淺論面神經(jīng)缺損修復(fù)的進(jìn)展

1、淺論面神經(jīng)缺損修復(fù)的進(jìn)展         【摘要】  面神經(jīng)因其解剖結(jié)構(gòu)易受到各種因素影響而缺損。其傳統(tǒng)修復(fù)方法是以自體神經(jīng)移植修復(fù)，雖然其效果較好，但因其來源而受限。目前，研究者們已經(jīng)找到一些不同的材料來橋接修復(fù)面神經(jīng)缺損，如同種異體神經(jīng)、人工神經(jīng)等，但這些修復(fù)方法仍有其自身的局限性，有待進(jìn)一步研究和探討。本文是對周圍性面神經(jīng)缺損的各種修復(fù)方法的研究進(jìn)展作一總結(jié)。 【關(guān)鍵詞】  面神經(jīng)缺損 神經(jīng)移植 自體神經(jīng) 同種異體神經(jīng) 人工材料Abstract: Because of its anatom

2、ic structure, the facial nerve can be easily affected by different kinds of factors, which will cause defect of the facial nerve. The traditional method of repairing the facial nerve defect is by way of autologous nerve transplantation repairing, whose effect is comparatively good. However, this met

3、hod is limited due to the sources of autologous nerve. At present, the researchers have found many different materials for bridging and repairing the facial nerve defect, such as allogeneic nerve and artificial nerve, ect. However, these methods still have their limitations and need further study an

4、d approachThis article is a summary of research progress about the different repairing methods of peripheral facial nerve defect.    Key words：facial nerve defect; nerve transplantation; autologous nerve；allogeneic never;artificial material面神經(jīng)是含有運動神經(jīng)纖維和感覺神經(jīng)纖維的混合神經(jīng)，并以運動功能為主。它由顱內(nèi)發(fā)出后經(jīng)內(nèi)聽道、顳骨，出

5、莖乳孔并穿過腮腺，最后支配所有面部表情肌，因而是人體內(nèi)走行路線最為曲折且穿經(jīng)骨管最長的一條顱神經(jīng)，因而易受到各種因素影響而缺損。其缺損后立即直接縫合神經(jīng)的斷端是最好的修復(fù)方法。但由于外傷、醫(yī)源性損傷等原因致一段神經(jīng)缺失時,則必須采用神經(jīng)橋接移植手術(shù)和其他特殊手段來加以修復(fù)。傳統(tǒng)的方法是用自體神經(jīng)橋接移植術(shù),常能取得較好的效果。但自體神經(jīng)移植來源一般較困難,因而限制了這種術(shù)式的廣泛應(yīng)用。目前，學(xué)者們通過不斷的探索,找到了一些不同的橋接物(神經(jīng)纖維組織橋接物、非神經(jīng)纖維組織橋接物、人工合成材料)來完成1-3上述缺損的修復(fù)。本文就其進(jìn)展作一簡單綜述。   1  自體神經(jīng)

6、移植術(shù)   自體神經(jīng)移植是各種面神經(jīng)損傷修復(fù)術(shù)中效果最好的治療方法，人們發(fā)掘了許多面神經(jīng)移植的供體，臨床應(yīng)用也取得了較滿意的結(jié)果。常用的神經(jīng)移植供體有：耳大神經(jīng)、低位頸皮神經(jīng)、頸橫神經(jīng)、腓腸神經(jīng)等。在眾多的神經(jīng)移植體中，有學(xué)者認(rèn)為采用同側(cè)耳大神經(jīng)移植有手術(shù)在同一切口，取材方便，神經(jīng)直徑相近等優(yōu)點，因而最好。研究證實，血管化神經(jīng)移植較單純的神經(jīng)移植更優(yōu)越，因為豐富的血供能給再生神經(jīng)纖維提供優(yōu)良的生長環(huán)境，利于親和因子的逆向擴(kuò)散及生物活性的維持，能顯著提高軸漿運輸?shù)乃俣?，進(jìn)而提高神經(jīng)纖維再生的速度。相反，缺乏血供可能導(dǎo)致再生神經(jīng)干中心性或節(jié)段性壞死。自體神經(jīng)移植術(shù)的缺點在于移植

7、體的來源較困難,并有供區(qū)神經(jīng)瘤形成和運動、感覺障礙等并發(fā)癥,所以不是最理想的橋接移植方法。   2  同種異體神經(jīng)修復(fù)   為彌補(bǔ)自體神經(jīng)移植來源有限和給患者造成新的損傷的不足，人們開始應(yīng)用異體神經(jīng)和異種神經(jīng)移植修復(fù)周圍神經(jīng)缺損。但單純應(yīng)用異體神經(jīng)或異種神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)移植會因為免疫排斥反應(yīng)而導(dǎo)致移植體結(jié)構(gòu)破壞，基底膜管塌陷、纖維化，使得再生軸突無法通過而致移植失敗。因此，要解決上述問題，有必要先確定神經(jīng)纖維中各成分的抗原性，明確引起免疫排斥反應(yīng)的主要因素，這方面目前尚存爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)纖維組織的抗原性主要存在于活性雪旺細(xì)胞，該細(xì)胞具有抗原

8、遞呈功能，通過產(chǎn)生TNF-、IL-I、IL-12、IFN-Y等細(xì)胞因子而激發(fā)免疫排斥反應(yīng)4。研究者嘗試采用冷凍、凍干、放療、乙醇浸泡、預(yù)潰變、化學(xué)消化等方法來降低供體神經(jīng)的抗原性，但沒有發(fā)現(xiàn)一種十分理想的方法。有學(xué)者采用冷凍法來保存異體周圍神經(jīng)后，雪旺細(xì)胞仍可保留活性，而細(xì)胞間粘附分子1(ICAM1)和主要組織相容復(fù)合體II(MHCII)表達(dá)明顯降低，周圍神經(jīng)組織的抗原性亦明顯降低，因而認(rèn)為來源于雪旺細(xì)胞的ICAM1和MHCII是周圍神經(jīng)移植體的主要抗原物質(zhì)，在移植排斥反應(yīng)中起主要作用，冷凍法通過降低ICAM1和MHCII的表達(dá)來降低神經(jīng)移植體的抗原性5。研究表明，在不用免疫抑制劑的情況下，超

9、低溫凍存的同種異體神經(jīng)修復(fù)神經(jīng)缺損的效果明顯優(yōu)于新鮮的同種異體神經(jīng)，但不及自體神經(jīng)移植6，而經(jīng)預(yù)潰變處理的周圍神經(jīng)組織抗原性無明顯降低，凍干法和大劑量放療雖能降低抗原性，但因?qū)σ浦搀w結(jié)構(gòu)損害大，神經(jīng)再生差7。用70%乙醇浸泡異體神經(jīng)組織8 小時，可滅活移植體中的高抗原性的細(xì)胞成分，而神經(jīng)基底膜管完整無損，為再生軸突提供了定向通道，神經(jīng)再生和功能恢復(fù)良好8。應(yīng)用胎兒同種異體神經(jīng)移植已有成功的報道。研究認(rèn)為，胎兒缺乏成熟的免疫機(jī)制，異體胎兒周圍神經(jīng)組織只產(chǎn)生輕度免疫反應(yīng)，能夠存活并產(chǎn)生與自體神經(jīng)移植相似的結(jié)果9。近來有研究應(yīng)用化學(xué)消化劑處理同種異體神經(jīng)及異種神經(jīng)，清除雪旺細(xì)胞、髓鞘及崩解碎片，保留

10、神經(jīng)基膜，形成去細(xì)胞神經(jīng)基膜支架，行去細(xì)胞神經(jīng)移植，從而極大地降低了移植體的抗原性和排斥反應(yīng)，獲得了與自體神經(jīng)移植相似的結(jié)果10-13。這種去細(xì)胞神經(jīng)移植可為神經(jīng)再生中的細(xì)胞成分、粘附分子、或生長因子提供適宜的支架結(jié)構(gòu)，支持軸突再生和功能支配，修復(fù)2 cm或更長距離的缺損12241-248。應(yīng)用免疫抑制劑抑制宿主對移植體的排斥反應(yīng)，可使異體或異種神經(jīng)移植體的活性雪旺細(xì)胞數(shù)增多，纖維細(xì)胞數(shù)減少，促進(jìn)軸突再生14，宿主雪旺細(xì)胞亦可遷移入異體神經(jīng)移植體，誘導(dǎo)軸突再生，并在再生軸突外形成髓鞘14。近來有研究發(fā)現(xiàn)，異體移植修復(fù)短距離神經(jīng)缺損(78 mm)，宿主的免疫排斥反應(yīng)不足以阻止神經(jīng)再生15。異體或

11、異種神經(jīng)移植法雖然取得了一定的效果，但這類研究仍處于動物實驗的研究階段，尚難以應(yīng)用于臨床。   3  面神經(jīng)與其他顱神經(jīng)吻合術(shù)   對于面神經(jīng)損傷位置較高，如顱內(nèi)損傷或乳突區(qū)病變累及面神經(jīng)，而面神經(jīng)遠(yuǎn)段良好的患者，可采取面神經(jīng)遠(yuǎn)側(cè)端與其他鄰近顱神經(jīng)相吻合。Drobnik 1896 年最早應(yīng)用副面神經(jīng)吻合治療面癱 ,以后陸續(xù)有采用膈神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、舌下神經(jīng)的神經(jīng)轉(zhuǎn)移術(shù)。但總的來說，此類手術(shù)由于在神經(jīng)吻合術(shù)后,面部肌肉運動是與顱神經(jīng)原支配肌肉的運動相伴隨的,而且是一種粗大的、混合的、大塊性質(zhì)的運動,與患者內(nèi)心所想要表達(dá)的情感不一致，所以現(xiàn)在已較少應(yīng)

12、用?？缑嫔窠?jīng)移植術(shù)是由Scaramella 1970 年首先報道,是使用長段的神經(jīng)移植，一端與健側(cè)面神經(jīng)分支的中樞端縫合，移植神經(jīng)經(jīng)皮下隧道到達(dá)患側(cè)，使移植神經(jīng)另一端與患側(cè)面神經(jīng)的遠(yuǎn)心端吻合在一起，通過面神經(jīng)軸突再生恢復(fù)患側(cè)表情肌功能。通?？晒┮浦驳纳窠?jīng)最常用的是腓腸神經(jīng)16、前臂內(nèi)、外側(cè)皮神經(jīng)17，另外還有橈神經(jīng)、股內(nèi)、外側(cè)皮神經(jīng)、耳大神經(jīng)和頸叢的皮支等。切取神經(jīng)的長度比實際缺損長15%左右，術(shù)中應(yīng)徹底切除兩斷端及周圍的瘢痕組織，以造成具有良好血供的局部組織床，確保移植神經(jīng)的成活?？缑嫔窠?jīng)移植術(shù)的優(yōu)點在于：患側(cè)表情肌接受來自健側(cè)的再造神經(jīng)纖維支配，與健側(cè)表情肌連動，面部表情比較自然，患側(cè)表情

13、肌的運動與健側(cè)協(xié)調(diào)，表情有整體性，而且手術(shù)不造成其他功能障礙。但本術(shù)式不適用于面部表情肌明顯萎縮的陳舊性面癱患者18。   4  人工神經(jīng)修復(fù)   人工神經(jīng)是運用組織工程學(xué)的基本原理和方法，根據(jù)神經(jīng)再生的生物學(xué)特性，以具有良好生物相容性的載體物質(zhì)與有活性細(xì)胞(schwann細(xì)胞等)結(jié)合而成的具有特定三維結(jié)構(gòu)和生物活性的復(fù)合體，用于橋接神經(jīng)斷端，達(dá)到引導(dǎo)和促進(jìn)神經(jīng)再生的目的。目前，人工神經(jīng)的種類包括4.1  自體非神經(jīng)組織   自體非神經(jīng)纖維組織橋接物來源廣泛,動脈、靜脈、羊膜管、肌鍵管、筋膜管、硬脊膜、骨骼肌等橋接

14、物都被使用來作替代物，使用這些生物移植體的主要理論依據(jù)是它們都含有基底膜，與Schwann細(xì)胞底膜相似，為Schwann細(xì)胞遷入提供了有利環(huán)境，而Schwann細(xì)胞的遷入是軸突長入移植體的先決條件;同時基底膜中內(nèi)含粘連蛋白、纖維連結(jié)蛋白和膠原，這些成分也都能促進(jìn)軸突生長。目前此類研究以靜脈和肌肉研究較多。自體靜脈橋接支架的優(yōu)點是:數(shù)量豐富,易于取材,供區(qū)損害小,壁薄營養(yǎng)物質(zhì)易滲透,也利于神經(jīng)趨化物質(zhì)發(fā)揮作用。其組織結(jié)構(gòu)與神經(jīng)外膜相似，血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜又似神經(jīng)基底膜,神經(jīng)斷端與靜脈套接能避免疤痕侵入,有利于神經(jīng)再生。L iang19認(rèn)為自體靜脈橋接物對3 cm的周圍神經(jīng)缺損能起到有效的管道作用

15、,并以此作為調(diào)節(jié)神經(jīng)再生的細(xì)胞和分子環(huán)境的通道,引導(dǎo)神經(jīng)再生纖維的生長。White等20研究結(jié)果顯示:靜脈橋接物橋接周圍神經(jīng)效果不及自體神經(jīng)移植而優(yōu)于肌肉、肌鍵及硅橡膠。但由于單純靜脈橋接物缺乏促神經(jīng)再生的活性因子,橋接較長的缺損時易于塌陷,有學(xué)者在靜脈管內(nèi)用填塞少量骨骼肌纖維的方法來避免管壁的塌陷。一些學(xué)者嘗試用自體靜脈復(fù)合神經(jīng)膜細(xì)胞來修復(fù)長達(dá)6 cm 的外周神經(jīng)的缺損，獲得成功。骨骼肌的基底膜亦在組織學(xué)上類似周圍神經(jīng)，可為再生神經(jīng)提供有效的接觸引導(dǎo)。去除肌漿的肌纖維基底膜對軸突生長和運動終板再生有明顯的促進(jìn)作用。骨骼肌的取材部位廣泛、規(guī)格隨意，且局部的切取并不會造成骨骼肌功能上的明顯損害。

16、用來修復(fù)神經(jīng)缺損的凍融肌制作簡單，將采集的骨骼肌用鋁箔包裹，置于液氮冰凍，達(dá)熱平衡后取出，室溫下無菌生理鹽水中解凍，修整至所需大小，即可用于移植。吻合技術(shù)簡單，且凍融肌為變性組織，勿需考慮血供，對吻合床血運要求不高。因此，在難以獲取合適的供體神經(jīng)以及行面神經(jīng)顱內(nèi)段修復(fù)時，其優(yōu)越性更為突出。隨著技術(shù)的進(jìn)一步完善，凍融肌自體移植修復(fù)面神經(jīng)缺損的長度已經(jīng)超越5 cm 限制。盡管如此，但我們也要清醒的認(rèn)識到，單純的變性骨胳肌橋接物尚有血循環(huán)不良、易形成瘢痕、缺乏生物活性因子和雪旺氏細(xì)胞、再生神經(jīng)中心或節(jié)段易壞死等問題需要解決。4.2  非生物降解材料   硅膠作為最早用于

17、人體的人工合成材料，在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)上也較早地引起人們的關(guān)注。20世紀(jì)80年代，Lundborg采用硅膠管進(jìn)行神經(jīng)損傷修復(fù)研究使通過導(dǎo)管誘導(dǎo)神經(jīng)修復(fù)得到日益廣泛的關(guān)注。研究表明，效果神經(jīng)生長導(dǎo)管誘導(dǎo)要明顯好于無誘導(dǎo)神經(jīng)修復(fù)。由于硅膠具有生物惰性，植入體內(nèi)異物反應(yīng)較小;作為高分子材料，硅膠管又具有良好的管彈性，不會出現(xiàn)管壁塌陷，且可以模塑制成任何特定的形狀。但因其不可降解，同時不能與外界進(jìn)行物質(zhì)交換，神經(jīng)在管內(nèi)生長容易出現(xiàn)神經(jīng)纖維化、慢性神經(jīng)壓迫等并發(fā)癥，所以需要二次手術(shù)取出導(dǎo)管。         4.3 

18、; 生物可降解材料   用生物可降解材料制成的導(dǎo)管可在體內(nèi)降解，這些材料具有良好的生物相容性，來源廣泛，成型工藝方便，且無需二次手術(shù)取出;同時能避免使用非生物降解導(dǎo)管時可能出現(xiàn)的神經(jīng)壓迫等問題，因而受到越來越多的關(guān)注。人工合成可吸收材料的種類繁多，主要有幾丁質(zhì)、膠原、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙交酯丙交酯等。一些學(xué)者采用神經(jīng)生長因子幾丁質(zhì)管修復(fù)兔面神經(jīng)缺損，發(fā)現(xiàn)其可為面神經(jīng)缺損提供良好的修復(fù)環(huán)境21。有學(xué)者采用聚乙交酯丙交酯制成神經(jīng)導(dǎo)管，甲殼素涂層后在導(dǎo)管內(nèi)預(yù)置入引導(dǎo)纖維，用該支架材料橋接大鼠14mm的坐骨神經(jīng)缺損，術(shù)后4 周觀察導(dǎo)管中有新生軸索通過，效果優(yōu)于自體神經(jīng)移植22。研

19、究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩斷端的直接吻合不可能或吻合有張力時，面神經(jīng)導(dǎo)管對缺損小于3 cm 的面神經(jīng)損傷的重建是有用的。該方法的局限性為：（1）僅能用于修復(fù)小于3 cm 的缺損；（2）價格昂貴；（3）機(jī)體可能不耐受；（4）不適合修復(fù)面神經(jīng)近心端的損害。5  神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)   干細(xì)胞是指自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞，對各種變性病變和器官損害有潛在的治療價值，其主要特征為:缺乏神經(jīng)系統(tǒng)分化的標(biāo)志，能自我更新，具有分化為神經(jīng)元、少突膠細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的多分化潛能。神經(jīng)干細(xì)胞所具有的這些特征是其應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的理論基礎(chǔ)。其次，神經(jīng)干細(xì)胞是未分化的原始細(xì)胞，不表達(dá)成熟的細(xì)

20、胞抗原，具有低免疫原性。在異體移植后少受宿主的排斥，有助于其長期存活，因而成為基因治療的理想載體。研究表明，轉(zhuǎn)染治療基因的神經(jīng)干細(xì)胞移入體內(nèi)后穩(wěn)定存活并表達(dá)基因產(chǎn)物，從而達(dá)到治療目的。神經(jīng)干細(xì)胞與宿主神經(jīng)組織有良好的融合能力，確保神經(jīng)干細(xì)胞長期存活。研究發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)移植的神經(jīng)干細(xì)胞可以通過血腦屏障，遷徙至腦實質(zhì)中并與宿主細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上形成良好的整合。此外，移植后的神經(jīng)干細(xì)胞受病變部位神經(jīng)源性信號的影響，具有向病變部位遷移的能力，從而達(dá)到結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)目的。由于神經(jīng)干細(xì)胞具有以上特征，人們推測神經(jīng)千細(xì)胞不僅可以治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而且有望用于治療周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最近國內(nèi)郭寶鳳等23

21、用豚鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)兔面神經(jīng)缺損，術(shù)后12 周,進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查、BrdU和S100免疫組織化學(xué)染色和組織學(xué)觀察，結(jié)果治療組神經(jīng)肌肉動作電位的潛伏期明顯短于對照組 ,而波幅明顯高于對照組 。治療組有大量BrdU陽性細(xì)胞,且部分陽性細(xì)胞同時呈現(xiàn)S100雙標(biāo)陽性。對照組未見BrdU陽性細(xì)胞。治療組再生有髓神經(jīng)纖維數(shù)量、直徑和髓鞘厚度與對照組相比明顯增加。此表明神經(jīng)干細(xì)胞能明顯提高面神經(jīng)損傷后修復(fù)效果,可作為種子細(xì)胞應(yīng)用于外周神經(jīng)組織工程。   綜上所述，目前人們在周圍神經(jīng)缺損修復(fù)的研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多令人鼓舞的成果。但由于面神經(jīng)成分和解剖的特殊性，將這些新的技術(shù)與材料應(yīng)

22、用于臨床神經(jīng)修復(fù)的研究尚不多見。為了提高面神經(jīng)缺損的功能恢復(fù)率，我們還有很多工作需要進(jìn)行。希望隨著醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、工程學(xué)等等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展和對神經(jīng)再生機(jī)制的深入研究，我們能夠在神經(jīng)缺損修復(fù)方面取得更大的突破?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Devauchelle B, Badet L, Lengele B, et al. First human face allograft: early reportJ. Lancet, 2006, 368 (9531) 203-209.2 Takushima A, Harii K, Asato H, et al. Neurovascular free -mus

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