其相關(guān)領(lǐng)域的研究。l 高等動(dòng)物體細(xì)胞，根據(jù)其分化高等動(dòng)物體細(xì)胞，根據(jù)其分化程度和增殖潛能，大體上可分為兩程度和增殖潛能，大體上可分為兩類：類：l (1)干細(xì)胞干細(xì)胞(stem cells)：處于相對(duì)：處于相對(duì)未分化狀態(tài)，一直保持著分裂能力未分化狀態(tài)，一直保持著分裂能力的細(xì)胞，它通過(guò)分裂不斷補(bǔ)充消耗的細(xì)胞，它通過(guò)分裂不斷補(bǔ)充消耗的細(xì)胞。如造血干細(xì)胞、小腸隱窩的細(xì)胞。如造血干細(xì)胞、小腸隱窩干細(xì)胞。干細(xì)胞。l (2)功能細(xì)胞：高度特化不再分裂功能細(xì)胞：高度特化不再分裂的細(xì)胞，執(zhí)行

25、一定時(shí)間的功能之后的細(xì)胞，執(zhí)行一定時(shí)間的功能之后即被清除，如成熟的紅細(xì)胞、腸絨即被清除，如成熟的紅細(xì)胞、腸絨毛上皮細(xì)胞。毛上皮細(xì)胞。l干細(xì)胞干細(xì)胞(stem cell)(stem cell)：成體的許多組織中都保留一些未分化的細(xì)：成體的許多組織中都保留一些未分化的細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體需要時(shí)這些細(xì)胞便可按發(fā)育的途徑分裂分化產(chǎn)生特定胞，當(dāng)機(jī)體需要時(shí)這些細(xì)胞便可按發(fā)育的途徑分裂分化產(chǎn)生特定的細(xì)胞，機(jī)體組織中這種未分化細(xì)胞稱為干細(xì)胞。的細(xì)胞，機(jī)體組織中這種未分化細(xì)胞稱為干細(xì)胞。l干細(xì)胞有兩種分類方法：干細(xì)胞有兩種分類方法：l第一種分類方法是根據(jù)干細(xì)胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細(xì)胞和第一種分類方法是根據(jù)干細(xì)胞所處

26、的發(fā)育階段分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞包括成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞包括ESES細(xì)胞（細(xì)胞（Embryonic Stem CellEmbryonic Stem Cell）、）、EG EG 細(xì)胞（細(xì)胞（Embryonic Germ CellEmbryonic Germ Cell）；成體干細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞）；成體干細(xì)胞包括神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Ce11Neural Stem Ce11， NSCNSC）、血液干細(xì)胞（）、血液干細(xì)胞（Hematopoietic Hematopoietic Stem CellStem Cell，HSCHSC）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

27、（Mesen chymal Stem Mesen chymal Stem CellCell，MSCMSC），表皮干細(xì)胞（），表皮干細(xì)胞（EPidexmis Stem CellEPidexmis Stem Cell）等。）等。l第二種分類方法是根據(jù)干細(xì)胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細(xì)第二種分類方法是根據(jù)干細(xì)胞的發(fā)育潛能分為三類：全能干細(xì)胞胞 、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。l干細(xì)胞具有幾個(gè)顯著的特點(diǎn)：干細(xì)胞具有幾個(gè)顯著的特點(diǎn)：l(1)(1)干細(xì)胞本身不是終末分化細(xì)胞干細(xì)胞本身不是終末分化細(xì)胞( (即干細(xì)胞不是處于分化途徑的即干細(xì)胞不是處于分化途徑的終端終端) )；l(2)(2)

28、干細(xì)胞能無(wú)限地分裂；干細(xì)胞能無(wú)限地分裂；l(3)(3)干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞只能在兩種途徑中選擇其一，或保干細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子細(xì)胞只能在兩種途徑中選擇其一，或保持親代特征，仍作為干細(xì)胞，或不可逆地向終末分化。從功能上持親代特征，仍作為干細(xì)胞，或不可逆地向終末分化。從功能上來(lái)講，干細(xì)胞不是執(zhí)行已分化細(xì)胞的功能，而是產(chǎn)生具有分化功來(lái)講，干細(xì)胞不是執(zhí)行已分化細(xì)胞的功能，而是產(chǎn)生具有分化功能的細(xì)胞。能的細(xì)胞。 l影響細(xì)胞分化的因素：影響細(xì)胞分化的因素：l l細(xì)胞外信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞分化的影響細(xì)胞外信號(hào)分子對(duì)細(xì)胞分化的影響l胚胎誘導(dǎo)（胚胎誘導(dǎo)（embryonic inductionembryonic indu

29、ction）: :在胚胎發(fā)育過(guò)程中，一部分在胚胎發(fā)育過(guò)程中，一部分細(xì)胞會(huì)影響周圍細(xì)胞使其向一定方向分化，這種作用稱近端組織細(xì)胞會(huì)影響周圍細(xì)胞使其向一定方向分化，這種作用稱近端組織的相互作用的相互作用(promixate tissue interaction)(promixate tissue interaction)，也稱為胚胎誘導(dǎo)，也稱為胚胎誘導(dǎo)(embryonic induction)(embryonic induction)。l 近端組織的相互作用主要通過(guò)細(xì)胞（近端組織的相互作用主要通過(guò)細(xì)胞（1 1）旁分泌產(chǎn)生的信號(hào)）旁分泌產(chǎn)生的信號(hào)分子旁泌素分子旁泌素( (又稱細(xì)胞生長(zhǎng)分化因子又稱細(xì)胞

30、生長(zhǎng)分化因子) )來(lái)實(shí)現(xiàn)的。已知的這類因子來(lái)實(shí)現(xiàn)的。已知的這類因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growthfactor(fibroblast growthfactor，F(xiàn)GF)FGF)、轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor(transforming growth factor，TGF)TGF)以及以及hedgehoghedgehog家家族、族、WntWnt家族和家族和JuxtacrineJuxtacrine等五大家族因子。與激素一樣，它們都等五大家族因子。與激素一樣，它們都是影響細(xì)胞分化的重要的信號(hào)分子。是影響

31、細(xì)胞分化的重要的信號(hào)分子。l 另一種遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化的影響主要是通過(guò)另一種遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用對(duì)細(xì)胞分化的影響主要是通過(guò)（2 2）激素來(lái)調(diào)節(jié)的。如無(wú)尾兩棲類的蝌蚪變態(tài)過(guò)程中，尾部退化）激素來(lái)調(diào)節(jié)的。如無(wú)尾兩棲類的蝌蚪變態(tài)過(guò)程中，尾部退化及前后肢形成等變化是由甲狀腺分泌的甲狀腺素和三碘甲狀腺原及前后肢形成等變化是由甲狀腺分泌的甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸增加所致，昆蟲(chóng)變態(tài)過(guò)程主要是由氨酸增加所致，昆蟲(chóng)變態(tài)過(guò)程主要是由2020羥蛻皮素和保幼素共羥蛻皮素和保幼素共同調(diào)控的。人體血細(xì)胞定向分化也受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控。同調(diào)控的。人體血細(xì)胞定向分化也受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控。l2. 細(xì)胞的記憶

32、與決定細(xì)胞的記憶與決定l細(xì)胞決定細(xì)胞決定(cell determination):細(xì)胞分化具有嚴(yán)格的方向性，細(xì)胞細(xì)胞分化具有嚴(yán)格的方向性，細(xì)胞在未出現(xiàn)分化在未出現(xiàn)分化 l 細(xì)胞的特征之前，分化的方向就已由細(xì)胞內(nèi)部的變化及細(xì)胞的特征之前，分化的方向就已由細(xì)胞內(nèi)部的變化及受周圍環(huán)境受周圍環(huán)境l 的影響而決定，這一現(xiàn)象稱為細(xì)胞決定。的影響而決定，這一現(xiàn)象稱為細(xì)胞決定。 l 細(xì)胞決定在發(fā)生可識(shí)別的形態(tài)變化之前，就已受到約束細(xì)胞決定在發(fā)生可識(shí)別的形態(tài)變化之前，就已受到約束而向特定方而向特定方l 向分化。這時(shí)細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生變化，確定了未來(lái)的發(fā)育向分化。這時(shí)細(xì)胞內(nèi)部已發(fā)生變化，確定了未來(lái)的發(fā)育命運(yùn)，這就命運(yùn)

33、，這就l 是決定。細(xì)胞在這種決定狀態(tài)下，沿特定類型分化的能是決定。細(xì)胞在這種決定狀態(tài)下，沿特定類型分化的能力已經(jīng)穩(wěn)定力已經(jīng)穩(wěn)定l 下來(lái)，一般不會(huì)中途改變。下來(lái)，一般不會(huì)中途改變。l 細(xì)胞的決定與細(xì)胞的記憶有關(guān)，而細(xì)胞記憶可能通過(guò)兩種方細(xì)胞的決定與細(xì)胞的記憶有關(guān)，而細(xì)胞記憶可能通過(guò)兩種方式實(shí)現(xiàn)：一是正反饋途徑式實(shí)現(xiàn)：一是正反饋途徑(positivefeedback loop)，即細(xì)胞接受信，即細(xì)胞接受信號(hào)刺激后，活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，該因子不僅誘導(dǎo)自身基因的表達(dá)，號(hào)刺激后，活化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，該因子不僅誘導(dǎo)自身基因的表達(dá)，還誘導(dǎo)其他組織特異性基因的表達(dá)；二是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化還誘導(dǎo)其他組織特異性基因的表達(dá)

34、；二是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化(DNA與與蛋白相互作用及其修飾蛋白相互作用及其修飾)的信息傳到子代細(xì)胞，如同兩條的信息傳到子代細(xì)胞，如同兩條X染色體染色體中，其中一條始終保持凝集失活狀態(tài)并可在細(xì)胞世代間穩(wěn)定遺傳中，其中一條始終保持凝集失活狀態(tài)并可在細(xì)胞世代間穩(wěn)定遺傳一樣。上述細(xì)胞記憶的機(jī)制也可以用來(lái)解釋某些能夠繼續(xù)增殖的一樣。上述細(xì)胞記憶的機(jī)制也可以用來(lái)解釋某些能夠繼續(xù)增殖的終末分化細(xì)胞，如平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞，分裂后只能產(chǎn)生與親代終末分化細(xì)胞，如平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞，分裂后只能產(chǎn)生與親代相同的細(xì)胞類型。相同的細(xì)胞類型。l3受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對(duì)細(xì)胞分化的影響受精卵細(xì)胞質(zhì)的不均一性對(duì)細(xì)胞分化的影響l 由于

35、細(xì)胞具有記憶能力，隨著分化信息不斷地積累使之成為由于細(xì)胞具有記憶能力，隨著分化信息不斷地積累使之成為已已“決定決定”的細(xì)胞，這種與細(xì)胞分化相關(guān)的信息在很多動(dòng)物中可的細(xì)胞，這種與細(xì)胞分化相關(guān)的信息在很多動(dòng)物中可以上溯至受精卵。在卵母細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中除了儲(chǔ)存有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和以上溯至受精卵。在卵母細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中除了儲(chǔ)存有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和多種蛋白外，還含有多種多種蛋白外，還含有多種mRNA，其中多數(shù)，其中多數(shù)mRNA與蛋白質(zhì)結(jié)合與蛋白質(zhì)結(jié)合處于非活性狀態(tài)，成為隱蔽處于非活性狀態(tài)，成為隱蔽mRNA，不能被核糖體識(shí)別。然而它，不能被核糖體識(shí)別。然而它們?cè)诼鸭?xì)胞質(zhì)中呈不均勻分布，特別是某些動(dòng)物如柄海鞘、兩棲們?cè)诼鸭?xì)胞質(zhì)

36、中呈不均勻分布，特別是某些動(dòng)物如柄海鞘、兩棲動(dòng)物等動(dòng)物等，在受精后卵細(xì)胞質(zhì)重新定位，少數(shù)母體，在受精后卵細(xì)胞質(zhì)重新定位，少數(shù)母體mRNA被激活，被激活，合成早期胚胎發(fā)育所需要的蛋白質(zhì)。隨著受精卵早期細(xì)胞分裂，合成早期胚胎發(fā)育所需要的蛋白質(zhì)。隨著受精卵早期細(xì)胞分裂，隱蔽隱蔽mRNA不均一地分配到子細(xì)胞中。通過(guò)對(duì)角貝和海膽受精卵不均一地分配到子細(xì)胞中。通過(guò)對(duì)角貝和海膽受精卵發(fā)育的研究證明，在卵裂過(guò)程中不同的細(xì)胞質(zhì)分配到不同的子細(xì)發(fā)育的研究證明，在卵裂過(guò)程中不同的細(xì)胞質(zhì)分配到不同的子細(xì)胞中，從而決定未來(lái)細(xì)胞分化的命運(yùn)，產(chǎn)生分化方向的差異。根胞中，從而決定未來(lái)細(xì)胞分化的命運(yùn)，產(chǎn)生分化方向的差異。根據(jù)這

37、一現(xiàn)象，人們提出了決定子據(jù)這一現(xiàn)象，人們提出了決定子(determinant)的概念，即指影響的概念，即指影響卵裂細(xì)胞向不同方向分化的細(xì)胞質(zhì)成分。通過(guò)對(duì)果蠅生殖細(xì)胞和卵裂細(xì)胞向不同方向分化的細(xì)胞質(zhì)成分。通過(guò)對(duì)果蠅生殖細(xì)胞和體細(xì)胞分化過(guò)程的比較研究，證明了果蠅卵細(xì)胞后端存在決定生體細(xì)胞分化過(guò)程的比較研究，證明了果蠅卵細(xì)胞后端存在決定生殖細(xì)胞分化的細(xì)胞質(zhì)成分即生殖質(zhì)殖細(xì)胞分化的細(xì)胞質(zhì)成分即生殖質(zhì)(germ plasm)，它是種質(zhì)細(xì)胞，它是種質(zhì)細(xì)胞的決定子，這一現(xiàn)象普遍存在于動(dòng)物界。的決定子，這一現(xiàn)象普遍存在于動(dòng)物界。l 顯然決定細(xì)胞向某一方向分化的初始信息儲(chǔ)存于卵細(xì)胞中，顯然決定細(xì)胞向某一方向分化

38、的初始信息儲(chǔ)存于卵細(xì)胞中，在很多物種中，卵裂后的細(xì)胞所攜帶的信息已開(kāi)始有所不同，這在很多物種中，卵裂后的細(xì)胞所攜帶的信息已開(kāi)始有所不同，這種區(qū)別又通過(guò)信號(hào)分子影響其他細(xì)胞產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)。這樣最初儲(chǔ)種區(qū)別又通過(guò)信號(hào)分子影響其他細(xì)胞產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)。這樣最初儲(chǔ)存的信息不斷被修飾并逐漸形成更為精細(xì)更為復(fù)雜的指令，最終存的信息不斷被修飾并逐漸形成更為精細(xì)更為復(fù)雜的指令，最終產(chǎn)生分化各異的細(xì)胞類型。產(chǎn)生分化各異的細(xì)胞類型。l4. 細(xì)胞間的相互作用與位置效應(yīng)細(xì)胞間的相互作用與位置效應(yīng)l 在胚胎學(xué)研究中，人們已注意到細(xì)胞間的相互作用對(duì)細(xì)胞分化在胚胎學(xué)研究中，人們已注意到細(xì)胞間的相互作用對(duì)細(xì)胞分化與器官構(gòu)建的影響，

39、并稱這種作用為胚胎誘導(dǎo)。胚胎誘導(dǎo)作用不與器官構(gòu)建的影響，并稱這種作用為胚胎誘導(dǎo)。胚胎誘導(dǎo)作用不斷強(qiáng)化并可分成不同的層次。雖然人們對(duì)胚胎誘導(dǎo)作用的機(jī)制還斷強(qiáng)化并可分成不同的層次。雖然人們對(duì)胚胎誘導(dǎo)作用的機(jī)制還不清楚，但包括旁泌素等信號(hào)分子的作用顯然是其重要原因之一。不清楚，但包括旁泌素等信號(hào)分子的作用顯然是其重要原因之一。l 細(xì)胞所處的位置不同對(duì)細(xì)胞分化的命運(yùn)有明顯的影響。實(shí)驗(yàn)證細(xì)胞所處的位置不同對(duì)細(xì)胞分化的命運(yùn)有明顯的影響。實(shí)驗(yàn)證明，改變細(xì)胞所處的位置可導(dǎo)致細(xì)胞分化方向的改變，這種現(xiàn)象明，改變細(xì)胞所處的位置可導(dǎo)致細(xì)胞分化方向的改變，這種現(xiàn)象稱位置效應(yīng)稱位置效應(yīng)(position effect)

40、。“位置信息位置信息”是產(chǎn)生效應(yīng)的主要原是產(chǎn)生效應(yīng)的主要原因。如在雞胚發(fā)育的原腸胚期，在由脊索細(xì)胞分泌的由因。如在雞胚發(fā)育的原腸胚期，在由脊索細(xì)胞分泌的由Sonichedgehog(Shh)的基因編碼的信號(hào)蛋白的作用下，靠近脊索的的基因編碼的信號(hào)蛋白的作用下，靠近脊索的細(xì)胞分化形成底板細(xì)胞分化形成底板(floorplate)，而遠(yuǎn)離脊索的細(xì)胞分化成運(yùn)動(dòng)神，而遠(yuǎn)離脊索的細(xì)胞分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，如將另一個(gè)脊索植入雞胚中線一側(cè)，則會(huì)以同樣方式誘導(dǎo)經(jīng)元，如將另一個(gè)脊索植入雞胚中線一側(cè)，則會(huì)以同樣方式誘導(dǎo)底板和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的發(fā)育。底板和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的發(fā)育。l 如果如果Sonic hedgehog的基因發(fā)生突變

41、，則會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基因發(fā)生突變，則會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，甚至可出現(xiàn)面部?jī)H有一眼和一個(gè)鼻孔的畸胎。同樣，發(fā)育異常，甚至可出現(xiàn)面部?jī)H有一眼和一個(gè)鼻孔的畸胎。同樣，Sonichedgehog蛋白也通過(guò)位置效應(yīng)調(diào)節(jié)肢體的發(fā)育。趾的長(zhǎng)蛋白也通過(guò)位置效應(yīng)調(diào)節(jié)肢體的發(fā)育。趾的長(zhǎng)度、形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，均受控于細(xì)胞與這一蛋白信號(hào)分子源的距度、形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，均受控于細(xì)胞與這一蛋白信號(hào)分子源的距離。離。lSonic hedgehog蛋白的濃度或某些由它調(diào)控的其他因子的濃度，蛋白的濃度或某些由它調(diào)控的其他因子的濃度，賦予肢芽分化的位置信息，最終發(fā)育形成由骨、軟骨和皮膚等構(gòu)賦予肢芽分化的位置信息，最終發(fā)育形

42、成由骨、軟骨和皮膚等構(gòu)成的不同的趾。成的不同的趾。 l5環(huán)境對(duì)性別決定的影響環(huán)境對(duì)性別決定的影響l性別決定是細(xì)胞分化和生物個(gè)體發(fā)育研究領(lǐng)域的重要課題之性別決定是細(xì)胞分化和生物個(gè)體發(fā)育研究領(lǐng)域的重要課題之一。環(huán)境對(duì)性別決定的影響早已被人們發(fā)現(xiàn)和研究，其中典型的一。環(huán)境對(duì)性別決定的影響早已被人們發(fā)現(xiàn)和研究，其中典型的例子是許多爬行動(dòng)物，如蜥蜴類的例子是許多爬行動(dòng)物，如蜥蜴類的agama和和Emacularius，它們?cè)谳^低溫度條件下它們?cè)谳^低溫度條件下(24)全部發(fā)育為雌性，而溫度提高全部發(fā)育為雌性，而溫度提高(32 )則全部發(fā)育為雄性。龜類的則全部發(fā)育為雄性。龜類的T. graetta, C.

43、caretta又出現(xiàn)相反的又出現(xiàn)相反的情況，即在較低溫度條件下全部發(fā)育為雄性，而溫度提高則全部情況，即在較低溫度條件下全部發(fā)育為雄性，而溫度提高則全部發(fā)育為雌性。另外，有一種蝸牛類的軟體動(dòng)物發(fā)育為雌性。另外，有一種蝸牛類的軟體動(dòng)物Crepidula，它們的，它們的性別決定取決于個(gè)體間的相互位置關(guān)系，在它們形成的上下相互性別決定取決于個(gè)體間的相互位置關(guān)系，在它們形成的上下相互疊壓的群體中，位于下方的個(gè)體發(fā)育為雌性，而位于上方的個(gè)體疊壓的群體中，位于下方的個(gè)體發(fā)育為雌性，而位于上方的個(gè)體發(fā)育為雄性。人們對(duì)于環(huán)境影響性別的機(jī)制還不清楚，但是它無(wú)發(fā)育為雄性。人們對(duì)于環(huán)境影響性別的機(jī)制還不清楚，但是它無(wú)

44、疑表明，環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞分化可產(chǎn)生影響，并進(jìn)而影響到生物的疑表明，環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞分化可產(chǎn)生影響，并進(jìn)而影響到生物的個(gè)體發(fā)育。但是，這些影響因素又都是通過(guò)細(xì)胞自身的遺傳機(jī)構(gòu)個(gè)體發(fā)育。但是，這些影響因素又都是通過(guò)細(xì)胞自身的遺傳機(jī)構(gòu)發(fā)揮作用的。因此總的來(lái)說(shuō)，個(gè)體發(fā)育中細(xì)胞分化的基礎(chǔ)是建立發(fā)揮作用的。因此總的來(lái)說(shuō)，個(gè)體發(fā)育中細(xì)胞分化的基礎(chǔ)是建立在細(xì)胞的內(nèi)部，而環(huán)境因素只是條件。在細(xì)胞的內(nèi)部，而環(huán)境因素只是條件。l6染色質(zhì)變化與基因重排對(duì)細(xì)胞分化的影響染色質(zhì)變化與基因重排對(duì)細(xì)胞分化的影響l 100多年前人們就發(fā)現(xiàn)馬蛔蟲(chóng)在卵裂過(guò)程中，染色體出現(xiàn)消減多年前人們就發(fā)現(xiàn)馬蛔蟲(chóng)在卵裂過(guò)程中，染色體出現(xiàn)消減現(xiàn)象，追蹤

45、至現(xiàn)象，追蹤至32個(gè)細(xì)胞的分裂球階段，發(fā)現(xiàn)除一個(gè)細(xì)胞保留正常個(gè)細(xì)胞的分裂球階段，發(fā)現(xiàn)除一個(gè)細(xì)胞保留正常的染色體外的染色體外(將分化成生殖細(xì)胞將分化成生殖細(xì)胞)，其余將分化成體細(xì)胞的細(xì)胞中，其余將分化成體細(xì)胞的細(xì)胞中，全部出現(xiàn)染色體丟失，顯然這是細(xì)胞分化的一個(gè)特例。但在當(dāng)時(shí)全部出現(xiàn)染色體丟失，顯然這是細(xì)胞分化的一個(gè)特例。但在當(dāng)時(shí)成為種質(zhì)學(xué)說(shuō)的重要依據(jù)。成為種質(zhì)學(xué)說(shuō)的重要依據(jù)。l 人們還發(fā)現(xiàn)原生動(dòng)物纖毛蟲(chóng)營(yíng)養(yǎng)核中染色體人們還發(fā)現(xiàn)原生動(dòng)物纖毛蟲(chóng)營(yíng)養(yǎng)核中染色體DNA大量缺失的大量缺失的現(xiàn)象。纖毛蟲(chóng)類現(xiàn)象。纖毛蟲(chóng)類(如草履蟲(chóng)、四膜蟲(chóng)如草履蟲(chóng)、四膜蟲(chóng))的細(xì)胞內(nèi)存在兩個(gè)細(xì)胞核，的細(xì)胞內(nèi)存在兩個(gè)細(xì)胞核，小核稱

46、為生殖核，包含完整的基因組；大核稱為營(yíng)養(yǎng)核，丟失小核稱為生殖核，包含完整的基因組；大核稱為營(yíng)養(yǎng)核，丟失1090的的DNA，剩余的，剩余的DNA經(jīng)重排與擴(kuò)增后形成多倍體，其經(jīng)重排與擴(kuò)增后形成多倍體，其基因活躍地轉(zhuǎn)錄并決定一切表型特征。大核是在有性生殖過(guò)程中，基因活躍地轉(zhuǎn)錄并決定一切表型特征。大核是在有性生殖過(guò)程中，由小核發(fā)育而來(lái)，細(xì)胞雖未分化但細(xì)胞核由小核發(fā)育而來(lái)，細(xì)胞雖未分化但細(xì)胞核“分化分化”成兩種不同的成兩種不同的類型。類型。l 基因重排是細(xì)胞分化的另一種特殊方式。抗體是由漿細(xì)胞分泌基因重排是細(xì)胞分化的另一種特殊方式。抗體是由漿細(xì)胞分泌的，而漿細(xì)胞是由的，而漿細(xì)胞是由B淋巴細(xì)胞分化而來(lái)。在

47、這一過(guò)程中，淋巴細(xì)胞分化而來(lái)。在這一過(guò)程中，B淋巴淋巴細(xì)胞中的細(xì)胞中的DNA經(jīng)過(guò)斷裂丟失與重排的復(fù)雜變化，從而利用有限的經(jīng)過(guò)斷裂丟失與重排的復(fù)雜變化，從而利用有限的免疫球蛋白基因，在理論上可表達(dá)出數(shù)十億種抗體。免疫球蛋白基因，在理論上可表達(dá)出數(shù)十億種抗體。T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞在分化過(guò)程中也存在類似的基因重排現(xiàn)象。在分化過(guò)程中也存在類似的基因重排現(xiàn)象。種質(zhì)學(xué)說(shuō)種質(zhì)學(xué)說(shuō) germ plasm theory(1892)的提出者德國(guó)動(dòng)物學(xué)家魏斯曼Weismann，Augustl第二節(jié)第二節(jié) 癌癌 細(xì)細(xì) 胞胞l 細(xì)胞分化的過(guò)程往往伴隨細(xì)胞的分裂，即使細(xì)胞分化的過(guò)程往往伴隨細(xì)胞的分裂，即使DNA精確地復(fù)精確

48、地復(fù)制與修復(fù)，其基因的堿基突變率也僅能達(dá)到制與修復(fù)，其基因的堿基突變率也僅能達(dá)到10-6，從進(jìn)化的角度看，從進(jìn)化的角度看突變是選擇的源泉，具有積極的意義。但如果在人的一生中，體突變是選擇的源泉，具有積極的意義。但如果在人的一生中，體細(xì)胞要分裂細(xì)胞要分裂1016次，那么推斷在基因組中每個(gè)基因都可能發(fā)生突變。次，那么推斷在基因組中每個(gè)基因都可能發(fā)生突變?；蛲蛔兊慕Y(jié)果有可能招致某些分化細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂失控，脫基因突變的結(jié)果有可能招致某些分化細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂失控，脫離了衰老和死亡的正常途徑而成為癌細(xì)胞離了衰老和死亡的正常途徑而成為癌細(xì)胞(cancer cell)。細(xì)胞通過(guò)。細(xì)胞通過(guò)分裂與分化過(guò)程，形

49、成不同的細(xì)胞類型并由此構(gòu)建有機(jī)體的組織分裂與分化過(guò)程，形成不同的細(xì)胞類型并由此構(gòu)建有機(jī)體的組織和器官。而癌細(xì)胞的細(xì)胞類型趨于一致，破壞有機(jī)體的組織器官。和器官。而癌細(xì)胞的細(xì)胞類型趨于一致，破壞有機(jī)體的組織器官。癌細(xì)胞與正常分化細(xì)胞不同的一點(diǎn)是，不同類型的分化細(xì)胞都具癌細(xì)胞與正常分化細(xì)胞不同的一點(diǎn)是，不同類型的分化細(xì)胞都具有相同的基因組；而癌細(xì)胞的細(xì)胞類型與特征相近，但基因組卻有相同的基因組；而癌細(xì)胞的細(xì)胞類型與特征相近，但基因組卻發(fā)生不同形式的突變。隨著環(huán)境因素的影響，基因突變率提高，發(fā)生不同形式的突變。隨著環(huán)境因素的影響，基因突變率提高，細(xì)胞癌變的幾率也隨之增加。因此，對(duì)癌細(xì)胞形成與特征的了

50、解細(xì)胞癌變的幾率也隨之增加。因此，對(duì)癌細(xì)胞形成與特征的了解不僅有助于了解細(xì)胞增殖、分化與死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)節(jié)，而且不僅有助于了解細(xì)胞增殖、分化與死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制的細(xì)節(jié)，而且也為徹底治療癌癥也為徹底治療癌癥這一維護(hù)人類健康所面臨的十分嚴(yán)峻的問(wèn)這一維護(hù)人類健康所面臨的十分嚴(yán)峻的問(wèn)題提供線索和希望。題提供線索和希望。l癌細(xì)胞：某些分化細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂失控，脫離了衰老和死亡的癌細(xì)胞：某些分化細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂失控，脫離了衰老和死亡的正常途徑，成為轉(zhuǎn)化細(xì)胞，或無(wú)限增殖細(xì)胞，而非接觸抑制。正常途徑，成為轉(zhuǎn)化細(xì)胞，或無(wú)限增殖細(xì)胞，而非接觸抑制。l腫瘤細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞（tumor cell）：動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失

51、控而無(wú)限增殖）：動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無(wú)限增殖的細(xì)胞。的細(xì)胞。l惡性腫瘤（惡性腫瘤（malignancy）：具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤，）：具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤，上皮組織的惡性腫瘤稱為癌。目前癌細(xì)胞已作為惡性腫瘤細(xì)胞的上皮組織的惡性腫瘤稱為癌。目前癌細(xì)胞已作為惡性腫瘤細(xì)胞的通用名稱。通用名稱。 。P481l一、癌細(xì)胞的基本特征一、癌細(xì)胞的基本特征l 1細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂失去控制，無(wú)限增殖細(xì)胞生長(zhǎng)與分裂失去控制，無(wú)限增殖l 在正常機(jī)體中細(xì)胞或處于生長(zhǎng)與分裂狀態(tài)，或處于靜止?fàn)顟B(tài)，在正常機(jī)體中細(xì)胞或處于生長(zhǎng)與分裂狀態(tài)，或處于靜止?fàn)顟B(tài)，執(zhí)行其特定的生理功能執(zhí)行其特定的生理功能(如肝細(xì)胞和

52、神經(jīng)細(xì)胞如肝細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞)。在成體的一些組。在成體的一些組織中，會(huì)有新生細(xì)胞的增殖，衰老細(xì)胞的死亡，在動(dòng)態(tài)平衡中維織中，會(huì)有新生細(xì)胞的增殖，衰老細(xì)胞的死亡，在動(dòng)態(tài)平衡中維持組織與器官的穩(wěn)定，這是一種嚴(yán)格受控的過(guò)程。而癌細(xì)胞失去持組織與器官的穩(wěn)定，這是一種嚴(yán)格受控的過(guò)程。而癌細(xì)胞失去控制，成為控制，成為“不死不死”的永生細(xì)胞，核質(zhì)比例增大的永生細(xì)胞，核質(zhì)比例增大,分裂速度加快，分裂速度加快，結(jié)果破壞了正常組織的結(jié)構(gòu)與功能。結(jié)果破壞了正常組織的結(jié)構(gòu)與功能。l 2具有侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性具有侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性l 動(dòng)物體內(nèi)特別是衰老的動(dòng)物體內(nèi)常常出現(xiàn)腫瘤，這些腫瘤細(xì)動(dòng)物體內(nèi)特別是衰老的動(dòng)物體內(nèi)常常出現(xiàn)腫瘤，這

53、些腫瘤細(xì)胞僅位于某些組織特定部位，稱之為良性腫瘤，如疣和息肉。如胞僅位于某些組織特定部位，稱之為良性腫瘤，如疣和息肉。如果腫瘤細(xì)胞具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性，則稱之為惡性腫瘤，即癌癥發(fā)果腫瘤細(xì)胞具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性，則稱之為惡性腫瘤，即癌癥發(fā)生。生。l 良性腫瘤與惡性腫瘤細(xì)胞的最主要區(qū)別是：良性腫瘤與惡性腫瘤細(xì)胞的最主要區(qū)別是：l（1）惡性腫瘤細(xì)胞）惡性腫瘤細(xì)胞(癌細(xì)胞癌細(xì)胞)的細(xì)胞間粘著性下降，具有浸潤(rùn)性和的細(xì)胞間粘著性下降，具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性，易于浸潤(rùn)周圍健康組織，或通過(guò)血液循環(huán)或通過(guò)淋巴途擴(kuò)散性，易于浸潤(rùn)周圍健康組織，或通過(guò)血液循環(huán)或通過(guò)淋巴途徑轉(zhuǎn)移并在其他部位粘著和增殖。經(jīng)轉(zhuǎn)移并在身體其他部位增

54、殖徑轉(zhuǎn)移并在其他部位粘著和增殖。經(jīng)轉(zhuǎn)移并在身體其他部位增殖產(chǎn)生的次級(jí)腫瘤稱為轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生的次級(jí)腫瘤稱為轉(zhuǎn)移灶(metastasis)。這是癌細(xì)胞的基本特征。這是癌細(xì)胞的基本特征。l（2）在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞，且失去了許多原）在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞，且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。l l3細(xì)胞間相互作用改變細(xì)胞間相互作用改變l 正常細(xì)胞之間的識(shí)別主要是通過(guò)細(xì)胞表面特異性蛋白的相互正常細(xì)胞之間的識(shí)別主要是通過(guò)細(xì)胞表面特異性蛋白的相互作用實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而形成特定的組織與器官。癌細(xì)胞沖破了細(xì)胞識(shí)作用實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而形成特定的組織與器官。癌細(xì)胞沖破了細(xì)胞識(shí)別作用

55、的束縛，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，除了要產(chǎn)生水解酶類別作用的束縛，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，除了要產(chǎn)生水解酶類(如用于水解如用于水解基底膜成分的酶類基底膜成分的酶類)，而且要異常表達(dá)某些膜受體蛋白，以便與別，而且要異常表達(dá)某些膜受體蛋白，以便與別處的細(xì)胞粘著并生長(zhǎng)。同時(shí)借此逃避免疫監(jiān)視作用，防止天然殺處的細(xì)胞粘著并生長(zhǎng)。同時(shí)借此逃避免疫監(jiān)視作用，防止天然殺傷細(xì)胞等的識(shí)別和攻擊。傷細(xì)胞等的識(shí)別和攻擊。l 4mRNA蛋白表達(dá)譜系或蛋白活性改變蛋白表達(dá)譜系或蛋白活性改變l 癌細(xì)胞的蛋白表達(dá)譜系中，往往出現(xiàn)一些在胚胎細(xì)胞中所表癌細(xì)胞的蛋白表達(dá)譜系中，往往出現(xiàn)一些在胚胎細(xì)胞中所表達(dá)的蛋白，如在肝癌細(xì)胞中表達(dá)胚肝細(xì)胞中的多種蛋白

56、。多數(shù)癌達(dá)的蛋白，如在肝癌細(xì)胞中表達(dá)胚肝細(xì)胞中的多種蛋白。多數(shù)癌細(xì)胞中具有較高的端粒酶活性。此外癌細(xì)胞還異常表達(dá)與其惡性細(xì)胞中具有較高的端粒酶活性。此外癌細(xì)胞還異常表達(dá)與其惡性增殖、擴(kuò)散等過(guò)程相關(guān)的蛋白成分，如纖連蛋白減少，某些癌蛋增殖、擴(kuò)散等過(guò)程相關(guān)的蛋白成分，如纖連蛋白減少，某些癌蛋白過(guò)度表達(dá)。白過(guò)度表達(dá)。l 5mRNA轉(zhuǎn)錄譜系的改變轉(zhuǎn)錄譜系的改變l 癌細(xì)胞的種種生物學(xué)特征主要?dú)w結(jié)于其基因表達(dá)及調(diào)控方向癌細(xì)胞的種種生物學(xué)特征主要?dú)w結(jié)于其基因表達(dá)及調(diào)控方向的改變。人們?cè)没虮磉_(dá)譜分析技術(shù)的改變。人們?cè)没虮磉_(dá)譜分析技術(shù)(serial analysis of gene expression

57、，SAGE)對(duì)乳腺癌和直腸癌細(xì)胞與正常細(xì)胞中基因表達(dá)對(duì)乳腺癌和直腸癌細(xì)胞與正常細(xì)胞中基因表達(dá)譜進(jìn)行了比較。在檢測(cè)的譜進(jìn)行了比較。在檢測(cè)的30萬(wàn)個(gè)轉(zhuǎn)錄片段萬(wàn)個(gè)轉(zhuǎn)錄片段l(transeripts)，至少相當(dāng)于，至少相當(dāng)于45萬(wàn)個(gè)所表達(dá)的基因中約有萬(wàn)個(gè)所表達(dá)的基因中約有500個(gè)轉(zhuǎn)個(gè)轉(zhuǎn)錄片段錄片段(相當(dāng)于相當(dāng)于75個(gè)基因個(gè)基因)有明顯不同，僅占整個(gè)基因表達(dá)譜中的很有明顯不同，僅占整個(gè)基因表達(dá)譜中的很少一部分。少一部分。l 此外，由于癌細(xì)胞突變位點(diǎn)不同，同一種癌甚至同一癌灶中此外，由于癌細(xì)胞突變位點(diǎn)不同，同一種癌甚至同一癌灶中的不同癌細(xì)胞之間也可能具有不同的表型，而且其表型不穩(wěn)定，的不同癌細(xì)胞之間也可能

58、具有不同的表型，而且其表型不穩(wěn)定，特別是具有高轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞其表型更不穩(wěn)定，這就決定了癌特別是具有高轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞其表型更不穩(wěn)定，這就決定了癌細(xì)胞異質(zhì)性的特征。細(xì)胞異質(zhì)性的特征。l6體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征l（1）惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無(wú)）惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無(wú)限增殖的潛能。限增殖的潛能。l（2）在體外培養(yǎng)時(shí)貼壁性下降，可不依）在體外培養(yǎng)時(shí)貼壁性下降，可不依附在培養(yǎng)器皿壁上生長(zhǎng)，有些還可進(jìn)行附在培養(yǎng)器皿壁上生長(zhǎng)，有些還可進(jìn)行懸浮式培養(yǎng)；懸浮式培養(yǎng)；l（3）正常細(xì)胞生長(zhǎng)到彼此相互接觸時(shí)，）正常細(xì)胞生長(zhǎng)到彼此相互接觸時(shí)，其運(yùn)動(dòng)和分裂活動(dòng)將會(huì)停止，即

59、所謂接其運(yùn)動(dòng)和分裂活動(dòng)將會(huì)停止，即所謂接觸抑制觸抑制(contact inhibition)。癌細(xì)胞失去。癌細(xì)胞失去運(yùn)動(dòng)和分裂的接觸抑制，在瓊脂培養(yǎng)基運(yùn)動(dòng)和分裂的接觸抑制，在瓊脂培養(yǎng)基中可形成細(xì)胞克隆，這也是細(xì)胞惡性程中可形成細(xì)胞克隆，這也是細(xì)胞惡性程度的標(biāo)志之一。度的標(biāo)志之一。l二、癌基因與抑癌基因二、癌基因與抑癌基因l 癌癥是由攜帶遺傳信息的癌癥是由攜帶遺傳信息的DNA的病理變化而引起的疾病。與的病理變化而引起的疾病。與遺傳病不同，癌癥主要是體細(xì)胞遺傳病不同，癌癥主要是體細(xì)胞DNA突變，而不是生殖細(xì)胞突變，而不是生殖細(xì)胞DNA突變。突變。l癌基因癌基因(oncogenes)：是控制細(xì)胞生長(zhǎng)

60、和分裂的正常基因（又稱原：是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的正?；颍ㄓ址Q原癌基因或細(xì)胞癌基因）的一種突變形式，能引起正常細(xì)胞癌變。癌基因或細(xì)胞癌基因）的一種突變形式，能引起正常細(xì)胞癌變。l 對(duì)多種致癌的逆轉(zhuǎn)錄病毒中存在的癌基因?qū)Χ喾N致癌的逆轉(zhuǎn)錄病毒中存在的癌基因(voncogene)的研究，的研究，均導(dǎo)致正常細(xì)胞中原癌基因的發(fā)現(xiàn)，其中很多原癌基因的產(chǎn)物都均導(dǎo)致正常細(xì)胞中原癌基因的發(fā)現(xiàn)，其中很多原癌基因的產(chǎn)物都是細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的調(diào)控因子。反過(guò)來(lái)，在人的多種癌細(xì)胞中證實(shí)是細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的調(diào)控因子。反過(guò)來(lái)，在人的多種癌細(xì)胞中證實(shí)了這些基因發(fā)生了突變。了這些基因發(fā)生了突變。l l癌基因編碼的蛋白主要包括：癌基因編碼