內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患

1、內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患                 關(guān)鍵詞：內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)一氧化氮(NO)內(nèi)皮素(ET)血管緊張素(Ang)緩激肽前列環(huán)素(PGI2)腺苷心血管疾患 內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)是指血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的對心肌收縮力、心率、血管張力等有影響的物質(zhì)，包括一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素(Ang)、緩激肽、前列環(huán)素(PGI2)、腺苷等。由于這些物質(zhì)大多數(shù)在局部發(fā)揮作用，所以尤以心臟分泌的心血管活性物

2、質(zhì)更為重要。心臟冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞均能分泌心血管活性物質(zhì)。目前已知內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)對心血管系統(tǒng)功能具有重要調(diào)節(jié)作用，并參與多種心血管疾病的病理生理過程。本文對內(nèi)皮分泌的心血管活性物質(zhì)的作用及其與各種心血管疾患的關(guān)系等做一綜述。 1一氧化氮(NO) 1.1來源NO來源于血管內(nèi)皮上L-精氨酸的氨基端，在一氧化氮合成酶(NOS)作用下被合成。目前已知有3種一氧化氮合成酶的亞型1。第一種亞型稱為組成型一氧化氮合成酶(cNOS)，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上，它發(fā)揮作用需鈣離子、鈣調(diào)素、還原型谷胱甘肽(NADPH)等作為輔因子。第二種亞型稱為可誘發(fā)型(iNOS)，主要存在于激活的巨噬

3、細(xì)胞中，其發(fā)揮作用不需鈣離子和鈣調(diào)素的參與。第三種亞型主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。許多生理和化學(xué)因素可刺激NO的合成。血流周期性變化使血管內(nèi)皮上承受的剪切力，是促使NO合成和釋放的最重要因素。此外，乙酰膽堿、緩激肽、組胺、P物質(zhì)、三磷酸腺苷、去甲腎上腺素、中度缺氧等均可使NO釋放增加。N-甲基精氨酸通過對NOS的競爭性抑制作用，使NO合成減少。各種氧自由基可迅速清除NO。NO半衰期很短，只有幾秒至幾十秒。NO從內(nèi)皮釋放后迅速在細(xì)胞外液中彌散，并與血管平滑肌上受體結(jié)合，使鳥苷酸環(huán)化酶激活，環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)含量增加，? 本文內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患- 傭悠瀋砘钚浴?1.2對心血管系統(tǒng)

4、影響cGMP通過激活蛋白酶，使多種蛋白磷酸化，從而引起舒血管效應(yīng)。cGMP能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流和肌漿網(wǎng)攝取Ca2+增加，并能減少三磷酸肌醇產(chǎn)生，使Ca2+內(nèi)流減少。這些均使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，引起血管舒張。NO可使傳導(dǎo)血管、阻力血管、冠狀動脈擴(kuò)張，使心臟前后負(fù)荷減少，冠脈灌注增加。 近年來有關(guān)NO對心肌收縮力的影響研究較多。NO作用于實驗動物游離乳頭肌后使心肌收縮力略為下降，心肌等容松弛提早。其他物質(zhì)如受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑主要影響早期收縮功能，而NO主要影響晚期收縮功能2。在整體心臟中，如保持前負(fù)荷、后負(fù)荷和心率不變，NO可使左室松弛提早和加快，但對左室dp/dt峰值影響不大3。NO對

5、左室松弛的作用與冠脈流量變化無關(guān)。NO對心肌松弛影響的作用機制，是由于心肌對Ca2+反應(yīng)性下降4，而非鈣離子內(nèi)流的變化。臨床研究也表明冠脈內(nèi)灌注NO后，使左室收縮壓峰值下降，左室松弛提早發(fā)生，左室舒張末期壓下降，但左室dp/dt無明顯變化，左室射血分?jǐn)?shù)(EF)、每搏量無明顯下降5，6。動物實驗還表明NO可降低心肌對兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性2。NO尚可減慢心率，具有一定的負(fù)性頻率作用。NO使心臟前負(fù)荷下降，根據(jù)Frank-Starling定律也可使心肌收縮力減弱?？傊琋O有輕度的負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用。NO的主要作用是使心肌松弛提早和加快，改善左室的順應(yīng)性，改善左室的舒張功能。NO對左室舒張功能

6、的改善不僅可改善舒張期左室充盈，而且可通過延長左室舒張期和降低舒張期心肌張力，增加冠狀動脈的灌注。 此外，NO對血小板粘附和聚集均有明顯抑制作用，其機制可能與其增加血小板上cGMP含量，使Ca2+內(nèi)流減少，從而抑制蛋白激酶C中磷脂酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集有關(guān)。NO尚有細(xì)胞保護(hù)作用，可使心肌梗死時梗死范圍縮小。NO尚有抗血管平滑肌增殖作用，對于防止動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，具有十分重要的意義。 1.3NO與心血管疾患血管內(nèi)皮的完整和內(nèi)皮功能的正常是保障心血管功能的必要前提。NO與心肌缺血關(guān)系密切。冠狀動脈內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的存在可使內(nèi)皮功能減退，NO分泌減少，使心肌耗氧增加，供氧減少，加

7、重心肌缺血。這時需靜脈輸注硝酸酯類藥物以提供外源性的NO。心力衰竭時NO合成減少，降解加快，可使心臟前后負(fù)荷增加，左室舒張功能受影響，使心力衰竭更為加重。經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)后再狹窄，也與冠脈局部內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，NO分泌減少，NO的抗血管平滑肌增殖作用減弱有關(guān)。 2內(nèi)皮素-1(ET-1) 2.1來源ET是前內(nèi)皮素原第5374位肽鏈的片斷。前內(nèi)皮素原在血管內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)合成，經(jīng)特異性內(nèi)肽酶作用后成為含38個氨基酸的內(nèi)皮素前體，稱為大內(nèi)皮素。后者在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)楹?1個氨基酸的內(nèi)皮素。人類的內(nèi)皮素有3個異構(gòu)體，分別稱為ET-1、ET-2、ET-37。由于ET-1分泌最多，

8、因此其作用最為重要。人類體內(nèi)至少存在3種ET受體，分別稱之為ETA、ETB、ETC。ET-1主要與ETA結(jié)合，引起強烈的縮血管作用。在正常生理情況下，血管內(nèi)皮釋放ET-1較少。腎上腺素、Ang、血管加壓素、凝血酶等可促ET-1合成增加，而PGI2、NO可使ET-1合成減少。ET主要由肺和腎臟清除和降解。 2.2對心血管系統(tǒng)影響ET-1是迄今為止所知的最強的縮血管物質(zhì)，可使小動脈、小靜脈均收縮，總外周血管阻力增加，心臟前后負(fù)荷均增加。ET-1具有明顯的正性肌力作用，可使心肌收縮力增強。其作用起效慢，持續(xù)時間長。ET-1的正性肌力作用機制，與增加胞漿內(nèi)Ca2+濃度和增加心肌細(xì)胞對Ca2+的敏感性均

9、有關(guān)。與NO相反，ET-1可顯? ,內(nèi)皮源性心血管活性物質(zhì)與心血管疾患(2) 映儺募赴沙凇?2.3ET-1與心血管疾患ET-1參與多種心血管疾患的發(fā)病。ET的縮血管作用是引起高血壓病理過程進(jìn)展的一個重要因素。ET-1尚有促進(jìn)有絲分裂作用，可使血管平滑肌增生8，血管彈性降低，加速高血壓引起的靶器官損傷。冠脈內(nèi)ET-1生成過多是引起冠脈收縮、冠脈流量減少和臨床心肌缺血癥狀的最重要原因。ET含量越高，急性心梗和不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后愈差9。給予對抗ET-1的藥物或ET-1單克隆抗體可縮小心肌梗死范圍10。ET-1尚可增加急性心梗后再灌注性損傷11。變異性心絞痛是由于冠狀動脈痙攣引起，其病理生理機制與E

10、T-1分泌過多有關(guān)。ET與心力衰竭的病理生理關(guān)系密切。心力衰竭時ET-1產(chǎn)生增加，消除減慢。ET-1可升高血壓、增加心臟后負(fù)荷，增加總外周血管阻力和冠脈阻力，減少心輸出量。ET-1尚可減少腎血流量和腎小球濾過率，增加水鈉潴留，增加血漿腎素和醛固酮含量12。ET-1尚與原發(fā)性肺動脈高壓、雷諾綜合征、偏頭痛等的發(fā)病過程有關(guān)。 3血管緊張素(Ang) 3.1來源目前已知除外周循環(huán)系統(tǒng)中含有腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)外，心臟本身也含有自己的RAS。冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，心臟內(nèi)含有產(chǎn)生Ang所需的全部物質(zhì)。ACE通過作用于血管緊張素后在心臟內(nèi)產(chǎn)生Ang。 3.2心血管系統(tǒng)影響心肌局部產(chǎn)生的Ang具有明顯的正性肌力作用，使心肌收縮力增加。Ang還可使心臟對兒茶酚胺類物質(zhì)的反應(yīng)性增加。Ang可使心肌松弛延遲，心臟舒張功能受到影響。Ang可使冠狀動脈收縮、冠脈流量減少。Ang尚有促進(jìn)水鈉潴留、增加心臟前后負(fù)荷的作用。 3.3Ang與心血管疾患由于Ang具有增加心肌氧耗和減少心肌氧供作用，心臟產(chǎn)生的Ang可加重心肌缺血。Ang產(chǎn)生過多的是急性心肌梗死的一個獨立危險因素。Ang雖有正性肌力作用，但可通過減少冠狀動脈血液灌注使心肌收縮力受到影響，其總的效應(yīng)是使心力衰竭加重。Ang尚可