腫瘤標志物臨床應用原則及其進展

1、第一頁，共38頁幻燈片1、影像學檢查：x光 超聲 CT核磁 PET2、腔鏡檢查：支氣管鏡 胃鏡胸腔鏡 宮腔鏡3、病理學檢查：活檢（金標準）脫落細胞學4、實驗室檢查：腫瘤標記物第二頁，共38頁幻燈片腫瘤標記物腫瘤標記物 (無形的腫瘤無形的腫瘤)Tumor mass1g10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012臨床可檢測的腫瘤臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長腫瘤增長Tumor cellsLead time第三頁，共38頁幻燈片 Tumor marker; TM 由腫瘤組織自身產生，是反映腫瘤存在的化學類物質。它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大

2、大超過在正常組織里的含量，它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質，借以了解腫瘤的組織發(fā)生、細胞分化、細胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預后判斷以及治療指導。第四頁，共38頁幻燈片1、酶及同工酶：LDH,NSE,PAP2、激素類：異位激素（ACTH），降鈣素，HCG3、胚胎抗原：AFP,CEA4、蛋白類： 2-M,Cyfra21-1,s100,SCC,PSA,鐵蛋白5、核糖抗原：CA19-9/125/15-3/242/72-4/50.6、核酸：甲基化DNA，MicroRNA7、自身抗體：抗p53,抗復制蛋白A，抗5-羥甲基-2-脫氧尿嘧啶8、癌基因和抑癌基因蛋白產物：如c-myc,ras,p53,R

3、b第五頁，共38頁幻燈片理想的腫瘤標志物理想的腫瘤標志物特異反映特定腫瘤；特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤：發(fā)生、發(fā)量的變化反映腫瘤：發(fā)生、發(fā)展、及對治療的反映性。展、及對治療的反映性。容易檢測容易檢測準確可靠準確可靠現(xiàn)實的腫瘤標志物現(xiàn)實的腫瘤標志物靈敏度有限；靈敏度有限；特異性有限；特異性有限；存在正常異常交錯；存在正常異常交錯；存在不穩(wěn)定性存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異與臨床表現(xiàn)存在差異第六頁，共38頁幻燈片腫瘤腫瘤 首選標志物首選標志物 補充標志物補充標志物 肺癌肺癌 肝癌肝癌 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 前列腺癌前列腺癌直結腸癌直結腸癌 胰腺癌胰腺癌 卵巢癌卵巢癌睪丸腫瘤睪丸腫瘤CYFR

4、A21-1CYFRA21-1、CEACEA、NSE NSE AFPAFPCA15-3CA15-3、CEA CEA CA72-4 CA72-4 PSAPSA、f-PSA f-PSA CEA CEA CA19-9 CA19-9 CA125CA125AFP AFP 、 hCGhCGCA125CA125、CA19-9CA19-9、CTCT等等CA125CA125、CA19-9CA19-9，鐵蛋白等，鐵蛋白等hCGhCG、CTCT、鐵蛋白等、鐵蛋白等CEACEA、CA19-9CA19-9、CA125CA125等等CA19-9CA19-9、CA125CA125、CA724CA724等等CEACEA、 CA

5、125CA125、CA724CA724等等CA72-4CA72-4、CEACEA、hCGhCG等等CA125 CA125 、 CEACEA等等第七頁，共38頁幻燈片 “正常參考值正常參考值”問題問題 檢測技術上存在多種影響因素檢測技術上存在多種影響因素 靈敏度和特異性是一對矛盾靈敏度和特異性是一對矛盾TM的選擇！第八頁，共38頁幻燈片1、血清胃泌素釋放肽前體（ProGRP）*2、胃蛋白酶原（pepsinogen，PG/）3、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）4、人附睪蛋白4（HE4） *5、人類表皮生長因子受體-2（Her-2） * *化學發(fā)光分析法檢測試劑盒注冊中第九頁，共38頁幻燈片 由27aa

6、組成的肽 GRP的半衰期非常短，2min 日本學者山口研究： 在小細胞肺癌中敏感性為76%，特異性為97% NSCLC患者中ProGRP升高者很少，3%第十頁，共38頁幻燈片與NSE比較的特點：1、針對小細胞肺癌的特異性高2、/期早期病例也有較高的陽性率3、健康者與患者血中的濃度差異性很大 可靠性高第十一頁，共38頁幻燈片血清PG及PG/明顯下降對檢測早期胃癌具有重要的臨床意義胃癌患者血清PG含量變化無統(tǒng)計學意義PG胃主細胞，頸粘液細胞PG胃主細胞，頸粘液細胞胃竇粘液細胞、十二指腸的Brunner腺、前列腺和胰腺PG第十二頁，共38頁幻燈片1999年Kitahara的研究 PG+胃鏡活檢普查（

7、5113人） 血清PGI70ug/L PGI/PGII3為界值 胃癌診斷的敏感度為84.6%，特異度為73.5%第十三頁，共38頁幻燈片PG篩查陽性胃癌高危人群胃鏡檢查+活檢早期胃癌第十四頁，共38頁幻燈片1977年 宮頸鱗狀細胞癌中分離最早用于診斷癌癥的腫瘤標志物分子量48KD的糖蛋白半衰期僅為數(shù)十分鐘，根據腫瘤切除后，升高的SCC可在術后72h內迅速降至正常水平吸煙對scc水平無影響樣本避免皮膚，汗液和唾液的污染，假陽性第十五頁，共38頁幻燈片 宮頸癌 -85% 肺癌-30% 頭部及頸部癌癥90% 食道癌-50% 肛門癌-85% 皮膚癌-20%第十六頁，共38頁幻燈片1、診斷：與腫瘤分期密

8、切相關2、檢測療效3、檢測復發(fā)、轉移4、評價預后第十七頁，共38頁幻燈片 HE4 卵巢癌和子宮內膜癌的診斷 女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤 CA125卵巢癌TM，已臨床應用二十余年 敏感性和特異性問題非特異性第十八頁，共38頁幻燈片 基因發(fā)現(xiàn) 1991年Kirchoff等首先在人附睪遠端克隆HE4的cDNA 基因定位 20q12-13.1,全長約12kb,由5外顯子和4內含子組成，可編碼多種小分子分泌蛋白HE4,SLPI,Elafin等第十九頁，共38頁幻燈片HE4并非腫瘤特異蛋白附睪上皮，女性生殖道*近端器官上皮，唾液腺，腎臟*正常卵巢組織卵巢癌組織*，癌旁子宮內膜癌，肺腺癌乳腺癌，胰腺癌惡性腫瘤

9、組織正常組織*第二十頁，共38頁幻燈片健康對照組30例，年齡22-26歲，排除生殖、呼吸系統(tǒng)以及乳腺、內分泌疾病卵巢良性腫瘤組38例，年齡23-69歲，均手術經病理診斷證實卵巢癌組34例，年齡23-77歲 均手術經病理診斷證實子宮良性疾病組30例，年齡28-70歲 均手術經病理診斷證實子宮內膜癌47例，年齡39-80歲 均手術經病理診斷證實第二十一頁，共38頁幻燈片早期、晚期子宮內膜癌和卵巢癌患者血HE4水平的比較中位數(shù)（四分位數(shù)）組別例數(shù)HE4（pol/L）健康對照組3043.3（36.8-58.9）子宮良性疾病組3057.7（53.2-72.4）早期子宮內膜癌組4289.5（62.3-11

10、5.3）ab晚期子宮內膜癌組5113.3（85.4-120.6）ab卵巢良性腫瘤組3859.3（49.0-71.8）早期卵巢癌組22121.4(65.5-461.0)ac晚期卵巢癌組12258.9（143.4-839.8）aca：vs健康對照組，p0.01 b：vs子宮良性疾病組 c： vs卵巢良性疾病組第二十二頁，共38頁幻燈片指標不同特異度下敏感度（%）95%特異度100%特異度HE461.947.6CA12511.9*8.5 *CA7249.5 *9.5 *HE4+CA12564.347.6HE4+CA72464.352.4CA125+CA72419 *16.7 *HE4+CA125+C

11、A72466.752.4第二十三頁，共38頁幻燈片與同組HE4比較，*p0.05,*p0.01 組別HE4特異度（%）CA 125特異度（%）CA724特異度（%）健康對照組10093.283.3子宮良性組10080*90卵巢良性腫瘤組10055.3 * *94.7第二十四頁，共38頁幻燈片指標臨界值（pmol/L）POC-AUC敏感度（%）HE477.10.8564.3CA12523.80.666*45.2*CA7247.60.421*14.3*HE4+CA1250.85671.4HE4+CA7240.8566.7CA125+CA7240.665*47.6*HE4+CA125+CA7240.

12、85671.4注：與HE4比較，*pCA125 HE4診斷子宮內膜癌敏感性CA125 （國內未見報道）第二十六頁，共38頁幻燈片 早晚期卵巢癌患者血清中HE4水平無統(tǒng)計學意義 HE4診斷卵巢癌的敏感性與CA125相當 HE4診斷卵巢癌的特異性明顯高于CA125第二十七頁，共38頁幻燈片 CEA CA153 CA125 Human epidermal growth factor receptor 2 Her-2，人類表皮生長因子受體-2 ）第二十八頁，共38頁幻燈片早期敏感性很低，不能用于早期診斷和篩查I/II 期 10-20%表達與腫瘤的惡性程度呈正相關對晚期病人，當CA153100ku/l時

13、，肯定有轉移，敏感性高于CEA,TPA1997年美國FDA將CA153批準為II/III期乳腺癌復發(fā)的檢測指標第二十九頁，共38頁幻燈片 最初在腦腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)，也稱為Neu 與病毒癌基因（V-erbB）的同源性很高，也稱為erbB-2 HER-2/Neu在正常乳腺組織中呈低表達 在乳腺癌組織中表達率可增高 表達與乳腺癌的分級，淋巴結轉移和臨床分期呈正相關第三十頁，共38頁幻燈片 評估預后 HER-2/Neu表達率越高，預后越差，易于轉移 檢測治療狀況 HER-2/Neu上升超過15%，提示腫瘤進展第三十一頁，共38頁幻燈片篩查篩查診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷 監(jiān)測和預后監(jiān)測和預后評估評估腫瘤標記物的臨床應用腫瘤標記物的臨床應用第三十二頁，共38頁幻燈片 無癥狀個體的早期篩查Mass-screening Risk-group 有癥狀患者的診斷工具LocalisationOrgan-specilficity 腫瘤分期動態(tài)記錄TM的濃度變化，隨時間推移濃度逐漸升高，臨床參考價值更大第三十三頁，共38頁幻燈片術后隨訪：手術效果的評估 早期檢測復發(fā)和/或轉移輔助治療隨訪：復發(fā)的早期監(jiān)控姑息治療方案療效的檢測第三十四頁，共38頁幻燈片月月初始濃度高初始濃度高.治療響應，減少治療響應，減少緩解，低濃度緩解，低濃度復發(fā)，濃度逐漸增加復發(fā)