生物類似物指導(dǎo)原則講解

1、附件生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、前言近年來，生物藥快速發(fā)展并在治療一些疾病方面顯示由明 顯的臨床優(yōu)勢。隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā) 展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎(chǔ)的生物類似藥 的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用 藥需求。為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評價，推動生物醫(yī)藥行業(yè) 的健康發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。生物類似藥的研發(fā)與評價應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求。二、定義及適用范圍本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照

2、藥相同。對研發(fā)過程中采用不同于參照藥所用的宿主細(xì)胞、表達體系等 的，需進行充分研究。本指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制 品。對聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物 類似藥研發(fā)時應(yīng)慎重考慮。三、參照藥（一）定義本指導(dǎo)原則所述參照藥是指：已獲批準(zhǔn)注冊的，在生物類似 藥研發(fā)過程中與之進行比對試驗研究用的產(chǎn)品， 包括生產(chǎn)用的或 由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。（二）參照藥的選擇研發(fā)過程中各階段所使用的參照藥，應(yīng)盡可能使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。對不能在國內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑。 臨床比對試驗研究用的參照藥，應(yīng)在我國批準(zhǔn)注冊。對比對試驗研究需使用活性成分的，可

3、以采用適宜方法分 離，但需考慮并分析這些方法對活性成分的結(jié)構(gòu)和功能等質(zhì)量特 性的影響。按生物類似藥批準(zhǔn)的產(chǎn)品原則上不可用作參照藥。四、研發(fā)和評價的基本原則（一）比對原則生物類似藥研發(fā)是以比對試驗研究證明其與參照藥的相似 性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。每一階段的每一個比對試驗研究，均應(yīng)與參照藥同時進行, 并設(shè)立相似性的評價方法和標(biāo)準(zhǔn)（二）逐步遞進原則研發(fā)可采用逐步遞進的順序，分階段證明候選藥與參照藥的 相似性。根據(jù)比對試驗研究結(jié)果設(shè)計后續(xù)比對試驗研究的內(nèi)容。對前一階段比對試驗研究結(jié)果存在不確定因素的，在后續(xù)研究階段還必須選擇敏感的技術(shù)和方法設(shè)計有針對性的比對試驗進行 研究，并評價對產(chǎn)品的

4、影響。（三）一致性原則比對試驗研究所使用的樣品應(yīng)為相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。對候選藥，應(yīng)當(dāng)為生產(chǎn)工藝確定后生產(chǎn)的產(chǎn)品，或者其活性成分。對工藝、規(guī)?；虍a(chǎn)地等發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響， 必要時還需重新進行比對試驗研究。比對試驗研究應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致，對采用其他敏感技術(shù)和方法的， 應(yīng)評估其適用性和可靠性。（四）相似性評價原則對全面的藥學(xué)比對試驗研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進一步證明其相似的，可按生物類似藥開展后續(xù)的臨床比對試驗研究與評價。對不能判定相似性且仍按生物類似藥研發(fā)的，應(yīng)選擇敏感的技術(shù)和方法，繼續(xù)設(shè)計針對性的比對試驗研究以證明其相似性。藥學(xué)比對試

5、驗研究顯示的差異對產(chǎn)品有影響并在非臨床比 對試驗研究結(jié)果也被證明的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。 對按生物類似藥研發(fā)的應(yīng)慎重考慮。對臨床比對試驗研究結(jié)果判定為相似的，可按本指導(dǎo)原則進行評價。五、藥學(xué)研究和評價（一）一般考慮比對試驗研究中應(yīng)對樣品質(zhì)量的批間差異進行分析， 選擇有 代表性的批次進行。研究中， 應(yīng)盡可能使用敏感的、 先進的分析 技術(shù)和方法檢測候選藥與參照藥之間可能存在的差異。（二）工藝研究候選藥的生產(chǎn)工藝需根據(jù)產(chǎn)品特點設(shè)計，可以與參照藥保持一致，尤其是工藝步驟的原理和先后順序及中間過程控制的要 求，如純化、滅活工藝等；對于不一致的，應(yīng)分析對質(zhì)量相似性 評判的影響。（三）分析方法應(yīng)采用先

6、進的、敏感的技術(shù)和方法，首先考慮采用與參照藥 一致的方法。對采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。對莫些關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，應(yīng)采用多種方法進行比對試驗研究。（四）特性分析根據(jù)參照藥的信息，評估每一個質(zhì)量特性與臨床效果的相關(guān) 性，并設(shè)立判定相似性的限度范圍。 對特性分析的比對試驗研究 結(jié)果綜合評判時，應(yīng)根據(jù)各質(zhì)量特性與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1理化特性理化鑒定應(yīng)包括采用適宜的分析方法確定一級結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)（二級/三級/四級）以及其他理化特性。還應(yīng)考慮翻譯后的修飾可能存在差異，如氨基酸序列 N 端和 C 末端的異質(zhì)性、糖基化修飾（包括糖鏈的結(jié)構(gòu)和糖型等） 的異同。應(yīng)采用適宜的方

7、法對修飾的異同進行比對試驗研究，包括定性和定量分析研究。對于氨基酸序列測定的比對試驗研究， 可以與已知的參照藥序列直接進行比對。2生物學(xué)活性應(yīng)采用先進的、 敏感的方法進行生物活性比對試驗研究， 首 先考慮采用與參照藥一致的方法。 對采用其他技術(shù)和方法的， 應(yīng) 提供依據(jù)。對具有多重生物活性的， 其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進行比對試驗研究，并設(shè)定相似性的評判標(biāo)準(zhǔn)； 對相似性的評判， 應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。3純度和雜質(zhì)應(yīng)采用先進的、敏感的方法進行純度和雜質(zhì)比對試驗研究，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對采用其他技術(shù)和方法的，應(yīng)提供依據(jù)。對純度的測定， 應(yīng)從產(chǎn)品的

8、疏水性、 電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類翻譯后修飾等方面， 考慮適宜的技術(shù)和方法進行研究； 對雜質(zhì)的比對試驗研究，應(yīng)從工藝的差異、宿主細(xì)胞的不同等方面，考慮適宜的方法進行。對雜質(zhì)圖譜的差異， 尤其是出現(xiàn)了新的成分，應(yīng)當(dāng)進行分析研究， 并制定相應(yīng)的質(zhì)量控制要求， 必要時在后續(xù)的比對試驗研究中，還應(yīng)采用針對性的技術(shù)和方法， 研究其對有效性、安全性包括免疫原性的影響。4免疫學(xué)特性對具有免疫學(xué)特性的產(chǎn)品的比對試驗研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。 具有多重免疫學(xué)特性的， 應(yīng)對其關(guān)鍵特性分別進行相關(guān)的比對試驗研究， 并設(shè)定相似性的評判標(biāo)準(zhǔn)； 對相似性的評判， 應(yīng)根據(jù)各種特性與臨床

9、效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。對抗體類的產(chǎn)品， 應(yīng)對其Fab、 Fc 段的功能進行比對試驗研究， 包括定性、 定量分析其與抗原的親和力、 CDC 活性和 ADCC活性，及與FcRn、Fcx c1q等各受體的親和力等。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇適當(dāng)?shù)捻椖苛腥胭|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對調(diào)節(jié)免疫類的產(chǎn)品， 應(yīng)對其同靶標(biāo)的親和力、 引起免疫應(yīng)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點答反應(yīng)的能力進行定性或者定量比對試驗研究。選擇適當(dāng)?shù)捻椖苛腥胭|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（五）質(zhì)量指標(biāo)候選藥質(zhì)量指標(biāo)的設(shè)定和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥品管理相應(yīng)法規(guī)的要求，并盡可能與參照藥一致。對需增加指標(biāo)的， 應(yīng)根據(jù)多批次產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)， 用統(tǒng)計學(xué)方法分析確定標(biāo)準(zhǔn)， 并結(jié)合穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

10、等分析評價其合理性。（六）穩(wěn)定性研究按照有關(guān)的指導(dǎo)原則開展對候選藥的穩(wěn)定性研究。 對加速或強制降解穩(wěn)定性試驗， 應(yīng)選擇敏感的條件同時處理后進行比對試驗研究。 對比對試驗研究， 應(yīng)盡可能使用與參照藥有效期相近的候選藥進行。（七）其他研究1宿主細(xì)胞應(yīng)考慮參照藥所使用的宿主細(xì)胞， 也可采用當(dāng)前常用的宿主細(xì)胞。對與參照藥不一致的， 需進行研究證明與有效性、安全性等方面無臨床意義的差別。2制劑處方應(yīng)進行處方篩選研究， 并盡可能與參照藥一致。 對不一致的，應(yīng)有充足的理由。3規(guī)格原則上應(yīng)與參照藥一致。對不一致的，應(yīng)有恰當(dāng)?shù)睦碛伞?內(nèi)包裝材料應(yīng)進行內(nèi)包裝材料的篩選研究， 并盡可能使用與參照藥同類材質(zhì)的內(nèi)包裝材

11、料。對不同的，應(yīng)有相應(yīng)的研究結(jié)果支持。（八）藥學(xué)研究相似性的評價對藥學(xué)研究結(jié)果相似性的評判， 應(yīng)根據(jù)與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1 對綜合評判候選藥與參照藥之間無差異或差異很小的，可判為相似。2 對研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無法確定對藥品安全性和有效性影響的，應(yīng)設(shè)計針對性的比對試驗研究，以證實其對藥品安全性和有效性的影響。3 對研究顯示有差異，評判為不相似的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。對不同種類的重組蛋白， 甚至是同一類蛋白， 如其療效機制不同， 質(zhì)量屬性差異的權(quán)重也不同， 分析藥學(xué)質(zhì)量相似性時要予以考慮。六、非臨床研究和評價（一）一般考慮非臨床比對試驗研

12、究應(yīng)先根據(jù)前期藥學(xué)研究結(jié)果來設(shè)計。對藥學(xué)比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差異或很小差異的，可僅開展藥效動力學(xué)（簡稱藥效， PD ） 、藥代動力學(xué)（簡稱藥代， PK ）和免疫原性的比對試驗研究。對體外藥效、藥代和免疫原性試驗結(jié)果不能判定候選藥和參照藥相似的，應(yīng)進一步開展體內(nèi)藥效和毒性的比對試驗研究。比對試驗的研究方法和檢測指標(biāo)應(yīng)采用適宜的方法和技術(shù)，首先考慮與參照藥一致。 對采用其他技術(shù)和方法的， 應(yīng)提供依據(jù)。（二）藥效動力學(xué)應(yīng)選擇有代表性的批次開展藥效比對試驗研究。 對具有多重生物活性的， 其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進行比對試驗研究， 并設(shè)定相似性的評判標(biāo)準(zhǔn)； 對相似性的評判， 應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效

13、果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。體內(nèi)藥效比對試驗研究應(yīng)盡可能選擇參照藥采用的相關(guān)動物種屬和模型進行。（三）藥代動力學(xué)應(yīng)選擇相關(guān)動物種屬開展單次給藥 （多個劑量組） 和重復(fù)給藥的藥代比對試驗研究。 單次給藥的藥代試驗應(yīng)單獨開展； 重復(fù)給藥的藥代試驗可結(jié)合在藥代動力學(xué) /藥效動力學(xué)（簡稱 PK/PD ）研究中或者重復(fù)給藥毒性試驗中進行。對結(jié)合開展的藥代試驗影響主試驗藥物效應(yīng)或毒性反應(yīng)評價的，應(yīng)進行獨立的重復(fù)給藥比對試驗研究來評估藥代特征變化。（四）免疫原性采用的技術(shù)和方法應(yīng)盡可能與參照藥一致， 對采用其他方法的，還應(yīng)進行驗證?？贵w檢測包括篩選、確證、定量和定性，并研究與劑量和時間的相

14、關(guān)性。 必要時應(yīng)對所產(chǎn)生的抗體分別進行候選藥和參照藥的交叉反應(yīng)測定， 對有差異的還應(yīng)當(dāng)分析其產(chǎn)生的原因。 對可量化的比對試驗研究結(jié)果， 應(yīng)評價其對藥代的影響。免疫原性比對試驗研究可同時觀察一般毒性反應(yīng)。 對需要開展重復(fù)給藥的藥代試驗或毒性試驗的， 可結(jié)合進行免疫原性比對試驗。對所采用的宿主細(xì)胞、 修飾及雜質(zhì)等不同于參照藥的， 還應(yīng)設(shè)計針對性的比對試驗研究。（五）重復(fù)給藥毒性試驗毒性比對試驗研究應(yīng)根據(jù)藥學(xué)研究顯示的相似性程度和早期非臨床階段的體外研究、藥代研究和免疫原性研究結(jié)果來考慮。 對藥學(xué)比對試驗研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別， 且無法確定對藥品安全性和有效性影響的， 如雜質(zhì)差異， 應(yīng)開

15、展毒性試驗比對試驗研究。 對僅開展藥效、 藥代及免疫原性比對試驗研究， 其研究結(jié)果顯示有差異且可能與安全性相關(guān)的， 應(yīng)進行毒性比對試驗研究。對毒性比對試驗研究，通常進行一項相關(guān)動物種屬的至少 4周的研究， 持續(xù)時間應(yīng)足夠長以便能監(jiān)測到毒性和 / 或免疫反應(yīng)。研究指標(biāo)應(yīng)關(guān)注與臨床藥效有關(guān)的藥效學(xué)作用或活性， 并應(yīng)開展毒代動力學(xué)研究。 對有特殊安全性擔(dān)憂的， 可在同一重復(fù)給藥毒性研究中納入相應(yīng)觀察指標(biāo)或試驗內(nèi)容，如局部耐受性等。模型、 給藥途徑及劑量應(yīng)考慮與參照藥一致。對選擇其他的，應(yīng)當(dāng)進行論證。對參照藥有多種給藥途徑的，必要時應(yīng)分別開展研究； 對劑量的選擇， 應(yīng)盡可能選擇參照藥暴露毒性的劑量水平

16、， 候選藥劑量還應(yīng)包括生物活性效應(yīng)劑量和 /或更高劑量水平。（六）其他毒性試驗對藥學(xué)及非臨床比對試驗研究顯示有差異且不確定其影響的， 應(yīng)當(dāng)開展有針對性的其他毒性試驗研究， 必要時應(yīng)進行相關(guān)的比對試驗研究。（七）非臨床研究相似性的評價對非臨床研究結(jié)果相似性的評判， 應(yīng)根據(jù)與臨床效果相關(guān)的程度確定評判相似性的權(quán)重，并設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。1 對綜合評判候選藥與參照藥之間無差異或差異很小的，可判為相似。2 對研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無法確定對藥品安全性和有效性影響的，應(yīng)設(shè)計針對性的比對試驗研究，以證實其對藥品安全性和有效性是否有影響。3 對研究顯示有差異，評判為不相似的，不宜繼續(xù)按生物類似藥研發(fā)。

17、七、臨床研究和評價（一）一般考慮臨床比對試驗研究通常從藥代和 / 或藥效比對試驗研究開始，根據(jù)相似性評價的需要考慮后續(xù)安全有效性比對試驗研究。臨床試驗用藥物應(yīng)使用相同產(chǎn)地來源的產(chǎn)品。 對產(chǎn)地、 生產(chǎn)工藝和規(guī)模、處方發(fā)生改變的，應(yīng)當(dāng)評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響， 必要時還需重新進行比對試驗研究。對前期研究結(jié)果證明候選藥與參照藥之間無差異或差異很小， 且臨床藥理學(xué)比對試驗研究結(jié)果可以預(yù)測其臨床終點的相似性時， 則可用于評判臨床相似性。 對前期比對試驗研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當(dāng)開展進一步臨床安全有效性比對試驗研究。（二）臨床藥理學(xué)對藥代和藥效特征差異的比對試驗研究， 應(yīng)選擇最敏感的人群、參數(shù)、劑量、給藥

18、途徑、檢測方法進行設(shè)計，并對所需樣本量進行論證。 應(yīng)采用參照藥推薦的給藥途徑及劑量， 也可以選擇更易暴露差異的敏感劑量。 應(yīng)預(yù)先對評估藥代和藥效特征相似性所采用的生物分析方法進行優(yōu)化選擇和方法學(xué)驗證。應(yīng)預(yù)先設(shè)定相似性評判標(biāo)準(zhǔn)，并論證其合理性。1藥代動力學(xué)在符合倫理的前提下， 應(yīng)選擇健康志愿者作為研究人群， 也可在參照藥適應(yīng)癥范圍內(nèi)選擇適當(dāng)?shù)拿舾腥巳哼M行研究。對于半衰期短和免疫原性低的產(chǎn)品， 應(yīng)采用交叉設(shè)計以減少 個體間的變異性； 對于較長半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產(chǎn)品，應(yīng)采用平行組設(shè)計，并應(yīng)考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對試驗研究無法評判相似性的， 或藥代呈劑量或時間依賴性， 并可導(dǎo)致

19、穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于根據(jù)單次給藥數(shù)據(jù)預(yù)測的濃度的，應(yīng)進行額外的多次給藥藥代比對試驗研究。對藥代比對試驗研究，通常采用等效性設(shè)計研究吸收率 / 生物利用度的相似性， 應(yīng)預(yù)先設(shè)定等效性界值并論證其合理性， 應(yīng)對消除特征（如清除率、消除半衰期）進行分析。一般情況下不需進行額外的藥物- 藥物相互作用研究和特殊人群研究等。2藥效動力學(xué)藥效比對試驗研究應(yīng)選擇最易于檢測出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進行，通常可在PK/PD 研究中考察。 對藥代特性存在差異， 且臨床意義尚不清楚的， 進行該項研究尤為重要。對藥效指標(biāo)， 應(yīng)盡可能選擇有明確的量效關(guān)系， 且與藥物作用機制和臨床終點相關(guān)的指標(biāo)， 并能敏感

20、地檢測出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異。3藥代動力學(xué) /藥效動力學(xué)PK/PD 比對試驗研究結(jié)果用于臨床相似性評判的， 所選擇的藥代參數(shù)和藥效指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)， 應(yīng)至少有一種藥效指標(biāo)可以用作臨床療效的評判，且對劑量/暴露量與該藥效指標(biāo)的關(guān)系已有充分了解；研究中選擇了測定PK/PD 特征差異的最敏感的人群、劑量和給藥途徑，且安全性和免疫原性數(shù)據(jù)也顯示為相似。（三）有效性遵循隨機、 雙盲的原則進行比對試驗研究。 樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內(nèi)的一個劑量進行。對有多個適應(yīng)癥的， 應(yīng)考慮首先選擇臨床終點易判定的適應(yīng)癥進行。 對臨床試驗的終點指標(biāo)， 首先考慮與參照藥注冊臨床試驗

21、所用的一致，也可以根據(jù)對疾病臨床終點的認(rèn)知選擇確定。臨床有效性比對試驗研究通常采用等效性設(shè)計， 應(yīng)慎重選擇非劣效性設(shè)計，并設(shè)定合理的界值。 對采用非劣效設(shè)計的， 需考慮比對試驗研究中參照藥的臨床療效變異程度以評價候選藥和參照藥的相似性。（四）安全性安全性比對試驗研究應(yīng)在藥代、藥效和/ 或有效性比對試驗研究中進行， 必要時應(yīng)對特定的風(fēng)險設(shè)計針對性的安全性進行比對試驗研究。比對試驗研究中， 應(yīng)根據(jù)對不良反應(yīng)發(fā)生的類型、 嚴(yán)重性和頻率等方面的充分了解， 選擇合適的樣本量， 并設(shè)定適宜的相似性評判標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下僅對常見不良反應(yīng)進行比對試驗研究。（五）免疫原性應(yīng)根據(jù)非臨床免疫原性比對試驗研究結(jié)果設(shè)計開

22、展必要的臨床免疫原性比對試驗研究。 當(dāng)非臨床免疫原性比對試驗研究結(jié)果提示相似性時， 對提示臨床免疫原性有一定的參考意義， 可僅開展針對性的臨床免疫原性比對試驗研究； 對非臨床比對試驗研究結(jié)果顯示有一定的差異，或者不能提示臨床免疫原性應(yīng)答的，臨床免疫原性試驗的設(shè)計應(yīng)考慮對所產(chǎn)生的抗體分別進行候選藥和參照藥的交叉反應(yīng)測定，分析其對安全有效性的影響。臨床免疫原性比對試驗研究通常在藥代、藥效和 / 或有效性比對試驗研究中進行。 應(yīng)選擇測定免疫應(yīng)答差異最敏感的適應(yīng)癥人群和相應(yīng)的治療方案進行比對試驗研究。 對適應(yīng)癥外推的， 應(yīng)考慮不同適應(yīng)癥人群的免疫原性應(yīng)答， 必要時應(yīng)分別開展不同適應(yīng)癥的免疫原性比對試驗研究。研究中應(yīng)有足夠數(shù)量的受試者，并對采樣時間、周期、采樣容積、樣品處理/ 貯藏以及數(shù)據(jù)分析所用統(tǒng)計方法等進行論證?？?/p>