無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南(版)

1、無菌包裝封口過程確認(rèn)檢查要點(diǎn)指南 2022 版無菌包裝的封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、無菌保持、無菌翻開和使用等諸多方面， 是一個(gè)非常重要的特殊過程。 本檢查要點(diǎn)指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對(duì)無菌 包裝的封口過程的認(rèn)知和把握， 指導(dǎo)全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對(duì)無菌包裝封口過程控制水平的 監(jiān)督檢查工作。 同時(shí)， 為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在無菌包裝封口環(huán)節(jié)的管理要求提供參考，標(biāo)準(zhǔn)無菌包裝封口過程確認(rèn)工作，保障無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時(shí)， 應(yīng)重新討論以確保本指南持續(xù)符合要求。一、適用范圍本指南 僅限于無菌包裝封口確認(rèn)的局部 ， 并未包含無菌包裝材料微生物屏障

2、、滅菌過 程、標(biāo)簽適應(yīng)性、存儲(chǔ)和運(yùn)輸適應(yīng)性等相關(guān)的其他驗(yàn)證內(nèi)容 。本指南可作為北京市藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的?醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證?核發(fā)、 變更、 換證等現(xiàn)場(chǎng)檢查、 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么、 醫(yī)療器械生產(chǎn) 質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)植入性醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)那么檢查、 醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等各項(xiàng)涉及無菌包裝封 口環(huán)節(jié)檢查的參考資料。二、無菌包裝封口過程確認(rèn) 無菌包裝封口過程確認(rèn)的目的是通過一系列試驗(yàn)和文件記錄，證實(shí)可以持續(xù)提供可被 接受的無菌包裝封口過程 。進(jìn)行無菌包裝封口過程確認(rèn)， 首先應(yīng)組建一個(gè)過程確認(rèn)小組以確保過程確認(rèn)工作的進(jìn)行。 確認(rèn)小組的成員一般來自 研發(fā)、 生產(chǎn)、質(zhì)量控制、

3、采購等 部門的工作人員。確認(rèn)小組應(yīng)制定 過程確認(rèn)方案并按照方案完成過程確認(rèn)工作。無菌包裝封口過程確認(rèn)的過程一般應(yīng)包括安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。 一安裝確認(rèn) IQ 安裝確認(rèn)用來證明設(shè)備已被正確安裝和計(jì)量， 保證設(shè)備可以保持關(guān)鍵過程受控。 一般情 況下，安裝確認(rèn)應(yīng)包含以下因素：1. 安裝條件，如工作電源等；設(shè)備在標(biāo)稱的設(shè)計(jì)參數(shù)下可正常運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻 溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間等；2. 無菌包裝封口過程所在潔凈室級(jí)別應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求，且不會(huì)對(duì)其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染；3. 封口設(shè)備可按照設(shè)定參數(shù)運(yùn)行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時(shí)間4. 假設(shè)封口設(shè)備含有軟件，還應(yīng)

4、對(duì)軟件進(jìn)行確認(rèn)；5. 封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機(jī)文件，例如圖紙，說明書等；6. 制定無菌包裝封口設(shè)備的維護(hù)程序、 相關(guān)監(jiān)測(cè)設(shè)備 如溫度、 壓力、時(shí)間等 的計(jì)量、 校準(zhǔn)程序，確保過程參數(shù)指示儀受控；7. 制定具體的包裝封口設(shè)備操作規(guī)程；8. 操作人員的上崗培訓(xùn)，一般應(yīng)包括潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等方面的內(nèi)容。 二運(yùn)行確認(rèn) OQ 運(yùn)行確認(rèn) OQ 是獲取安裝后的設(shè)備按程序使用時(shí)是在預(yù)期確定的限度內(nèi)的證據(jù)，并 形成文件的過程。 對(duì)過程運(yùn)行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下進(jìn)行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的 挑戰(zhàn)性試驗(yàn) ，建立操作參數(shù)、 最不利運(yùn)行狀態(tài)， 證明在極限生產(chǎn)條件下仍然能夠確保穩(wěn)定的 生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的

5、無菌包裝。1. 一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，識(shí)別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時(shí)間等；建議 利用高一級(jí)精度的 設(shè)備對(duì)以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn) ；2. 對(duì)于供應(yīng)商提供極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推知極限參數(shù)的，應(yīng)在過程的極限參數(shù)及中心值如：溫度上下限及中心值三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；對(duì)于未知極限參數(shù)的， 應(yīng)通過不同的過程參數(shù)組合試驗(yàn) 可以使用 正交法 確定過程參數(shù) 組合 ，直到找到適宜過程參數(shù)、可接受的上限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數(shù)及中心值如：溫度上下限及中心值三個(gè)條件下進(jìn)行包裝的試生產(chǎn)；每組過程參數(shù)一般應(yīng)至少試驗(yàn) 10 個(gè)

6、 ；3. 可以使用不包含器械的無菌包裝；4. 應(yīng)至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；5. 對(duì)于 關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、 傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準(zhǔn)并有周期性校準(zhǔn)方案 。 三性能確認(rèn) PQ 性能確認(rèn) PQ 獲取安裝后并按運(yùn)行程序運(yùn)行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運(yùn)行， 從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 性能確認(rèn)應(yīng)證實(shí)該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn) 可接受的無菌包裝。1. 應(yīng)使用帶有 實(shí)際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械包裝2. 應(yīng)至少考慮完好性、 密封性等方面的要求 見附件 1，對(duì)于本身具有透氣性的材料 (如特衛(wèi)強(qiáng) ),不要求脹破 / 蠕變壓力試驗(yàn)，且應(yīng)在滅菌前和滅菌后分別測(cè)試；3

7、. 性能確認(rèn)建議包含實(shí)際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況，例如：設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動(dòng)和重啟；電源中斷或變動(dòng)。四 回憶性驗(yàn)證對(duì)于已使用的無菌包裝封口過程， 過程確認(rèn)也可以利 用產(chǎn)品試驗(yàn)數(shù)據(jù)、 生產(chǎn)過程記錄、 產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整，且一般應(yīng) ：1. 建議對(duì)至少 20 個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性的評(píng)價(jià)；2. 檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計(jì)分析；3. 批記錄應(yīng)符合規(guī)定的要求，記錄中有明確的過程條件；4. 有關(guān)的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)過程的 潔凈級(jí)別、微生物控制等；5. 中間控制檢查的結(jié)果；中間控制是否是過程檢

8、驗(yàn)；6. 生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明；7. 每批成品檢驗(yàn)的結(jié)果。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜 作為過程確認(rèn)的依據(jù) 。五重新確認(rèn)重新確認(rèn)是指一項(xiàng)生產(chǎn)過程、 一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗(yàn)證并在使用一個(gè)階 段以后， 為證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行確實(shí)認(rèn) 。一般以下情況下應(yīng)重新確認(rèn)：1. 生產(chǎn)一定周期后；2. 醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設(shè)備發(fā)生改變。 適當(dāng)時(shí)，可以進(jìn)行回憶性驗(yàn)證 。根據(jù)重新確認(rèn)的情況不同， 重新確認(rèn)可以不要求重復(fù)原始確認(rèn)的所有內(nèi)容。 如對(duì)于一臺(tái) 新購置的設(shè)備， 應(yīng)重新作安裝確認(rèn)， 運(yùn)行確認(rèn)和性能確

9、認(rèn)均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)； 對(duì)于無菌 包裝材料發(fā)生變更的， 可以不再作安裝確認(rèn)， 但應(yīng)重新進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)； 對(duì)于一定 周期后進(jìn)行重新確認(rèn)的， 可以不再作安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)， 但應(yīng)重新進(jìn)行性能確認(rèn)， 性能確 認(rèn)達(dá)不到要求時(shí)應(yīng)重新做運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。三、應(yīng)形成的文件一經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，其中應(yīng)至少明確過程確認(rèn)工作組及其人員分工、驗(yàn)證方案、 驗(yàn)證實(shí)施方案、可接受標(biāo)準(zhǔn)等；二驗(yàn)證過程中應(yīng)保存的記錄含環(huán)境檢測(cè)的記錄；三驗(yàn)證過程中要求獲取或保存的制度、說明書等；四 經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告，其中應(yīng)至少明確最終確定的過程參數(shù)、重新確認(rèn)周期。附件 1 無菌包裝封口性能測(cè)試工程 一、無菌包裝完好性的目力檢測(cè)可參考的

10、標(biāo)準(zhǔn)： GB/T 19633-2005/ISO 11607:2003 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝。 一般為目力檢測(cè)，無菌包裝外觀應(yīng)不存在以下缺陷 : 一無菌屏障材料的不規(guī)整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；二有外來物質(zhì)；三尺寸精度；四密封完好性 開封或密封不完整 ；五有濕氣、水分或水??； 對(duì)開啟后的包裝樣品，應(yīng)檢驗(yàn)以下缺陷： 一外來物質(zhì)，特別是在器械部件上的外來物質(zhì)； 二無菌屏障材料內(nèi)外表的不規(guī)整性，包括開裂、裂縫、穿孔或破碎； 三密封特性不規(guī)那么、不均一、不連續(xù)的密封；四有不可接受的濕氣、水分或水印。二、密封性 應(yīng)用物理試驗(yàn)來證實(shí)密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強(qiáng)度。一拉伸密封強(qiáng)度試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：

11、 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 2 局部：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度 , YY/T 0698.5-2022 最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第 5 局部：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合 袋和卷材 要求和試驗(yàn)方法 。該試驗(yàn)通過拉伸測(cè)試一段密封局部來測(cè)量包裝密封的強(qiáng)度。 該法不能用來測(cè)量接合處的 連續(xù)性或其他密封性能，只能測(cè)量?jī)刹牧祥g密封的撕開力。二脹破 /蠕變壓力試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)： YY/T 0681.3-2022 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 3 局部：無約束包 裝抗內(nèi)壓破壞； YY/T 0681.9-2022 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 9 局部：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗(yàn)。最終包裝壓力試驗(yàn)是通過

12、向整個(gè)包裝內(nèi)加壓至破裂點(diǎn)脹破 或加壓至一的臨界值并保持一段時(shí)間 蠕變 來評(píng)價(jià)包裝的總體最小密封強(qiáng)度。注 : 拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)和脹破 /蠕變?cè)囼?yàn)間并無相互關(guān)系，它們是兩個(gè)獨(dú)立的試驗(yàn)，就包裝 密封強(qiáng)度而言，兩項(xiàng)試驗(yàn)所得出的結(jié)果具有完全不同的含義。三染色滲透試驗(yàn)可參考的標(biāo)準(zhǔn)：最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料第 4 局部：紙袋要求和試驗(yàn)方法。 向包裝內(nèi)充人含有滲透染色劑的液體， 觀察密封區(qū)域處是否有通道或包裝材料上是否有 穿孔 。附件 2 無菌包裝材料選擇應(yīng)考慮的因素醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品， 是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成局部， 可對(duì)其進(jìn)行滅菌， 可進(jìn)行無菌操作 如潔凈開啟 ，能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌

13、前后能對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行 保護(hù)并且滅菌后能在一定期限內(nèi) 標(biāo)注的有效期 維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境。 因此， 無菌包裝 材料的選擇和封口過程直接影響到醫(yī)療器械的保護(hù)、 滅菌效果、 無菌保持、 無菌翻開和使用 等諸多方面。選擇何種 無菌包裝材料時(shí)，一般應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面的因素 ：一包裝材料的物理、化學(xué)特性；二包裝材料的毒理學(xué)特性；三包裝材料的無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的適應(yīng)性；四包裝材料與滅菌方式的適應(yīng)性；五包裝材料與使用者使用時(shí)的要求 如無菌開啟 相適應(yīng)性；六包裝材料的與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；七包裝材料的與運(yùn)輸、儲(chǔ)存的適應(yīng)性；八無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。附件 3 術(shù)語和定義一 醫(yī)療器械無菌包裝防止微生物進(jìn)入并能使產(chǎn)品在使用

14、地點(diǎn)無菌使用的最小包裝。二性能鑒定 GB/T 19633-2005 在對(duì)特定包裝材料進(jìn)行試驗(yàn)的根底上，包裝滿足無菌包裝要求的書面證據(jù)。三鑒定 GB/T 19633-2005 所有規(guī)定的設(shè)計(jì)和性能要求被滿足的書面證據(jù)。四再確認(rèn) GB/T 19633-2005 對(duì)已確立確實(shí)認(rèn)進(jìn)行再確定的形成文件的程序。五密封 GB/T 19633-2005 包裝層間連接的結(jié)果。注 :密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法。六 密封完好性 GB/T 19633-2005 密封條件至少與包裝上的其他局部具有相同的微生物屏障。七密封強(qiáng)度 GB/T 19633-2005 密封的機(jī)械強(qiáng)度。八確認(rèn) GB/T 19633-2005 通過獲取記錄和解釋所需的結(jié)果， 來證明某個(gè)過程一貫?zāi)苌a(chǎn)出符合預(yù)先確定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn) 品的形成文件的程序。九微生物屏障 GB/T 19633-2005 包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下，防止微生物進(jìn)入的特性。十 密封強(qiáng)度 GB/T 19633-2005 密封的機(jī)械強(qiáng)度。十一 初包裝 GB/T 19633-2005 封裝一件醫(yī)療器械、形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統(tǒng)。十二 特性曲線 說明儀器儀表輸出量穩(wěn)態(tài)值與一