臨床試驗(yàn)方法學(xué)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上臨床研究設(shè)計(jì)復(fù)習(xí)知識(shí)點(diǎn)梳理一、臨床研究設(shè)計(jì)：概要介紹及觀察性研究1. 臨床研究設(shè)計(jì)中需要把握什么基本原則，在實(shí)施階段哪些環(huán)節(jié)可能導(dǎo)致研究偏離這些原則？（1）根據(jù)研究目的選擇適宜的研究類(lèi)型：人群研究臨床研究觀察法不施加干預(yù)描述性不預(yù)先選定，而是在完成數(shù)據(jù)收集后進(jìn)行事后比較。生態(tài)學(xué)研究以群體為調(diào)查對(duì)象橫斷面研究以個(gè)體為調(diào)查對(duì)象橫斷面研究以個(gè)體為調(diào)查對(duì)象分析性預(yù)先確定要比較的研究對(duì)象分組病例對(duì)照研究根據(jù)危險(xiǎn)因素情況分組隊(duì)列研究根據(jù)病因情況分組隊(duì)列研究根據(jù)病因情況分組實(shí)驗(yàn)法施加干預(yù)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)干預(yù)措施針對(duì)群體醫(yī)院干預(yù)試驗(yàn)干預(yù)措施針對(duì)群體現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)干預(yù)措施針對(duì)個(gè)體臨床試驗(yàn)干預(yù)措施

2、針對(duì)個(gè)體（2）代表性和可比性是確保不同類(lèi)型研究結(jié)果可靠的核心原則【目的不同，要求不同】：情況描述生態(tài)學(xué)研究、橫斷面調(diào)查和監(jiān)測(cè)代表性 ：以調(diào)查樣本分布推而廣之了解總體的分布，數(shù)據(jù)代表范圍越大越好a.普查：代表性最強(qiáng)，但是由于成本過(guò)高和實(shí)施過(guò)程太難，因此很少使用；b.隨機(jī)抽樣：遵循隨機(jī)化原則，保證總體中每一個(gè)調(diào)查對(duì)象都有已知機(jī)會(huì)被選入作為研究對(duì)象。五種基本形式：簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣、等距抽樣、類(lèi)型抽樣、整群抽樣和多級(jí)抽樣。c.連續(xù)（全部）入選：例如醫(yī)院連續(xù)入選3個(gè)月的患者，進(jìn)而推斷全年的情況。【除季節(jié)性的疾病】d.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面可通過(guò)偏性分析和權(quán)重調(diào)整來(lái)增強(qiáng)樣本代表性。 關(guān)聯(lián)分析包括：病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究

3、、社區(qū)干預(yù)、臨床試驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)可比性： 除研究因素之外的其他因素在組間均衡一致，使各組之間具有可比性 a.隨機(jī)分組：當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一總體時(shí)，可通過(guò)隨機(jī)分組的方法，平衡混雜因素。 b.因素匹配：病例對(duì)照研究中要求對(duì)照組在某些因素或特征上與病例組保持一致，削弱對(duì)照總體自身的不均衡性，目的是對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的打擾，提高兩組之間的可比性進(jìn)而提高研究效率。 c.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方面可以標(biāo)準(zhǔn)化來(lái)調(diào)整，使不同組間更具有可比性。（3）在實(shí)施階段可能造成研究偏倚以上原則的環(huán)節(jié)：實(shí)施過(guò)程中應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的環(huán)節(jié)有：a. 入選具有科學(xué)性與否： 影響代表性b. 隨訪

4、是否及時(shí)和完整： 影響代表性和可比性c. 終點(diǎn)事件收集是否完整：影響代表性和可比性d. 生物樣本采集、處置、運(yùn)輸和存儲(chǔ)是否標(biāo)準(zhǔn)化： 影響可比性e. 關(guān)鍵生物樣本是否集中檢測(cè)分析： 影響可比性2. 簡(jiǎn)述隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究的概念，舉例說(shuō)明它們分別有哪些優(yōu)點(diǎn)（P103-4 流行病課本）（1）隊(duì)列研究（Cohort Study）：由因及果，將人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無(wú)因果關(guān)聯(lián)(RR，Relatiive Risk)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究。（2）病例對(duì)照研究（Case-control Stu

5、dy）由果及因，選擇發(fā)病（病例組）和未發(fā)病且具有可比性（對(duì)照組）對(duì)象，回憶比較發(fā)病前的病因暴露情況，測(cè)量并比較病例組和對(duì)照組中各因素的暴露比例（OR，Odds Ratio），經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。3. 怎樣判斷一個(gè)因素是否是研究中潛在的混雜偏倚，請(qǐng)舉課件以外的例子說(shuō)明。1）概念：混雜因素（confounding factor）是指與研究因素和研究疾病均有關(guān)，若在比較的人群組中分布不均衡，可以歪曲（縮小或夸大）研究因素與疾病之間真實(shí)聯(lián)系的因素。2）特點(diǎn)：是所研究疾病的危險(xiǎn)因素；與所研究的因素有關(guān)；不是研究關(guān)注的危險(xiǎn)因素與結(jié)局之間因果鏈上的一環(huán)

6、。舉例一：在吸煙與肺癌關(guān)系的病例對(duì)照研究中，年齡是混雜因素。肺癌的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高，年齡與肺癌的患病率有關(guān)；年齡越大吸煙率越高，吸煙率與年齡有關(guān)。年齡為潛在的混雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏倚，導(dǎo)致吸煙與肺癌關(guān)系效應(yīng)的錯(cuò)誤估計(jì)。舉例二：在體力勞動(dòng)強(qiáng)度與冠心病關(guān)系的隊(duì)列研究中，年齡是混雜因素。冠心病死亡率隨年齡的增長(zhǎng)而增高，年齡與冠心病死亡有關(guān)；輕度體力勞動(dòng)強(qiáng)度者的比例隨年齡的增長(zhǎng)而增高，體力勞動(dòng)強(qiáng)度與年齡有關(guān)。年齡為潛在的混雜因素，若不予調(diào)整，可產(chǎn)生混雜偏倚，導(dǎo)致體力勞動(dòng)強(qiáng)度與冠心病死亡關(guān)系效應(yīng)的錯(cuò)誤估計(jì)。二、研究設(shè)計(jì)：臨床實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)述什么是隨機(jī)對(duì)照，及其對(duì)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的影響。在研

7、究設(shè)計(jì)、運(yùn)行、結(jié)果分析階段應(yīng)注意哪些環(huán)節(jié)，以保證實(shí)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照？臨床試驗(yàn)，尤其是RCT，強(qiáng)調(diào)將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，將干預(yù)施加給實(shí)驗(yàn)人群后，隨訪并觀察比較各組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)效果。【隨機(jī)】：是臨床試驗(yàn)的四大原則之一，包含以下三點(diǎn)：隨機(jī)提供一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，從此各組分開(kāi)；受試者分到各組的機(jī)會(huì)相等（等概率性）；無(wú)法預(yù)知分組情況。隨機(jī)是評(píng)價(jià)干預(yù)措施作用的唯一科學(xué)可靠的方法?！緦?duì)照】：臨床試驗(yàn)研究對(duì)象復(fù)雜，存在較多混雜和干擾，通過(guò)將一部分研究對(duì)象設(shè)為對(duì)照組，去除非研究因素的干擾。對(duì)照組與試驗(yàn)組在非處理因素上需均衡一致。遵循隨機(jī)對(duì)照原則是確保研究組和對(duì)照度具有真正可比性的唯一方法；控制偏倚；雙盲

8、設(shè)計(jì)的必要條件。隨機(jī)分組是評(píng)價(jià)干預(yù)措施作用的唯一科學(xué)可靠方法，確保研究結(jié)果的客觀真實(shí)可靠。1.設(shè)計(jì)階段：科學(xué)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。研究設(shè)計(jì)盡量簡(jiǎn)明易行的療法，避免過(guò)于復(fù)雜；納入足夠&適當(dāng)?shù)臉颖玖浚ūＷC統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度）；按照隨機(jī)原則將研究對(duì)象分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，保證組間均衡可比（設(shè)立嚴(yán)格對(duì)照，隨機(jī)將研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組）；2.運(yùn)行階段：(1) 提高治療的順應(yīng)性，采取措施降低受試者退出、失訪和不依從。（2）避免失訪：加強(qiáng)隨訪管理，改善與受試者的溝通；隨機(jī)前通過(guò)篩查，如服用活性藥物排除不耐受和/或不依從者；隨訪過(guò)程中注意與受試者溝通并及時(shí)更新其聯(lián)絡(luò)方式。（3）收集完整的終點(diǎn)事件；（4）保持盲性

9、：避免中途揭盲；(5)保證獲得足夠的樣本量（統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度）：療法簡(jiǎn)明易行，易于推廣，評(píng)價(jià)指標(biāo)簡(jiǎn)單、重要，入選標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單明了，研究表格簡(jiǎn)單，收集數(shù)據(jù)精簡(jiǎn)；3.結(jié)果分析：按照意向治療分析（Intention-to-treat , ITT），即根據(jù)隨機(jī)分組，將全部受試者納入分析，不考慮隨機(jī)分組之后研究對(duì)象實(shí)際接受何種治療以及是否符合入選條件，不排除退出研究者和失訪者；強(qiáng)調(diào)整體結(jié)果，避免過(guò)多的亞組分析。三、臨床研究項(xiàng)目運(yùn)行管理臨床研究運(yùn)行管理的八大要素（簡(jiǎn)述）1. 倫理的合規(guī)性和前瞻性 確保研究符合科學(xué)性和倫理原則是高質(zhì)量臨床研究的前提，在首次研究批準(zhǔn)、研究進(jìn)展呈報(bào)、研究結(jié)束報(bào)告三個(gè)階段都要進(jìn)行倫理申報(bào)

10、，倫理審查的8項(xiàng)內(nèi)容包括：試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與收益、受試者招募、知情同意書(shū)告知內(nèi)容、知情同意過(guò)程、受試者的醫(yī)療和保護(hù)、隱私和保密、涉及弱勢(shì)群體的試驗(yàn)。2. 入選的科學(xué)性、合格性及進(jìn)度管理 （1）研究對(duì)象入選的管理：確保符合方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)，確保入選的科學(xué)性。 （2）入選進(jìn)度管理：入選進(jìn)度及時(shí)追蹤，受試者招募采取有效的措施。3. 隨訪的及時(shí)性和完整性（隨訪率90%） 隨訪質(zhì)量追蹤，必須盡量避免受試者退出研究，加強(qiáng)隨訪管理，改善與受試者的溝通。4. 終點(diǎn)事件收集的完整性，終點(diǎn)事件過(guò)程的可溯源性（1）意義重大：誤報(bào)、漏報(bào)后果嚴(yán)重，臨床試驗(yàn)會(huì)危及生命、觀察性研究會(huì)影響公共衛(wèi)生重大決策；（

11、2）終點(diǎn)事件的管理內(nèi)容：事件采集、事件初審、文件收集、事件審定、數(shù)據(jù)分析五大主要環(huán)節(jié)；（3）目標(biāo)：收集完整的終點(diǎn)事件，且收集過(guò)程符合規(guī)范，具有可溯源性。5. 安全性與治療的依從性 臨床試驗(yàn)首先要保證受試者的安全性，及用藥依從性管理，數(shù)據(jù)的分析采用意向治療原則，若受試者依從性差將影響研究結(jié)果。6. 生物樣本采集、處置、運(yùn)輸和存儲(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化 操作演示培訓(xùn)是確保樣本處理正確的關(guān)鍵。應(yīng)統(tǒng)一規(guī)范樣本處理時(shí)間、溫度條件、離心力設(shè)置、核對(duì)ID編碼一致性以及正確分裝。7. 關(guān)鍵生物樣本的集中檢測(cè)分析8. 研究數(shù)據(jù)和文件妥善保存 對(duì)整個(gè)研究實(shí)施細(xì)節(jié)的客觀、即刻記錄，按要求保存研究結(jié)束后515年，作為研究結(jié)束后稽查

12、的全部依據(jù)。（1）所有研究操作應(yīng)有書(shū)面規(guī)范，研究過(guò)程中倫理法規(guī)相關(guān)文件應(yīng)及時(shí)呈報(bào)，原始記錄及時(shí)、完整歸檔。（2）確保存檔安全（防火、防水、研究標(biāo)識(shí)清楚），及時(shí)備份，版本齊全，分類(lèi)清楚，命名規(guī)范，便于查找。四、臨床研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法什么是臨床研究分析中的多重比較問(wèn)題，應(yīng)如何避免？1. 多重比較有以下三種：（1）多個(gè)觀察指標(biāo)的多次重復(fù)檢驗(yàn)對(duì)臨床研究中的多個(gè)觀察指標(biāo)中的每個(gè)指標(biāo)都進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組有無(wú)差別的假設(shè)檢驗(yàn)，包括兩種情況：多個(gè)終點(diǎn)和亞組分析；臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)對(duì)多個(gè)指標(biāo)多次重復(fù)檢驗(yàn)，如反應(yīng)療效的指標(biāo)有生存率、病死率、多項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)等共8項(xiàng)指標(biāo)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，對(duì)各指標(biāo)組間差別的假設(shè)檢驗(yàn)重復(fù)

13、進(jìn)行8次，會(huì)增加假陽(yáng)性概率。（2）對(duì)同一指標(biāo)多次重復(fù)測(cè)量；（3）多組間比較，方差分析和卡方檢驗(yàn)中只要一對(duì)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則總結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2. 避免方法（1）保留最主要的假設(shè)：對(duì)主要終點(diǎn)進(jìn)行分析，如將死亡作為主要終點(diǎn)；應(yīng)該總體分析，不能將某個(gè)部分有意義就推廣到總體；具體比較對(duì)象，明確分析結(jié)果所對(duì)應(yīng)的對(duì)象。（2）調(diào)整置信水平：如果主要觀察指標(biāo)有k個(gè)，需調(diào)整置信水平為0.05/k(保證多個(gè)比較的I類(lèi)錯(cuò)誤概率的總和不超過(guò)0.05)。方差分析和卡方檢驗(yàn)中的總體有差異時(shí)需要進(jìn)行兩兩比較，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。（3）研究方案注冊(cè)：避免統(tǒng)計(jì)分析時(shí)認(rèn)為修改方案，出現(xiàn)事后人為修改結(jié)局指標(biāo)或方案，出現(xiàn)多重比較

14、的現(xiàn)象。五、如何撰寫(xiě)高水平論著談?wù)勔圆糠值膶?xiě)作要點(diǎn)。文章的引言部分，是向編輯、審稿人、讀者等推銷(xiāo)文章的關(guān)鍵；應(yīng)該具有創(chuàng)新性、科學(xué)性、實(shí)用性和可推廣性，突出本研究的重點(diǎn)和意義；是除摘要之外決定文章命運(yùn)的另一個(gè)關(guān)鍵。引言的書(shū)寫(xiě)要注意邏輯的梳理，寫(xiě)好段首句和段尾句，簡(jiǎn)短緊湊350450字；可以直奔主題，引言第一句話即揭示文章主題，也可以采用“漏斗結(jié)構(gòu)”，從研究背景寫(xiě)起，逐漸逐層引出主題。引言寫(xiě)作應(yīng)包括以下3個(gè)要點(diǎn)：1. 研究的重要意義：為什么重要，如相關(guān)領(lǐng)域疾病負(fù)擔(dān)（發(fā)病率、患病率、危害程度、花費(fèi)等）2. 研究的空白領(lǐng)域：該研究相關(guān)領(lǐng)域已知什么，還存在哪些差距和空白。3. 研究目的：提出科學(xué)問(wèn)題或

15、假設(shè)，表明研究目的和研究要解決的問(wèn)題，回應(yīng)研究的重要性。六、ISO質(zhì)量管理理念及體系建設(shè)核心內(nèi)容是什么？如何理解這幾個(gè)要素？請(qǐng)以日常生活中的某一活動(dòng)舉例說(shuō)明如何應(yīng)用。（1）ISO質(zhì)量管理體系的四大核心內(nèi)容：PDCA，計(jì)劃（Plan）、實(shí)施（Do）、檢查（Check）和改進(jìn)（Action）P（制定工作計(jì)劃）：計(jì)劃內(nèi)容：明確相關(guān)要求、資源的準(zhǔn)備（人、財(cái)、物）、操作方法（SOP/流程圖/記錄表等）、目標(biāo)及時(shí)間表【烏龜圖】；制定任務(wù)列表：要求條目清晰、具有時(shí)限性，任務(wù)明確、分工到人，可行性高，可衡量，如有需要可分級(jí)。文件具有重要意義：?jiǎn)稳瞬僮鲿r(shí)避免憑記憶產(chǎn)生的疏漏，保證重復(fù)操作的一致性有助于檢查、改進(jìn)

16、，多人參與時(shí)有助于培訓(xùn)，有助于統(tǒng)一操作。D（實(shí)施的關(guān)鍵點(diǎn)）：實(shí)施應(yīng)按照計(jì)劃的時(shí)間節(jié)點(diǎn)執(zhí)行，嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），由有資質(zhì)的人員操作；操作過(guò)程中保留全程工作記錄，是后面檢查和改進(jìn)兩個(gè)環(huán)節(jié)的基礎(chǔ)和依據(jù)。C（檢查實(shí)施過(guò)程）：目的和依據(jù)：檢查目的是保證今后的實(shí)施，依據(jù)是實(shí)施過(guò)程中的全程工作記錄；形式：自我檢查、日常質(zhì)量抽檢和質(zhì)量數(shù)據(jù)收集（KPI）、定期全面檢查和第三方審查，如：認(rèn)證機(jī)構(gòu)、主管部門(mén)、合作伙伴；檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的處置：采取措施，遏制直接影響；全面清查周?chē)?lèi)情況、避免再發(fā)生；分析問(wèn)題根源、制定預(yù)防措施；A（改進(jìn)）：持續(xù)改進(jìn)是PDCA的根本，分為兩個(gè)層面：個(gè)人層面：過(guò)程中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，形成

17、經(jīng)驗(yàn)庫(kù)或者信息庫(kù)，優(yōu)化工作流程，更新流程圖、SOP等；體系層面：優(yōu)化管理途徑、優(yōu)化資源配置（人、財(cái)、物等）、相關(guān)人員再培訓(xùn)。（2）舉例：P：泡茶的目的是什么？誰(shuí)來(lái)泡？需要哪些工具和材料？有哪幾個(gè)步驟？對(duì)環(huán)境是否有要求？怎么監(jiān)測(cè)做得好不好？D：按照計(jì)劃將工具、材料、操作方法等準(zhǔn)備就緒；按照操作方法來(lái)泡茶。C：檢查結(jié)果是否符合要求？A：根據(jù)檢查結(jié)果總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和不足。考試用：【如何組織一次家庭野餐活動(dòng)？】P（計(jì)劃）：明確目的：明確本次家庭野餐的目的是什么（慶祝節(jié)日、生日、周末消遣等）；規(guī)模有多大；誰(shuí)來(lái)組織（和參加）本次野餐；資源準(zhǔn)備：需要準(zhǔn)備哪些食物、工具和生活用品？大概花銷(xiāo)預(yù)算，是否可承受？野餐前一天以及當(dāng)天的行程安排？聚餐地點(diǎn)的選擇及當(dāng)天的環(huán)境要求？