骨髓瘤醫(yī)治策略現(xiàn)狀

1、骨髓瘤醫(yī)治策略現(xiàn)狀     多發(fā)性骨髓瘤( MM) 的治療近年來(lái)取得了一些突破，這主要依賴于新藥的應(yīng)用。包括: ( 1) 蛋白酶體抑 制 劑，如 硼 替 佐 米、carfilzomib、CEP-18770、MLN-9708 等; ( 2) 免疫調(diào)節(jié)藥物( IMiDs) ，如沙利度胺、來(lái)那度胺、pomalidomide 等; ( 3) 單克隆抗體;( 4) 組蛋白去乙?；? HDAC) 抑制劑; ( 5) 細(xì)胞周期特異性藥物等。各種臨床研究不斷嘗試將這些藥物進(jìn)行不同組合，以達(dá)到最佳治療效果。目前對(duì) MM 的治療目標(biāo)尚存在分歧，一種是治愈疾病，主張聯(lián)合應(yīng)用

2、多種藥物誘導(dǎo)化療以達(dá)到最大療效，并積極進(jìn)行維持治療。另一種是控制疾病，提高生活質(zhì)量，主張應(yīng)用簡(jiǎn)單藥物組合誘導(dǎo)，復(fù)發(fā)后再應(yīng)用其他藥物。存在分歧的原因是即使達(dá)到完全緩解( CR) 是否意味著疾病治愈和生存期延長(zhǎng)。隨著檢測(cè)水平的提高和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，除免疫固定電泳陰性的 CR 之外，尚有嚴(yán)格 CR，即血游離輕鏈水平正常和分子學(xué) CR 的概念以及微小殘留病變( MRD) 的檢測(cè)。新藥組合能夠顯著提高 CR 率，而且 CR 與無(wú)進(jìn)展生存( PFS) 期延長(zhǎng)相關(guān)，多數(shù)和總生存期( OS) 延長(zhǎng)相關(guān)。獲得 CR 對(duì)延長(zhǎng)生存的意義對(duì)高?；颊弑葮?biāo)?；颊吒怀?。最近一項(xiàng)對(duì)移植后患者長(zhǎng)期隨訪的研究顯示，移植后獲得

3、 CR 的患者隨訪 17 年 OS 率為 35%，而接近完全緩解( nCR) 、非常好的部分緩解( VGPR) 及部分緩解( PR) 組僅為 11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1。且 CR 組生存曲線達(dá)到平臺(tái)，似乎說(shuō)明疾病有治愈可能。而 Gay 等2回顧分析了三項(xiàng)隨機(jī)研究，分析了 1175 例 65 歲以上或年輕非移植患者。治療方案包括 MP( 馬法蘭 + 波尼松，332 例) ，MPT( 馬法蘭 + 潑尼松 + 沙利度胺，332 例) ，VMP( 硼替佐米 + 馬法蘭 + 潑尼松，257 例) ，VMPT VT ( 硼替佐米 + 馬法蘭 + 潑尼松 + 沙利度胺序貫治療，硼替佐米 + 沙利度胺維持治療

4、，254 例) 。結(jié)果顯示誘導(dǎo)治療后達(dá)到 CR 的患者 3 年 PFS 和 OS 顯著高于未達(dá)到 CR 的患者。從以上兩項(xiàng)研究可以看出，CR 對(duì)移植或非移植患者都具有非常積極的意義。本文主要對(duì)非移植和移植候選者的一線治療方案進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。1 非移植患者的一線治療方案馬法蘭和潑尼松( MP) 作為標(biāo)準(zhǔn)一線方案已應(yīng)用超過(guò) 40 年，以新藥為基礎(chǔ)的方案主要包括沙利度胺MPT，環(huán)磷酰胺 + 沙利度胺 + 地塞米松( CTD) ，沙利度胺 + 地塞米松( TD) 、硼替佐米VMP，硼替佐米 + 地塞米松( VD) 和來(lái)那度胺來(lái)那度胺 + 地塞米松( RD) ，馬法蘭 + 潑尼松 + 來(lái)那度胺( MPR)

5、 的方案。1. 1 沙利度胺為基礎(chǔ)的方案 MPT 與 MP 對(duì)比能夠顯著提高 CR 率和總反應(yīng)率( ORR) 。大部分研究顯示，MPT 較 MP 顯著提高無(wú)事件生存率( EFS) 和( 或) PFS，一些研究顯示，MPT 組 OS 顯著延長(zhǎng)，但復(fù)發(fā)后應(yīng)用沙利度胺組生存期顯著短于 MP 組。最近一項(xiàng)包含 1685 例 MM 患者、6 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，MPT 治療 1 年反應(yīng)率更高( PR 以上療效: 59% 對(duì) 37%)3; MPT 的 PFS 更優(yōu) ( HR0. 68，95% CI 0. 61 0. 76，P 0. 01) ; 中位 OS 提高了 6. 6 個(gè)月( 39. 3

6、 個(gè)月對(duì) 32. 7 個(gè)月，P = 0. 004) 。CTD 方案與 MP 方案相比，ORR 和 CR 率也有顯著提高，但 OS 在兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TD 和 MP相比也得出類似結(jié)果，盡管 ORR 和 CR 率提高，但PFS 和 OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1. 2 來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案 具有代表性的是MM-015 研究，隨機(jī)將新診斷 MM 患者分為 3 組，MPR-R 組( 馬法蘭 + 潑尼松 + 來(lái)那度胺 來(lái)那度胺維持) 采用 MPR × 9 個(gè)周期誘導(dǎo)治療，馬法蘭0. 18 mg / kg，第 1 4 天，潑尼松 2 mg / kg，第 1 4天，來(lái)那度胺 10 mg/d，第

7、1 21 天。之后繼續(xù)給予來(lái)那度胺 10 mg/d，第 1 21 天維持治療。MPR 組前 9 個(gè)周期同誘導(dǎo)治療一樣，之后給予安慰劑維持。MP 組馬法蘭和潑尼松劑量同前，同時(shí)給予安慰劑口服 9 個(gè)療程，之后續(xù)以安慰劑維持。疾病進(jìn)展后均開(kāi)放性給予來(lái)那度胺 25 mg/d ± 地塞米松。結(jié)果顯示 MPR-R 組較 MPR 組 PFS 顯著延長(zhǎng)，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了 69%( P 0. 001) 。而 MP 組合 MPR 組 PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1. 3 硼替佐米為基礎(chǔ)的方案 最具代表性的是VISTA 試驗(yàn)，將新診斷 MM 患者隨機(jī)分為 VMP 組和MP 組，共進(jìn)行 9 個(gè)周期誘導(dǎo)4 5。結(jié)

8、果顯示，VMP組 CR 率和 ORR 率顯著高于 MP 組，而且，VMP 組中有 28%的 CR 患者是在第 5 9 個(gè)療程達(dá)到的，說(shuō)明 VMP 誘導(dǎo)方案不應(yīng)過(guò)早停藥。VMP 組比 MP 組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 35% ( HR 0. 653，P 0. 001) ，3年 OS 分別為 68. 5% 和 54%。MP 組中位 OS 為43. 1 個(gè)月，而 VMP 組尚未達(dá)到( P = 0. 0008) 。對(duì)于因疾病進(jìn)展接受二線治療的患者，VMP 組和 MP 組自二線治療開(kāi)始的 OS 分別為 30. 2 個(gè)月和 21. 9 個(gè)月( P =0. 21) 。挽救治療是否為新藥( 包括硼替佐米、來(lái)那度胺或沙

9、利度胺) 對(duì)復(fù)發(fā)后生存期無(wú)顯著影響。這說(shuō)明誘導(dǎo)方案選擇 VMP 不僅提高 ORR、OS，而且不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生復(fù)發(fā)后耐藥。PETHEMA / GEM 研究6顯示，VMP + VT 或 VP的 CR 率達(dá)到 42%，TTP/PFS( 疾病進(jìn)展時(shí)間/無(wú)進(jìn)展生存期) 為 34 個(gè)月，3 年 OS 率 74%。GIMEMA研究采用的 VMPT-VT 方案 ORR 為 90%，CR 率24% ，疾病至進(jìn)展時(shí)間為 37. 2 個(gè)月，3 年 OS 率為85%7 8。1. 4 周圍神經(jīng)病( PN) 的發(fā)生 沙利度胺和硼替佐米為基礎(chǔ)的方案最主要不良反應(yīng)為 PN。相比之下，雖然二者的 PN 均為劑量和時(shí)間依賴性，但硼替

10、佐米相關(guān)的 PN 約 70%可逆，大多在 2 3 個(gè)月可以緩解，而沙利度胺相關(guān)的 PN 很難逆轉(zhuǎn)。硼替佐米每周 1 次給藥可以顯著減少 PN 發(fā)生。GIMEMA 研究和 PETHEMA/GEM 研究中硼替佐米為每周 1 次給藥，總有效率和 3 年 OS 與 VISTA 研究相仿，但所有PN 發(fā)生率為每周 2 次給藥的一半，3、4 級(jí) PN 發(fā)生率分別為 2% 和 7%，VISTA 研究中為 13%; 因 PN停藥的發(fā)生率為 4%，VISTA 研究中為 13%。一項(xiàng)比較每周 1 次和每周 2 次給藥的研究得出相似結(jié)論，二者在 CR 率、3 年 PFS 和 OS 方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但 PN 的

11、發(fā)生率顯著減少6 8。硼替佐米皮下給藥也可減少 PN 發(fā)生。初步研究顯示，硼替佐米靜脈注射( 73 例) 和皮下注射( 145例) 治療復(fù)發(fā) MM 患者，4 個(gè)周期和 8 個(gè)周期后ORR、CR 率、VGPR 率以上療效兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義9。TTP 和治療后 1 年 OS 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而總 PN 發(fā)生率兩組分別為 53% 和 38%( P =0. 044) ，3、4 級(jí) PN 發(fā)生率分別為 16% 和 6%( P =0. 026) 。而硼替佐米的累計(jì)用量皮下注射組高于靜脈注射組，分別為 41 mg/m2和 25. 1 mg/m2。2 移植患者的一線治療方案2. 1 誘導(dǎo)方案 對(duì)于移

12、植候選患者的誘導(dǎo)治療，并沒(méi)有統(tǒng)一方案，還有如下一些問(wèn)題: ( 1) 幾種藥物聯(lián)合? 2 種、3 種還是 4 種? 并無(wú)研究表明，4 種藥物比 3 種藥物更好，更多的研究選用 3 種藥物組合進(jìn)行誘導(dǎo)治療。( 2) 治療幾個(gè)周期? 是固定周期數(shù)還是根據(jù)療效而定? 由于新藥應(yīng)用，有效率顯著提高，目前多數(shù)研究至少給予 4 次誘導(dǎo)治療。( 3) 選用何種藥物? 是沙利度胺為基礎(chǔ)方案( 如 TD、CTD) 、硼替佐米為基礎(chǔ)方案( 如 VD、VCD、PAD) 、來(lái)那度胺為基礎(chǔ)方案( 如 LD) ，還是幾種新藥聯(lián)合方案( 如VTD，vTD，VRD) ? 新藥應(yīng)用顯著提高反應(yīng)率，對(duì)于高?；颊?，建議選用包含新藥的

13、方案進(jìn)行誘導(dǎo)。硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案。幾種以硼替佐米為主的一線治療療效與傳統(tǒng)藥物相比，治療有效率顯著提高，而且進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植( ASCT)后，CR% + PR%及 CR 和( 或) VGPR% 以上療效進(jìn)一步提高。另外，VD 作為誘導(dǎo)方案( 106 例) ，與VAD( 98 例) 相比，具有 t ( 4; 14 ) 高危因素的患者EFS 和 OS 均顯著延長(zhǎng)( P 0. 001) 。說(shuō)明硼替佐米能夠克服 t( 4; 14) 對(duì)生存的不良影響。另外，VISTA 試驗(yàn)10顯示，硼替佐米對(duì) MM 骨病有一定作用，表現(xiàn)為 VMP 組雙磷酸鹽藥物使用率、因骨病進(jìn)展的發(fā)生率和放療骨病的治療率均低

14、于 MP 組。6 例患者治療后影像學(xué)顯示骨質(zhì)破壞出現(xiàn)愈合。硼替佐米對(duì) MM 患者合并腎功能不全具有改善作用。硼替佐米起效快，腎功能不全時(shí)不需降低劑量，聯(lián)合用藥反應(yīng)率高，用藥后約 2/3 患者腎功能得到逆轉(zhuǎn)。2. 2 鞏固治療 鞏固治療的概念尚未統(tǒng)一界定，多數(shù)認(rèn)為在誘導(dǎo)治療取得緩解或 ASCT 后繼續(xù)給予2 4 個(gè)療程治療，稱為鞏固治療?？梢赃M(jìn)一步提高反應(yīng)的深度。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示11，39 例 ASCT 后獲得 VGPR 以上療效的 MM 患者接受4 個(gè)療程 VTD( 硼替佐米 + 沙利度胺 + 地塞米松) 鞏固治療后，CR率從 15% 提高到 49%，分子學(xué)緩解從 3% 提高到18% 。達(dá)到分

15、子學(xué)緩解的患者隨訪 42 個(gè)月無(wú)一例復(fù)發(fā)。2. 3 維持治療 維持治療的定義也尚未統(tǒng)一，多數(shù)認(rèn)為 ASCT 后，達(dá)到 VGPR 以上療效或接受鞏固治療后開(kāi)始進(jìn)行維持治療。一般為單藥。對(duì)維持治療有以下幾個(gè)重要問(wèn)題存在爭(zhēng)議: ( 1) 應(yīng)用何種藥物?具體劑量是多少? 化療、激素、干擾素-、沙利度胺，還是來(lái)那度胺、硼替佐米? ( 2) 哪些患者最能從維持治療中獲益? ( 3) 維持治療需要進(jìn)行多長(zhǎng)時(shí)間?基于療效、基于治療持續(xù)時(shí)間、幾年還是至疾病進(jìn)展?2. 3. 1 沙利度胺作為維持治療 幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究雖然移植后應(yīng)用沙利度胺可以提高反應(yīng)率，包括 CR + VGPR 率，以及 EFS 和( 或)

16、 PFS，但對(duì)OS 的改善卻并不肯定。2. 3. 2 來(lái)那度胺作為維持治療 來(lái)那度胺兼有殺傷腫瘤細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。CALGB100104研究入選了 48 個(gè)中心的 568 例 ASCT 后患者，隨機(jī)接受來(lái)那度胺 10 15 mg/d 或安慰劑。結(jié)果顯示，移植后中位隨訪時(shí)間為 28 個(gè)月，來(lái)那度胺維持組TTP 為 48 個(gè)月，而對(duì)照組為 30. 9 個(gè)月 ( HR 0. 44，P 0. 0001 ) 。兩組 OS 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P =0. 18) 。維持治療中 3 5 級(jí) AE 的發(fā)生率在來(lái)那度胺維持組顯著高于對(duì)照組，主要為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。應(yīng)用來(lái)那度胺維持 MM 患者

17、繼發(fā)第二腫瘤的發(fā)生率較安慰劑增加，分別為 8. 8% 和2. 9% ，主要是骨髓增生異常綜合征 ( MDS) 和急性白血病，這一點(diǎn)需要引起注意。2. 3. 3 硼替佐米作為維持治療 HOVON 65 和GMMG HD-4 研究評(píng)價(jià)新診斷 MM 患者應(yīng)用 A 組VAD( 長(zhǎng)春新堿 + 阿霉素 + 地塞米松，373 例) 方案和 B 組 PAD( 硼替佐米 + 阿霉素 + 地塞米松，371例) 方案誘導(dǎo)，干細(xì)胞移植后分別給予沙利度胺和硼替佐米維持 2 年。結(jié)果顯示，維持治療期間，達(dá)到PR 療效患者在兩組分別為 77% 和 88%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而 VGPR 以上療效兩組分別為36% 和 61% ，nCR 以上療效分別為 15% 和 33% ，硼替佐米維持組顯著具有優(yōu)勢(shì)。兩組 OS 差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P =0. 02) ，除了和維持治療有關(guān)以外，誘導(dǎo)方案不同也是影響 OS 的因素之一。不良反應(yīng)方面，VAD + 沙利度胺和 PAD + 硼替佐米相比，PN 發(fā)生率也顯著升高。3 復(fù)發(fā) MM 患者的治療選擇復(fù)