中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病王

1、南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科 王中原王中原中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。―emyelinating Diseases of the CNS） 概述概述概述概述髓鞘來(lái)源髓鞘來(lái)源u中樞神經(jīng)：少突膠質(zhì)細(xì)胞u周?chē)窠?jīng)：Schwann細(xì)胞髓鞘的生理功能髓鞘的生理功能u保護(hù)軸索u傳導(dǎo)沖動(dòng)u絕緣作用概述概述q中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病：中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。阂唤M腦和脊髓以髓鞘破壞髓鞘破壞為主要特征的疾病，髓鞘脫失髓鞘脫失是特征性病理表現(xiàn)。u神經(jīng)病理特征：神經(jīng)病理特征： 神經(jīng)纖維的髓鞘破壞 神經(jīng)元、軸突相對(duì)完整概述概述CNSCNS脫髓鞘疾病分類(lèi)脫髓鞘疾病分

2、類(lèi)q正常髓鞘脫失（獲得性）正常髓鞘脫失（獲得性） 原發(fā)性免疫介導(dǎo)：原發(fā)性免疫介導(dǎo)：多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、彌漫性硬化、急性播散性腦脊髓炎（ADEM） 繼發(fā)于其他疾病：繼發(fā)于其他疾?。喝毖毖酰–O中毒、腦卒中）、其他（感染、放射性腦病等）q髓鞘形成障礙（遺傳性）髓鞘形成障礙（遺傳性） 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)(multiple sclerosis,MS)定義定義q多發(fā)性硬化：多發(fā)性硬化：以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為特點(diǎn)的自身免疫病。q病灶特點(diǎn)：病灶特點(diǎn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)散在分布的多數(shù)病灶，可累及

3、腦室周?chē)踪|(zhì)、腦干、小腦、丘腦、視神經(jīng)、脊髓白質(zhì)。 MSMS病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制病毒感染病毒感染自身免疫自身免疫遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素 MSMS病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制病毒感染病毒感染 感染嗜神經(jīng)病毒有關(guān) MS患者腦組織未分離出病毒MSMS病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制自身免疫自身免疫 用髓鞘堿性抗原(MBP)免疫大鼠可以造成實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE) 將MBP致敏的T細(xì)胞輸給正常大鼠也可引起EAE分子模擬學(xué)說(shuō)分子模擬學(xué)說(shuō)MSMS病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制遺傳因素遺傳因素 家族傾向明顯，患者一級(jí)親屬患病風(fēng)險(xiǎn)比一般人群大1215倍，患者親屬中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的是兄弟姐妹

4、 MS的遺傳易感性，多基因共同作用的結(jié)果MSMS病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制環(huán)境因素環(huán)境因素 高緯度寒冷地區(qū)MS發(fā)病率較高 生活環(huán)境、生活方式對(duì)MS有影響流行病學(xué)流行病學(xué)病理病理q大體病理大體病理腦、脊髓、視神經(jīng)萎縮，腦室擴(kuò)大，白質(zhì)內(nèi)散在大小不一的灰色斑塊，腦室周?chē)^著 病理病理woelke染色 ：肉眼可見(jiàn)多個(gè)脫髓鞘斑病理病理q感冒、發(fā)熱、感染、外傷、手術(shù)、拔牙、分娩、過(guò)勞、精神緊張、藥物過(guò)敏、寒冷等誘因誘因臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)q起病形式：起病形式：急性、亞急性（最多見(jiàn)） 慢性、隱匿性q起病年齡：起病年齡：多在2040歲 (小于10歲，大于50歲少見(jiàn)）q性別：性別：男：女=1：2q時(shí)間多發(fā)，空間多

5、發(fā)時(shí)間多發(fā)，空間多發(fā)病程的時(shí)間多發(fā)性病程的時(shí)間多發(fā)性 2次發(fā)作，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)-緩解癥狀體征的空間多發(fā)性癥狀體征的空間多發(fā)性 CNS白質(zhì)病變部位2個(gè)，癥狀體征多樣臨床特點(diǎn)（續(xù)）臨床特點(diǎn)（續(xù)）q臨床表現(xiàn)復(fù)雜臨床表現(xiàn)復(fù)雜 MS可模擬任何一種神經(jīng)科疾病表現(xiàn)q體征多于癥狀體征多于癥狀q東方與西方最常受累部位不同東方與西方最常受累部位不同臨床特點(diǎn)（續(xù)）臨床特點(diǎn)（續(xù)）臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肢體無(wú)力或癱瘓肢體無(wú)力或癱瘓 50%以肢體無(wú)力為首發(fā)癥狀（下肢比上肢明顯） 不對(duì)稱(chēng)性痙攣性輕截癱最常見(jiàn) 反射：腱反射（+） （+） 腹壁反射（-） 病理反射（+） 疲勞感 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)視力障礙視力障礙 常為首發(fā)癥狀 急性視神經(jīng)

6、炎或球后視神經(jīng)炎急性視神經(jīng)炎或球后視神經(jīng)炎 視力下降/視物模糊 眼底檢查：視乳頭水腫或正常 視神經(jīng)萎縮 眼肌麻痹及復(fù)視眼肌麻痹及復(fù)視 30% 核間性眼肌麻痹（內(nèi)側(cè)縱束受損） 眼球震顫眼球震顫 水平眼球震顫，旋轉(zhuǎn)性眼球震顫（旋轉(zhuǎn)性眼球震顫（MSMS特征性體特征性體征之一）征之一） 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)感覺(jué)異常感覺(jué)異常 淺感覺(jué) 定位不明確 深感覺(jué) LhermitteLhermitte征征共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào) 我國(guó) 30%-40%，西方 70%-80% Charcot Charcot 三主征三主征 部分晚期MS患者 眼球震顫、意向性震顫、吟詩(shī)樣語(yǔ)言 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙 直腸、膀

7、胱、性功能障礙 不單獨(dú)出現(xiàn)精神癥狀和認(rèn)知功能障礙精神癥狀和認(rèn)知功能障礙 精神癥狀：抑郁、暴躁、興奮等 認(rèn)知障礙：記憶力減退、判斷力下降等 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)發(fā)作性癥狀發(fā)作性癥狀 MSMS特征性癥狀之一特征性癥狀之一 被特殊因素誘發(fā)，感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)異常，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘 痛性痙攣痛性痙攣 局限于肢體或面部的強(qiáng)直性痙攣，伴放射性疼痛，無(wú)意識(shí)喪失及腦電圖異常 Lhermmitte征 構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、三叉神經(jīng)痛、閃光幻覺(jué)、陣發(fā)性瘙癢等 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)排除診斷癥狀排除診斷癥狀 失語(yǔ) 偏盲 錐體外系癥狀 嚴(yán)重肌萎縮 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床分型臨床分型復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)- -緩解型緩解型（relapsing-remit

8、ting, RR) ) 最常見(jiàn)，約占75% 疾病早期有多次復(fù)發(fā)和緩解，兩次復(fù)發(fā)間期病情穩(wěn)定 約50%轉(zhuǎn)變?yōu)槔^發(fā)進(jìn)展型 臨床分型臨床分型臨床分型臨床分型原發(fā)進(jìn)展型原發(fā)進(jìn)展型（primary-progressive, PP) ) 約占10% 起病年齡偏大（4060歲） 發(fā)病后緩慢進(jìn)展加重，無(wú)緩解，呈連續(xù)漸進(jìn)惡化，無(wú)急性發(fā)作 臨床分型臨床分型臨床分型臨床分型繼發(fā)進(jìn)展型繼發(fā)進(jìn)展型（secondary-progressive, SP) ) 復(fù)發(fā)緩解型轉(zhuǎn)化而來(lái)，患者出現(xiàn)漸進(jìn)型癥狀?lèi)夯?伴或不伴急性復(fù)發(fā) 臨床分型臨床分型臨床分型臨床分型進(jìn)展復(fù)發(fā)型進(jìn)展復(fù)發(fā)型（progressive-relapsing, PR

9、) ) 臨床罕見(jiàn) 發(fā)病后病情逐漸進(jìn)展，并間有復(fù)發(fā) 臨床分型臨床分型輔助檢查輔助檢查腦脊液腦脊液 細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué) 單個(gè)核細(xì)胞數(shù)正?；蜉p至中度升高 如50 106/L，MS可能性小 生化生化 蛋白正常或輕至中度升高，免疫球蛋白升高為主 輔助檢查輔助檢查腦脊液腦脊液 IgGIgG鞘內(nèi)合成鞘內(nèi)合成（免疫球蛋白升高，主要為IgG升高） 1 1、IgGIgG指數(shù)指數(shù)=CSF-IgG/S-IgG/CSF-Alb/S-Alb 定量指標(biāo)，0.7提示鞘內(nèi)合成增加 2 2、IgGIgG寡克隆帶（寡克隆帶（OBOB帶）帶）腦脊液電泳球蛋白區(qū)條帶 定性指標(biāo) CSF-OB（+）且S-OB（-）才能診斷MS 腦脊液腦脊液OB

10、OB帶帶 輔助檢查輔助檢查電生理檢查電生理檢查 50%-90%的MS患者有一項(xiàng)或多項(xiàng)試驗(yàn)異常 視覺(jué)誘發(fā)電位（視覺(jué)誘發(fā)電位（VEPVEP） P100波潛伏期延長(zhǎng)、波幅降低、波形異常甚至消失 腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEPBAEP） 體感誘發(fā)電位（體感誘發(fā)電位（SEPSEP） 輔助檢查輔助檢查影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查 核磁共振意義更大 脫髓鞘病灶脫髓鞘病灶 T1低信號(hào)，T2高信號(hào)，釓強(qiáng)化 側(cè)腦室旁病灶垂直于腦室壁Dawson手指征 腦白質(zhì)萎縮腦白質(zhì)萎縮 病程長(zhǎng)的患者 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床簡(jiǎn)易的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床簡(jiǎn)易的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1050歲兩處以上的病灶緩解與復(fù)發(fā)交替（兩次間隔1個(gè)月，每次持續(xù)

11、24小時(shí)），或緩慢進(jìn)展6個(gè)月排除其他病因臨床確診的臨床確診的MSMS： + + 臨床可能的臨床可能的MSMS：、中缺少一項(xiàng)臨床可疑的臨床可疑的MSMS：僅一個(gè)發(fā)病部位，首次發(fā)作 多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)（Poser1983)Poser1983)診斷分類(lèi)診斷分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合其中診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合其中1條）條）臨床確診臨床確診MS（Clinical definite MS,CDMS)1病程中兩次發(fā)作和兩個(gè)分離病灶的臨床病程中兩次發(fā)作和兩個(gè)分離病灶的臨床證據(jù)證據(jù)2病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一處病變亞臨床證據(jù)。另一處病變亞臨床證據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查支

12、持確診實(shí)驗(yàn)室檢查支持確診MS(Laboratory-supported deinite MS,LSDMS)1病程中兩次發(fā)作，一處臨床或亞臨床證病程中兩次發(fā)作，一處臨床或亞臨床證據(jù)，據(jù)，CSF-OB/IgG2病程中一次發(fā)作，兩個(gè)分離病灶的臨床病程中一次發(fā)作，兩個(gè)分離病灶的臨床證據(jù)，證據(jù)， CSF-OB/IgG3病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一處病變亞臨床證據(jù)，另一處病變亞臨床證據(jù)， CSF-OB/IgG多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)- -續(xù)續(xù)（Poser1983)Poser1983)診斷分類(lèi)診斷分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合其中診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合其中1 1條）條

13、）臨床可能臨床可能MSMS(Clinical (Clinical probable MS,CPMS)probable MS,CPMS)1 1病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)2 2病程中一次發(fā)作，兩個(gè)分離部位病灶病程中一次發(fā)作，兩個(gè)分離部位病灶的臨床證據(jù)的臨床證據(jù)3 3病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一處病變亞臨床證據(jù)。和另一處病變亞臨床證據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查支持可能實(shí)驗(yàn)室檢查支持可能MSMS(Laboratory-supported (Laboratory-supported probable MSprobable MS，LSPMS

14、)LSPMS)病程中兩次發(fā)作，病程中兩次發(fā)作， CSF-OB/CSF-OB/IgGIgG，兩次，兩次發(fā)作須累及發(fā)作須累及CNSCNS不同部位，須間隔至少不同部位，須間隔至少1 1月，每次發(fā)作須持續(xù)月，每次發(fā)作須持續(xù)2424小時(shí)小時(shí)多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)（McDonald 2010)McDonald 2010)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)附加證據(jù)附加證據(jù)2次或次或2次以上發(fā)作（復(fù)發(fā)）次以上發(fā)作（復(fù)發(fā)）臨床證據(jù)提示臨床證據(jù)提示2個(gè)以上不同個(gè)以上不同部位病灶部位病灶無(wú)需附加證據(jù)無(wú)需附加證據(jù)2次或次或2次以上發(fā)作（復(fù)發(fā)）次以上發(fā)作（復(fù)發(fā)）臨床證據(jù)提示臨床證據(jù)提示1個(gè)病灶個(gè)病灶MRI顯示病灶在空間

15、上的多發(fā)性顯示病灶在空間上的多發(fā)性累及不同部位的再次發(fā)作累及不同部位的再次發(fā)作1次發(fā)作次發(fā)作臨床證據(jù)提示臨床證據(jù)提示2個(gè)以上不同個(gè)以上不同部位病灶部位病灶MRI顯示病灶在時(shí)間上的多發(fā)性顯示病灶在時(shí)間上的多發(fā)性（增強(qiáng)后）（增強(qiáng)后）鑒別標(biāo)準(zhǔn)鑒別標(biāo)準(zhǔn) 急性播散性腦脊髓炎急性播散性腦脊髓炎 急性炎癥性脫髓鞘性病變，患者多有前驅(qū)感染或疫苗接種史 好發(fā)于兒童 起病急且兇險(xiǎn)，可有發(fā)熱、腦膜炎、意識(shí)障礙 球后視神經(jīng)炎少見(jiàn) 無(wú)緩解復(fù)發(fā) 鑒別標(biāo)準(zhǔn)鑒別標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡 神經(jīng)系統(tǒng)可損害腦、脊髓、周?chē)窠?jīng) 有神經(jīng)系統(tǒng)以外表現(xiàn)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，面部蝶形紅斑，心臟、肺、腎臟、血液、消化系統(tǒng)多系統(tǒng)損害 血抗核

16、抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體等陽(yáng)性，血清總補(bǔ)體及C3、C4降低 鑒別標(biāo)準(zhǔn)鑒別標(biāo)準(zhǔn) 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 兒童或青年期發(fā)病為X連鎖隱性遺傳，新生兒型為常染色體隱性遺傳 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)進(jìn)行性痙攣性癱瘓，吞咽、構(gòu)音障礙，視力、聽(tīng)力減退，學(xué)習(xí)成績(jī)下降，人格改變 腎上腺功能減退癥狀，無(wú)力、血壓低、皮膚色素沉著 影像學(xué)顯示頂枕部對(duì)稱(chēng)性白質(zhì)病變 鑒別標(biāo)準(zhǔn)鑒別標(biāo)準(zhǔn) 脊髓腫瘤脊髓腫瘤 多起病緩慢，進(jìn)行性加重， 可有單側(cè)神經(jīng)根刺激癥狀，髓外腫瘤感覺(jué)障礙自下而上發(fā)展、髓內(nèi)腫瘤則自上而下發(fā)展 腦脊液蛋白升高,影像學(xué)顯示腫瘤病灶 治療治療 無(wú)特效治療方法無(wú)特效治療方法 治療原則治療

17、原則 急性期縮短病程 預(yù)防復(fù)發(fā) 對(duì)癥治療 復(fù)發(fā)緩解型MS的治療治療 皮質(zhì)類(lèi)固醇：皮質(zhì)類(lèi)固醇： 主張大劑量短程療法。 甲潑尼龍：顯效較快，作用持久 大劑量療法,但不能預(yù)防復(fù)發(fā)對(duì)終止或縮短急性、亞急性MS惡化有效。 復(fù)發(fā)緩解型MS的治療治療 - -干擾素療法：干擾素療法：IFN- 1a和IFN- 1b 均需持續(xù)用藥2年，通常用藥3年療效下降。 大劑量免疫球蛋白：大劑量免疫球蛋白：對(duì)降低復(fù)發(fā)率有療效，最好早期使用。 免疫抑制劑：免疫抑制劑：減輕癥狀，不減少脫髓鞘病灶，全身不良反應(yīng)大，長(zhǎng)期療法的危險(xiǎn)性不確定 造血干細(xì)胞抑制：造血干細(xì)胞抑制：使CNS對(duì)免疫耐受，其他治療無(wú)效時(shí)考慮使用 進(jìn)展型MS的治療治

18、療- -甲氨碟呤：甲氨碟呤：抑制二氫葉酸還原酶，抑制細(xì)胞和體液免疫。繼發(fā)進(jìn)展型療效尤佳。 環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺：強(qiáng)細(xì)胞毒和免疫抑制劑，最適宜快速進(jìn)展型患者。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A：強(qiáng)力T細(xì)胞激活免疫抑制劑，間接影響抗體生成，用藥2年可以推遲完全致殘時(shí)間。 對(duì)癥治療對(duì)癥治療疲勞：疲勞：鹽酸金剛烷胺口服。膀胱直腸功能障礙：膀胱直腸功能障礙：氯化氨基甲酰膽堿緩解排尿困難；普魯本辛等治療尿急或尿頻。嚴(yán)重尿潴留予以導(dǎo)尿，嚴(yán)重便秘可間斷灌腸。痛性痙攣：痛性痙攣：巴氯芬、卡馬西平、安定等口服震顫：震顫：靜止性口服安坦、左旋多巴，意向性口服心得安預(yù)后預(yù)后 多數(shù)患者預(yù)后較好，可存活20-30年。單發(fā)癥狀中，復(fù)視、球

19、后視神經(jīng)炎和眩暈比痙攣性癱、共濟(jì)失調(diào)預(yù)后好病變惡化及預(yù)后不良指征 ：發(fā)病后呈進(jìn)展性病程；出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和小腦體征；前兩次復(fù)發(fā)間隔期短，復(fù)發(fā)后恢復(fù)較差；發(fā)病時(shí)MRI的T2WI可見(jiàn)多發(fā)病灶視神經(jīng)脊髓炎視神經(jīng)脊髓炎( (neuromyelitis optics,NMO ) )定義定義視神經(jīng)脊髓炎（又稱(chēng)Devic?。┦且环N主要累及視神經(jīng)和脊髓的炎性脫髓鞘疾病，一般視神經(jīng)和脊髓同時(shí)或相繼受累，急性或亞急性發(fā)病，呈進(jìn)行性或復(fù)發(fā)-緩解病程。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制不明確遺傳因素不明感染自身免疫病理病理病理改變?yōu)槊撍枨?、硬化斑形成，伴血管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)。視神經(jīng)損害多見(jiàn)于視神經(jīng)和視交叉，脊髓病損好發(fā)于胸段和頸段。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡以2040歲最多，女性多見(jiàn) 半數(shù)患者發(fā)病前有上呼吸道或消化道感染史 急性脊髓炎以及雙側(cè)同時(shí)或相繼發(fā)生的視神經(jīng)炎是本病的特征性表現(xiàn) 單相病程表現(xiàn)較為嚴(yán)重，進(jìn)展迅速；復(fù)發(fā)病程中視神經(jīng)炎與脊髓癥狀間隔期為5個(gè)月左右 視神經(jīng)與脊髓以外的癥狀少且輕微輔助檢查輔助檢查