充血性心衰患者利尿劑抵抗及應(yīng)對措施

1、充血性心力衰竭利尿劑抵抗及應(yīng)對措施一、利尿劑抵抗對利尿劑失效或者再加大劑量患者也無反應(yīng)，稱為利尿劑抵抗。有兩種形式的利尿劑的抵抗：其一，短期抵抗，指給一劑利尿劑之后對利尿劑反應(yīng)降低?；謴?fù)因利尿所致的血容量丟失后對利尿劑的反應(yīng)恢復(fù)，此抵抗對維持血容量有利。其二，長期耐受，長期給髓袢利尿劑，在亨利袢未被吸收的溶質(zhì)被帶到腎單位的更遠(yuǎn)的區(qū)域。溶質(zhì)引起遠(yuǎn)端腎單位的肥厚，后者又增加了鈉的代償性重吸收，降低了利尿效果。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，利尿劑抵抗是多種機制共同作用的結(jié)果，主要有以下幾點：（1）髓袢類利尿劑的運輸髓袢類利尿劑與血漿蛋白結(jié)合都有很高的結(jié)合率，如速尿91%97%，布美他尼94%96%，托拉塞米99%，

2、因此髓袢類利尿劑更依賴血漿蛋白來運輸?shù)侥I臟部位。白蛋白分子構(gòu)象改變或尿毒癥毒素與藥物競爭結(jié)合白蛋白特異結(jié)合部位，造成白蛋白對髓袢類利尿劑親和力降低。更多未被結(jié)合的藥物被代謝和排泄，導(dǎo)致藥物被浪費或者生物利用度降低，T1/2縮短，作用減弱，從而產(chǎn)生利尿劑抵抗。腎衰、肝硬化腹水患者血漿蛋白降低，白蛋白對藥物的親和力降低而影響髓袢類利尿劑的運輸。因此，低蛋白血癥患可喝濃奶粉來緩慢提高血漿蛋白濃度，最后一招是輸注白蛋白。（2）髓袢類利尿劑腎小管轉(zhuǎn)運腎小管和集合管的轉(zhuǎn)運包括重吸收和分泌。重吸收是指物質(zhì)從腎小管液中轉(zhuǎn)運至血液中，而分泌是指上皮細(xì)胞本身產(chǎn)生的物質(zhì)或血液中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運至腎小管腔內(nèi)。重吸收：藥物腎

3、小球濾過、腎小管分泌腎小管內(nèi)隨尿液的濃縮被重吸收。重吸收是被動轉(zhuǎn)運過程。其重吸收有主動和被動兩種類型。大多數(shù)藥物主要是被動轉(zhuǎn)運，其重吸收程度取決于藥物的脂溶性和解離度。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物的再吸收，堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液則使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物的再吸收，加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。 排泄主要通過腎小管主動分泌，方式兩個主動分泌通道，有機弱酸性通道、有機弱堿性通道，分別由對應(yīng)的兩種載體轉(zhuǎn)運。同類藥物之間可能有競爭性抑制現(xiàn)象。如丙磺舒抑制青霉素的主動分泌，使后者的排泄減慢，藥效

4、延長并增強。腎小球濾過生成的原尿，通過腎小管和集合管的重吸收和分泌處理后，就成為終尿并排出體外。 A、重吸收 B、分泌髓袢類利尿劑，如速尿（呋喃苯胺酸）、布美他尼為有機酸， 而托拉塞米為有機堿。1、腎單位微環(huán)境的PH值：酸性髓袢類利尿劑，比如速尿，當(dāng)腎小管處于酸中毒及正常時，有利于速尿呈分子狀，有利于速尿的重吸收，進(jìn)而導(dǎo)致速尿在髓袢升支粗段作用靶位的有效濃度過低，導(dǎo)致速尿抵抗；堿中毒時，速尿呈離子狀，不利于速尿的重吸收，從而導(dǎo)致速尿在髓袢升支粗段作用靶位的有效濃度較高，療效增強。因此，速尿在酸中毒時需糾正酸中毒，堿中毒時高效。而托拉塞米為堿性的，與速尿比正好相反：當(dāng)腎小管處于酸中毒時，有利于托

5、拉塞米呈離子狀，不利于托拉塞米的重吸收，進(jìn)而導(dǎo)致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效濃度增高，作用增強；堿中毒時，托拉塞米呈分子狀，有利于托拉塞米的重吸收，從而導(dǎo)致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的濃度降低，療效減弱。2、髓袢類利尿劑的分泌：速尿和布美他尼主要經(jīng)近曲腎小管有機酸分泌機制分泌，隨尿以原形排出。托拉塞米經(jīng)近曲腎小管有機堿分泌和遠(yuǎn)曲小管重吸收，主要在肝臟滅活。腎功能不全患者有大量內(nèi)皮源性的有機陰離子，它們與酸性髓袢類利尿劑競爭性結(jié)合有機陰離子轉(zhuǎn)運體，導(dǎo)致髓袢類利尿劑分泌不足，其在亨利氏袢中的濃度大大降低，不能達(dá)到治療所需水平，導(dǎo)致速尿和布美他尼生物利用度的降低，其生物學(xué)活性并沒有發(fā)生變

6、化，但要起到利尿作用必須增加髓袢類利尿劑的用量。而托拉塞米不受此影響，因此腎衰患者托拉塞米更強效。因此，托拉塞米在酸中毒時更有效，堿中毒時需糾正堿中毒。撇開別的因素，就此兩因素而言，腎衰患者常常有代謝性酸中毒，用托拉塞米比用速尿更有效。臨床上常在首劑量髓袢類利尿劑使用2030分鐘后，觀察尿量情況，再追加給予翻番劑量。（3）髓袢類利尿劑藥理作用機制C:：腎單位區(qū)域功能劃分髓袢類利尿藥，進(jìn)入血循環(huán)后與血漿白蛋白結(jié)合，隨血流到腎小管周圍通過小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運到管腔，作用于亨利氏袢升支粗段抑制Na+K+2Cl-同向轉(zhuǎn)運體系，使該體系的轉(zhuǎn)運能力降低，使氯化鈉重吸收減少2025，從而破壞髓質(zhì)高滲狀態(tài)的形成和

7、維持，尿的濃縮功能受干擾，促進(jìn)K+、Na+、Cl和水的大量排出。由此可見，髓袢類利尿劑的利尿作用依賴Na+，對于低鈉患者可能反應(yīng)性差，因此應(yīng)積極補充Na+，如用生理鹽水輸注，或者先輸注濃鹽水。速尿和布美他尼為雙重排鉀，少排鈉：在抑制Na+K+2Cl-同向轉(zhuǎn)運體系后輸送到遠(yuǎn)曲小管的Na+增加，可使遠(yuǎn)曲小管和集合管產(chǎn)生代償作用，從而使Na+K+交換增加，增加Na+和水的重吸收，減少Na+和水的排放，同時進(jìn)一步增加K+排放。因此，對于糾正高血鉀效果最好。另外若長期使用，其強大利尿作用使液體減少，促進(jìn)腎素釋放，使醛固酮分泌增多，也促使Na+K+交換，從而產(chǎn)生Na+的排放減少，產(chǎn)生水腫，產(chǎn)生利尿劑抵抗。

8、使K+的排泄進(jìn)一步增加，產(chǎn)生低血鉀，使Cl的排出量往往超過Na+，故可出現(xiàn)低氯堿血癥。托拉塞米為雙重排鈉，少排鉀：具有抑制醛固酮分泌，拮抗醛固酮的作用，抑制腎小管細(xì)胞胞漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性，抑制醛固酮重吸收Na+和排放K+，從而抑制了遠(yuǎn)曲小管和集合管的代償作用。因此，托拉塞米為雙重排鈉，利尿作用強，抑制長期使用ACEI、ARB及利尿劑導(dǎo)致的RASS系統(tǒng)的亢奮，減少因“醛固酮逃逸”而產(chǎn)生的外周組織間水腫。少排鉀更適合于肝硬化腹水的低鉀患者，對于長期使用ACEI、ARB治療的患者，由于托拉塞米排鉀更溫和，可作為長期聯(lián)合使用的首選。托拉塞米由于排水和排鈉的能力在低鈉的情況下優(yōu)于速尿，

9、因此更適合于抗利尿激素異常分泌綜合征的治療。（4）腎功能腎臟是加工尿液的器官，而利尿劑是影響和干擾尿液的形成過程而實現(xiàn)利尿作用，因此，腎功能的好壞或者腎單位的性能對利尿劑的影響最大。腎衰由于具備正常功能腎單位數(shù)目的減少或者腎單位產(chǎn)生不同程度的功能衰退，腎臟加工尿液的性能在逐漸下降，會影響利尿劑利尿作用的發(fā)揮。由于病理條件下腎單位不同部位的相互代償作用，因此評估利尿劑的利尿作用變得更加模糊和撲朔迷離。腎小球硬化：腎小球病變能引起腎內(nèi)小動脈硬化，減少腎血流量，減弱利尿劑的效果。腎小管肥大：長期給予髓袢類利尿劑的患者可能導(dǎo)致其對鈉的反應(yīng)性增強。對高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，速尿阻斷亨利氏袢中鈉的重吸收會使

10、大量的鈉轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)端小管，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大。遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大增強了鈉的重吸收，相應(yīng)引起利尿劑反應(yīng)減弱。噻嗪類作用于發(fā)生肥厚的腎單位，這是合用袢利尿劑與噻嗪類產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)的基礎(chǔ)。臨床上使用理想劑量的袢利尿劑后效果不好可合用噻嗪類利尿劑。此時使用髓袢類利尿劑，常需加用血管活性物質(zhì)：多巴胺、多巴酚丁胺、凱時前列地爾脂微球等，來加強利尿劑的效果。通過增加腎小球血流量改善腎小球供氧供血狀態(tài)、增加尿液的生成、稀釋和沖刷小管腔內(nèi)的毒素、增加小管內(nèi)壓從而解除梗阻、增加水分的排泄，從而挽救患者殘余腎功能，將少尿性腎衰轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄蛐阅I衰，可作為腎衰少尿期透析替代療法。因此在腎衰的治療中，大劑量髓袢類利尿劑還帶

11、來減少液體潴留和降低血壓的額外收益，帶給患者生活質(zhì)量的極大改善：不必嚴(yán)格限制水分?jǐn)z入、適當(dāng)?shù)外c飲食、延緩實施透析的時間！大劑量利尿劑可恢復(fù)患者殘余腎功能，減少透析次數(shù)。隨著腎功能不斷惡化，即使增加利尿劑劑量也不能獲得預(yù)期的利尿效果，從而產(chǎn)生利尿劑抵抗現(xiàn)象。此時利尿劑已無用武之地，常需使用超濾或者透析等腎臟替代療法。（5）利尿劑的代謝1、一個反面的教訓(xùn)是甘露醇。甘露醇是最早使用的利尿劑。甘露醇的利尿作用機制分兩個方面：甘露醇增加血容量，并促進(jìn)前列腺素I2分泌，從而擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質(zhì)血流量。腎小球入球小動脈擴(kuò)張，腎小球毛細(xì)血管壓升高，皮質(zhì)腎小球濾過率升高。本藥自腎小球濾過后極少（1

12、0%）由腎小管重吸收，故可提高腎小管內(nèi)液滲透濃度，減少腎小管對水及Na、Cl、K、Ca2、Mg2和其他溶質(zhì)的重吸收。過去認(rèn)為本藥主要作用于近端小管，但經(jīng)穿刺動物實驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大劑量甘露醇后，通過近端小管的水和Na僅分別增多10%20%和4%5%；而到達(dá)遠(yuǎn)端小管的水和Na則分別增加40%和25%，提示亨利氏袢重吸收水和Na減少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由于腎髓質(zhì)血流量增加，髓質(zhì)內(nèi)尿素和Na流失增多，從而破壞了髓質(zhì)滲透壓梯度差。健康人每8g甘露醇能帶出100毫升水，故甘露醇的利尿作用是很弱的。但是甘露醇主要依賴腎臟代謝，腎臟功能不好（腎小球硬化或腎小管肥大）的時候，甘露醇不能及時排出體

13、外，會在腎小管累計，形成高滲，甚至結(jié)晶出來，形成管型尿。高濃度甘露醇使腎小管上皮組織腫脹，空泡變性及腎小管閉塞，也可使入球小動脈強烈收縮引起腎缺血，腎小球濾過率降低導(dǎo)致ARF，有學(xué)者稱為甘露醇性腎病，其臨床常表現(xiàn)為少尿或無尿、血尿、蛋白尿，血尿素氮、肌酐升高等。甘露醇很難清除，即使使用透析也很難清除。因此，將甘露醇列為脫水藥更為恰當(dāng)，而不是利尿劑。2、因此，利尿劑最好不要依賴腎臟代謝，以免發(fā)生利尿劑無效的情況下，會進(jìn)一步在腎臟中積蓄，導(dǎo)致繼發(fā)性腎衰。速尿（90%）和布美他尼（7785%）主要依賴腎臟代謝，速尿作用后立即與尿液排出體外，因此速尿速尿在160mg以上的劑量并不能進(jìn)一步顯著增加尿量，

14、且大劑量速尿（克級）會進(jìn)一步在腎臟中蓄積，極有可能會進(jìn)一步加重腎衰，也就是說速尿的作用與甘露醇類似，是先好后壞，極易引起繼發(fā)性腎衰。托拉塞米更安全：主要通過肝臟（80%）代謝，大劑量應(yīng)用不會加重腎臟負(fù)擔(dān)，不引起繼發(fā)性腎衰，使因腎臟蓄積造成的繼發(fā)性腎衰成為歷史，單憑這一點，托拉塞米就明顯優(yōu)于其他利尿劑。（6）血漿滲透壓 1、膠體液：包括白蛋白、羥乙基淀粉、明膠、右旋糖酐和血漿。常用的主要有人工合成的羥乙基淀粉（賀斯和萬汶）和天然的白蛋白。人工合成的羥乙基淀粉并不能像白蛋白那樣能增加髓袢類利尿劑的運輸而增加利尿劑的效果。單由于能擴(kuò)張血容量，患者腎功能差一點，尿量也能明顯增加。膠體液常可加強利尿劑的

15、效果。2、晶體液：生理鹽水、葡萄糖液、平衡鹽液、林格氏液等，晶體液能補充外源性體液，患者腎功能好的話，尿量增加明顯。對腎功能不好的患者，幾乎沒有利尿效果，還常常會加重水腫和心衰癥狀。 3、各種水腫患者：長期使用ACEI、ARB及利尿劑導(dǎo)致的RASS系統(tǒng)的亢奮，因“醛固酮逃逸”而導(dǎo)致的外周組織間水容量增多腫，產(chǎn)生外周組織間水腫，導(dǎo)致血漿滲透壓下降。與此類似的有腹水和胸水患者。水腫患者，會使藥物在水腫部位分布增多，進(jìn)一步加大了對利尿劑的浪費。（7）與其他藥物的相互作用1、藥物酸堿性的影響：非甾體類抗炎藥（NSAIDs）有一部分是酸性的：阿司匹林，撲熱息痛、吲哚美辛、布洛芬，雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉等

16、。此類NSAIDs與酸性髓袢類利尿藥相互競爭近曲小管有機酸分泌途徑，降低酸性袢利尿藥在髓袢部位的濃度。Hall等指出，如果每天停用小劑量(100mg)阿司匹林，利尿劑的需要量就會明顯減少。丙磺舒也為酸性，可與酸性髓袢類利尿藥，降低酸性髓袢類利尿藥的療效。2、影響腎血流量的藥物：NSAIDs通過抑制環(huán)氧酶而減少腎臟前列腺素E1的合成，收縮腎小球血管，降低腎臟血流，降低利尿劑的效果。NSAIDs干擾利尿藥的作用，特別是對于腎病綜合癥和肝硬化的病人，這種干擾作用更為明顯。對于不能停用NSAIDs的患者，可通過增加利尿劑的劑量或者加用血管活性物質(zhì)來加強利尿劑的效果。血管活性物質(zhì)：多巴胺、多巴酚丁胺、凱

17、時前列地爾(PGE1：前列腺素E1)脂微球。低濃度多巴胺、多巴酚丁胺激動腎臟DA受體，擴(kuò)張腎血管，腎血流量和GFR增加，能抵消NSAIDs收縮血管的副作用，正向加強利尿劑的效果。凱時前列地爾脂微球具有明顯的擴(kuò)張腎臟血管的作用，也能加強利尿劑的效果。（8）利尿后鈉潴留 通常給予速尿和布美他尼等短效利尿劑后，其在小管液中的濃度足以抑制Na+-K+ -2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)時才能發(fā)揮其利尿作用。當(dāng)小管液中的利尿劑濃度低于閾濃度 6小時后，就會產(chǎn)生代償性鈉潴留，這被稱作利尿后鈉潴留。如果飲食中鈉的含量比較高，利尿后鈉潴留則不可避免，從而抵消了利尿劑產(chǎn)生的作用，久之則導(dǎo)致利尿劑抵抗。長效利尿劑托拉塞米不易

18、產(chǎn)生利尿后鈉潴留。托拉塞米與速尿?qū)Ρ葍?yōu)勢總結(jié)：獨特：托拉塞米的藥理作用機制融合了速尿和安體舒通（螺內(nèi)酯）這兩個經(jīng)典“利尿伴侶”的藥理作用，而且靜脈給藥克服了安體舒通口服起效慢的缺點，起效更快。正是由于托拉塞米能夠拮抗醛固酮，對抗醛固酮水鈉潴留的生理效應(yīng)，抑制RAAS系統(tǒng)的激動，充分動員組織間多余的水份排出，從而避免了長期使用利尿劑導(dǎo)致的RAAS系統(tǒng)亢奮的副作用。由此托拉塞米具有較好的心臟保護(hù)（延緩和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、心重構(gòu)）、腎臟保護(hù)（延緩腎臟纖維化進(jìn)程）作用。托拉塞米能拮抗醛固酮的活性，對心功能不全；腎功能不全；老年人（組織間水容量增多）的患者，充分動員組織中的水分，結(jié)合安體舒通可加速水分排泄

19、、促進(jìn)物質(zhì)排泄、減輕水腫，減輕心臟負(fù)荷。強效：托拉塞米的雙重排鈉的利尿作用機制使本品利尿作用比速尿強（是速尿的2-4倍），由于托拉塞米為堿性，受其他藥物影響很小，即使在嚴(yán)重腎衰患者也較少發(fā)生利尿劑抵抗。長效：持續(xù)時間6-8小時，一日使用1-2次即可，而速尿持續(xù)時間短暫，需一日多次持續(xù)給藥，給臨床治療帶來很大的不便。安全：使用劑量更?。ㄊ褂昧績H僅是速尿的1/2-1/5），主要通過肝臟代謝的雙通道代謝，使大劑量使用利尿劑引起的繼發(fā)性腎衰成為歷史，與其他藥物聯(lián)合使用不會影響腎功能。而速尿基本全部依賴腎臟代謝，大量使用及腎功能不全病人可能帶來腎臟蓄積而引起繼發(fā)性腎衰。托拉塞米少排鉀的利尿作用機制使K+

20、等電解質(zhì)排泄量明顯減少，臨床上對Ca2+、Mg2+、尿酸、糖和脂類無明顯影響，長期應(yīng)用不易產(chǎn)生利尿抵抗，患者耐受性好。由此可見，托拉塞米這個新型利尿劑優(yōu)異的品質(zhì)和療效，在急救、重癥、多臟器衰竭等領(lǐng)域大大拓展了利尿劑的使用指證和范圍，托拉塞米這個新型利尿劑引發(fā)了對利尿劑的重新認(rèn)識和評價！托拉塞米近20年來的臨床使用和循證研究也充分佐證了以上優(yōu)勢，成為包括心衰治療、高血壓治療、腎性水腫、肝硬化腹水在內(nèi)的國、內(nèi)外各類指南經(jīng)典用藥，雖然本品目前的價格略為昂貴，但是已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的秘密武器，是速尿理想的替代品，為臨床應(yīng)用提供了一個更好的選擇！二、利尿劑抵抗的應(yīng)對措施 確認(rèn)利尿劑抵抗之前，必須全面治療心

21、衰，包括聯(lián)用ACEI、ARB、受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑抑制神經(jīng)激素的過度激活；應(yīng)用正性肌力藥物增強心肌收縮(在急性失代償狀態(tài)時)；調(diào)整飲食中鈉和水的攝入量；避免應(yīng)用非甾體類抗炎藥，如果必須使用，同時給予前列腺素E1保持速尿的利尿作用；同時臥床休息。值得一提的是患者的依從性問題，尤其是在控制鈉鹽攝入方面，如果患者每天鈉鹽攝入量超過5.8g，就會產(chǎn)生利尿后尿潴留，從而抵消利尿劑的利尿作用。如果24小時尿中鈉含量過5.8g，不伴隨體重減輕，說明鈉鹽攝入過多。臨床常用的對抗利尿劑抵抗的方法是增加劑量連續(xù)滴注、聯(lián)合應(yīng)用等。 （1）增加利尿劑劑量 心衰患者襻利尿劑的藥效學(xué)和藥動學(xué)都發(fā)生變化，這時增加利尿劑

22、劑量是很好的代償方法。速尿是一種有機酸，通過遠(yuǎn)曲小管有機陰離子轉(zhuǎn)運體的主動分泌而到達(dá)小管液中。心衰患者往往伴有腎功損害，腎臟血流量流量減少和有機陰離子轉(zhuǎn)運體作用減弱都會降低速尿分泌，從而減弱速尿的療效，因此，增加速尿劑量才會提高它在小管液中的濃度，從而發(fā)揮利尿作用。而托拉塞米不受此影響，且托拉塞米在腎功能不全的情況下更安全、更有效?。?）連續(xù)輸注利尿劑 心衰患者對利尿劑產(chǎn)生反應(yīng)的藥物濃度發(fā)生了變化，經(jīng)常會導(dǎo)致利尿劑抵抗。盡管尚無大規(guī)模的研究證據(jù)，但是小規(guī)模研究和個案報道都證實，連續(xù)輸注利尿劑，是有效減輕心衰患者持續(xù)性水腫的措施。連續(xù)給予襻利尿劑(尤其是速尿)比彈丸式（靜推）給藥有更強的利尿和利

23、鈉作用。對于中重度心衰患者是一種合適的方法。由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導(dǎo)致治療期間鈉潴留反彈。關(guān)于連續(xù)輸注療法的最早報道來自Lawson等，他們在處理心衰難治性水腫(口服速尿 120mg仍不能充分利尿)時，給10例患者靜脈輸注速尿，結(jié)果都達(dá)到很好的利尿效果，速尿用量為416mgh。盡管此項研究有很多限制性，但其為利尿劑連續(xù)輸注治療心衰奠定了基礎(chǔ)。后來，在利尿劑抵抗伴或不伴腎功能不全的心衰患者的研究中進(jìn)一步證實了Lawson等的結(jié)果，即速尿連續(xù)性輸注無論是否達(dá)到負(fù)荷量，都會產(chǎn)生增強的利尿和利鈉效果，同時不增加副作用，最常見的副作用是低鎂血癥和低鉀血癥，通過補充療法即可。對此的解釋是，口服速尿的生物利用度大約在50