美國膽固醇指南

1、NCEP報告： 最近幾項臨床試驗對NCEP ATPIII指南的啟示 NCEP協(xié)調委員會（SM Grundy、James I Cleemar、Noel Bairy Merz C等10 人執(zhí)筆）美國心臟學院、美國心臟學會、美國心肺血研究所批準 Circulation 2004;110:227全國膽固醇宣教規(guī)劃（NECP）的成人高膽固醇血癥查出、評估和治療專家委員會的第三個報告（Adult Treatment Panel III ，簡稱 ATPIII）的執(zhí)行總結發(fā)表于2001年5月。報告全文發(fā)表于2002年12月。ATPIII根據(jù)科學證據(jù)，提出了高膽固醇血癥及有關諸種異常的處理建議。建議的提出，主要

2、的根據(jù)是大規(guī)模的、隨機化、設對照的臨床試驗（RCTs）的結果。10年來，一項接一項大型RCTs的大量結果，為這些建議提供了大量資料。其它的論據(jù)，如多項前瞻性流行病學研究以及規(guī)模較小的一些臨床試驗等亦為這些建議的精心擬制提供了依據(jù)。 歷次的ATP報告均確認降膽固醇治療的主要箭靶是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。許多前瞻性研究均己表明，高LDL-C血漿濃度是冠心?。–HD）的一個主要危險因子。還有大量的RCT證明，降低了LDL水平，主要冠心事件的危險就降低。ATPII中，降LDL裨益的證據(jù)主要是一些RCTs的薈萃分析。這些RCTs觀察的是他汀以外藥物的降脂治療的效果。ATPIII溫習了5項大規(guī)模

3、他汀的RCTs的新資料，還分析了幾項規(guī)模較小的他汀和其它藥物的RCTs。ATP III根據(jù)日益增多的流行病學研究和RCTs科學論據(jù)，提出了一個降LDL治療的規(guī)則系統(tǒng)。 ATPIII發(fā)表以來，陸續(xù)發(fā)表了5項大的、設臨床終點的他汀治療臨床試驗：HPS<Heart Protection Study>、PROSPER（Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk），ALLHAT-LLT（Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack

4、Trial-Lipid Lowering Trial）、ASCOT-LLA（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm）和PROVE IT-TIMI 22（Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22）臨床試驗。它們涉及以前的他汀臨床試驗未曾充分論及的問題。這些結果對脂質異常的處理，尤其是高危病人，似有重要啟示，需要我們重審ATPIII所建議的治療閾。此外，其他幾項較小的臨床試驗

5、或大臨床試驗的亞組分析的結果亦相繼發(fā)表。本文旨在驗閱這些研究結果，連系ATPIII報告，評論給予我們的啟示。，我們首先總結ATPIII中的治療規(guī)則和晚近幾項臨床試驗的主要發(fā)現(xiàn)。 根據(jù)ATPIII，人分屬于三類危險：（1）有明確的CHD和CHD等危者，（2）有多種（2+）危險因子，（3）有0-1一種危險因子。CHD等危者包括冠脈以外的臨床動脈粥樣硬化癥、糖尿病和多種（2+）CHD危險因子，CHD的10年危險>20%者。凡CHD患者或CHD等危者均屬“高?！?。高危者降LDL治療的目標是LDL<100mg/dl。據(jù)ATPIII，病人基線時或經(jīng)治療，LDL已<100mg/dl者，未建

6、議進一步降LDL治療。高危病人，凡LDL100mg/dl者應開始降LDL膳食治療。若基線LDL-C130mg/dl，應在膳食治療的同時開始降LDL的藥物治療。但LDL-C水平在100-129mg/dl之間者，ATPIII建議有多種治療選擇：應強化膳食治療，至于是否加服或強化降LDL藥物？由醫(yī)、患按自己的意愿選擇，不作硬性建議。若病人甘油三酯水平高或HDL水平低，應針對這些異常增加一種藥物。 與ATP II比較，ATP III強化了對有多種（2+）CHD危險因子病人的治療增。按以前的兩版指南，這類病人的LDL-C治療目標水平為<130mg/dl。ATPIII沿用了此目標。但危險的評估已不僅

7、是計算危險因子的數(shù)目。要求危險因子2+的人進行Framingham危險計分，據(jù)此將其10年重大CHD事件（心肌梗死加CHD死亡）危險分為3個水平：>20%、10%-20%和<10%。10-年危險>20%的人，歸入高危類，他們的降LDL目標為<100mg/dl。其他具有2+危險因子和10年危險20的人，LDL-C的治療目標為<130mg/dl。凡LDL-C水平在目標水平之上的病人，均建議采用降LDL-C膳食治療。10年危險在10-20%之間者，采用了一段時間的膳食治療之后，LDL仍在目標水平之上（130mg/dl），應考慮藥物治療。10年危險>10%，膳食治療

8、已達最高程度， LDL-C水平166mg/dl者，應考慮服一種降LDL-C藥物。最后，危險因子僅0-1種，10年危險<10%的人，若LDL-C水平160mg/dl，建議臨床處理及膳食治療。目標是降低LDL-C濃度至<160mg/dl。但若充分采用膳食治療后，LDLD-C仍190mg/dl，應考慮加服一種降膽固醇藥。血漿LDL-C水平在160-189mg/dl之間，在適宜情況下（例如病人有-嚴重的危險因子時），根據(jù)患者的意見，可以考慮選用一種降膽固醇藥物。ATPIII列出了指導臨床處理這類病人時應予考慮的幾個因子。對有心血管病危險者的臨床處理，ATPIII將主要重點放在生活方式治療性

9、改變（TLC）上，視為必不可少的措施。ATPIII的TLC是通過降低LDL-C和處理代謝綜合征兩者來降低CHD危險。因此，考慮晚近的幾項降LDL-C藥物臨床試驗結果的啟示時，須再次強調，這些結果無論如何都不能削減生活方式改變在CVD危險降低中的重要性。 晚近幾項設主要心血管終點臨床試驗的分析心臟保護研究（Heart Protection Study） 這項臨床試驗共觀察英國（年齡40-80歲）的20536名發(fā)生CVD事件的高危成人。選入標準為冠心病、其他閉塞性動脈病或糖尿病。病人隨機分入40mg/天 舒降之或安慰劑組。第一終點為總死亡率（總分析）和致命及不致命的血管事件（亞組分析），同時探明癌

10、和其他主要病發(fā)生率。 測基線血脂用的是非空腹標本。用直接法測LDL-C水平?；€的脂質平均值為：總膽固醇228mg/dl，甘油三酯186mg/dl（非空腹血），HDL-C 41mg/dl，非HDL-C 187mg/dl，直接測LDL-C 131mg/dL。其他大多降膽固醇臨床試驗用空腹標本測血脂，按Friewald公式計算LDL-C值LDL-C=總膽固醇-HDLc-VLDL-C（甘油三酯/5）， VLDL是指極低密度脂蛋白。這種計算包括LDL組分內的中間密度脂蛋白。如果此公式應用于HPS上述的幾種血脂測定值，計算出的平均LDL-C約150mg/dL (228-41-（186/5）。但因基線檢查

11、的是非空腹樣本，甘油三酯水平就可能比空腹至少高出20-30mg/dl；結果，將Friedewald公式應用于基線水平，LDL-C就低估4-6mg/dl (20-30mg/dl)/5，因為這些膽固醇誤歸VLDL。若按Friedewald公式計算，基線的空腹LDL-C水平可能在 150-155mg/dl，或者比直接計算的基線LDL高15%。如果直接和計算出的LDL-C之間相差見于低LDL-C，直接方法的LDL-C水平為100mg/dl，約相當于計算出的LDL-C115mg/dl。雖然這種差別對治療的決策可能有其意義，討論中不予強調，以免混淆。 隨機分入舒降之的病人，各種原因的死亡率顯著降低13%（

12、P=0.0003），重大血管事件減少24%，冠心病死亡率降低18%，非致命性心肌梗死加冠心死亡減少27%；非致命性或致命性腦卒中減少25%，心血管血運重建減少24%。各亞組事件率降低相近似，包括無冠心病診斷而患無腦血管病或外周動脈病、糖尿病者。病人無論男、女，無論選入時年齡是否超過70歲，服舒降之者事件率的降低均相近似。未見報告舒降之治療有明顯不良副作用。肌病、癌發(fā)病率或因其他非血管病住院均無明顯增多。個問題：第一，若LDL系按Friedewald計算得出（這是ATPIII臨床常規(guī)采用的方法），這些亞組分組的切點就可能較高；第二，低LDL亞組的特征，即哪部分有高甘油三酯血癥？哪部分有高-非HD

13、L-C或糖尿??？哪部分無CVD？未予說明。將HPS的結果推而廣之，普遍應用于所有基線時LDL-C低水平的高危病人時，應記住這些合理的問題。 HPS亞組分析提示，無論基因LDL-C水平高、低：無論開始時（或基線）LDL-C水平135mg/dl，<116mg/dl，或<100mg/dl，舒降之治療降低相對危險均相近似。但關于HPS中低LDL-C（或極低）LDL-C水平的亞組分析報告，至少應指出2個問題：第一，若LDL系按Friedewald計算得出（這是ATPIII臨床常規(guī)采用的方法），這些亞組分組的切點就可能較高；第二，低LDL亞組的特征，即哪部分有高甘油三酯血癥？哪部分有高-非HD

14、L-C或糖尿??？哪部分無CVD？未予說明。將HPS的結果推而廣之，普遍應用于所有基線時LDL-C低水平的高危病人時，應記住這些合理的問題。 HPS的研究者們對糖尿病人的結果進行了更細致的檢查。該項研究共有5963名糖尿病人（年齡40-80歲），其中服舒降之40mg/天者首次主要冠心事件、腦卒中和血運重建發(fā)生率降低近1/4。非糖尿病人的事件率降低相近似。選入時2912例糖尿病人無冠心病或其他閉塞性動脈病的診斷，舒降之治療降低危險約1/3。其中2426名糖尿病人治療前LDL為<116mg/dl，服舒降之者事件率降低27%?；€時無血管病，LDL-C水平<116mg/dl的糖尿病患者，危

15、險降低30%，屬邊緣性顯著。未報告舒降之用于LDL-C<100mg/dl亞組的療效。HPS研究者的結論為：總的看，糖尿病人 用他汀類降膽固醇有效，包括無CHD表現(xiàn)及LDL水平相對地低的病人。危險老人服普拉固的前瞻研究（Prospective Study of Pravastatin in the elderly at Risk，PROSPER）這項研究觀察普拉固治療對患CVD和腦卒中或發(fā)生兩者高危的較老年男、女的效果。觀察對象（共5804人，男性2804人，女性3000人），年齡70-82歲，有血管病史或CV

16、D危險因子。隨機分入普拉固40mg/天 或安慰劑組。第一終點為冠心病死亡、非致命性心肌梗死、致命及不致命性腦卒中的復合終點?；€總膽固醇高、低不一，低者150mg/dl，高達350mg/dl。隨訪平均3.2年。普拉固組降低LDL-C水平34%，降低復合終點15%（P=0.014）。治療組重大冠心事件（指非致命性心肌梗死和CHD死亡）降低19%（P=0.006），CHD死亡降低24%（P=0.043）。治療組腦卒中未見減少，但TIA減少25%（P=0.051）。該項臨床試驗的腦卒中率較低，只為預測之半。應從此角度看他汀治療的影響。他汀組新癌癥的發(fā)生率意外地增多25%（P=0.020）。這一發(fā)現(xiàn)與

17、所有普拉固和所有他汀臨床試驗的薈萃分析不同，后者反映癌的總發(fā)病率未見增加。普拉固未能改善認知功能，亦未能阻止殘廢的進展。作者們稱，PROSPER的結果說明他汀治療可以應用于年齡較老者。 抗高血壓及降脂治療預防心肌梗死試驗降脂部分（Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack TrialLipid Lowering Trial，ALLHATLLT）ALLHAT的主要目的是評估現(xiàn)有的高血壓治療。其中的降脂部分，是該項臨床試驗的一個分題，目的在評估普拉固（與通常的治療比較），能否降低中度高膽固醇血癥、高血壓

18、，還另有至少一種心血管危險因子、年齡較老患者的總死亡率。它組織北美的513個基層臨床單位進行研究。共選入10355人，年齡>55歲，LDL-C水平120-189mg/dl，甘油三酯<350mg/dl。LDL120mg/dl（已知患CHD者100-129mg/dl，），甘油三酯<350mg/dl者隨機非盲地分入普拉固（n=5170）或通常治療組（n=5185），基線平均總膽固醇224mg/dl；LDL-C 146mg/dl；HDL-C 48mg/dL；甘油三酯152mg/dl。平均年齡66歲，49%為婦女，黑人占38%，23%為西班牙人種，14%有CHD病史，35%患2型糖尿病

19、。第一終點為總死亡率，第二終點為非致命性心肌梗死或致命性CHD（CHD事件）的合并死亡率、不同原因死亡率和癌。 平均隨訪時間4.8年。由通常治療組轉入降脂治療組的病人 比例高（通常治療組中患CHD者32%，無CHD者29%）。病人脂質隨訪的資料不完整。檢查一個非隨機亞組，4年時，服普拉固者總膽固醇降低17%，通常治療組降低8%。ALLHAT-LLT的這兩組的總死亡率相近似，6年死亡率普拉固組14.9%，通常治療組 15.3%，兩組CHD事件無大差異。普拉固組6年CHD事件發(fā)生率9.3%，通常治療組10.4%。但非洲美國人亞組見到普拉固組（與通常治療組比較）CHD事件明顯降低。作者推測服普拉固的

20、高血壓病人，危險未見減低，可能是由于普拉固組和通常治療組的總膽固醇差別不大(9.6%）。還可能是由于研究系非盲設計，未設安慰劑組；通常治療組中有大量的高危病人轉入降脂治療組之故 Anglo-Scandinavian心臟預后試驗降脂組（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm，ASCOT-LLA） ASCOT-LLA試驗與上述ALLHAT降脂部分的結果不同，它的高血壓病人的結果明顯不同。它選入19342例高血壓病人，年齡40-79歲，至少還有3種其他的危險因子。病人隨機分入2種抗高血壓方案中之一。其中10305人又隨機

21、分入Atorvastatin 10mg或安慰劑組。病人的選擇是根據(jù)非空腹總膽固醇251mg/dl（6.5mmol/L）。LDL-C平均水平132mg/dl。研究結束時Atorvastatin治療組平均降低42mg/dl（29%）。第一終點為非致命性心肌梗死和致命性。CHD。研究原計劃隨訪5年，但隨訪3.3年(中值)后結束，此時Atorvastatin組出現(xiàn)100第一終點事件，安慰劑組出現(xiàn)154事件（危險比例0.64，P=0.0005）。Atorvastatin組，致命和非致命性腦卒中減少27%（P=0.024），總心血管事件降低21%（P=0.0005），總冠心事件降低29%（P=0.0005

22、）。Atorvastatin組有總死亡率降低趨向，但未達到統(tǒng)計學的顯著性（13%；P=0.16）。由于Atorvastatin治療的 這些明顯陽性的結果，所以研究提前結束，作者提示，有多種危險因子的病人，用Atorvastatin治療降LDL，進行一級預防，降低CVD危險具有相當潛力。 普拉固或Atorvastin評估和心肌梗死的感染溶栓22（Pravastatin or Atorvaststin Evaluation and InfectionThrombolysis in Myocardial Infarction 22，PROVE-IT）這項名為PROVEIT的研究，旨在探明高危病人用他

23、汀積極降LDL能否減少重大冠心事件，包括死亡率，優(yōu)于“標準”的他汀降LDL治療。比較不同劑量的二種他?。?0mg Atorvastatin和40mg普拉固。以前的一些研究曾反映，40mg的普拉固的LDL降低大約等于10mg Atorvastatin。先前的幾項臨床試驗還曾反映已確認為CHD的病人，服普拉固40mg，LDL-C降低至近100mg/dl，重大冠心事件的危險降低約27%。PROVE-IT選入4162例10日內因急性冠脈綜合征住院的病人，隨機分入此2治療組。第一終點為各種原因死亡、MI、需要再住院的確診不穩(wěn)定性心絞痛、血運重建（介入或手術治療須在隨機分組至少30天后） 和腦卒中的復合終

24、點。平均隨訪24個月。治療2年結束時，與普拉固組比較，Atorvastatin組的復合終點降低16%，（P<0.005）。Atorvastatin治療對總死亡率（P<0.07）和心肌梗死死亡率（P=0.06）有降低趨勢，未達到統(tǒng)計學的顯著性。病人耐受大劑量Atorvastatin良好。2個治療組均未見嚴重肌病（橫紋肌溶解）。Atorvastatin組見到3.3%（普拉固組1.1%）病人丙氨酸氨基轉換酶增高>3倍，（P<0.003）。 40mg普拉固組LDL-C水平降低達95mg/dl，80mg Atorvastatin組降低達62mg/dl，兩者LDL-C相差33mg/

25、dl（35%）。PROVE IT的結果提示，2年時間內，ACS病人較積極的降LDL-C治療減少重大心血管事件多于降LDL治療強度較低病人。但需指出，72%病人的LDL-C水平<125mg/dl。在此大亞組中，Atorvastatin僅有優(yōu)于普拉固的中等趨勢，未達到統(tǒng)計學的顯著性治療的脂質靶標LDL-C是降脂治療的主要靶標確認LDL-C是降脂治療的主要靶標，是基于大量的基礎研究、動物研究、流行病學研究、高膽固醇血癥的遺傳形式和設對照的臨床試驗資料。而晚近的幾項臨床試驗為NCEP以高LDL-C為優(yōu)先治療箭靶的決定提供了進一步依據(jù)。4項新臨床試驗表明，有效地降低LDL-C，在相當程度上降低CH

26、D危險，一項則反映治療組和對照組之間的LDL-C水平差別不夠大，危險的降低不明顯其他脂質靶標應指出，ATPIII提出了高甘油三酯血癥病人（200mg/dl）的一個新的第二治療靶標：非HDL-C。非HDL即VLDL+LDL-C（計算時還包括中間密度脂蛋白）。其降低目標是高于LDL-C30mg/dl。 增添非HDL-C作為治療的第二靶標，是考慮到高甘油三酯病人殘余脂蛋白致動脈粥樣硬化的可能性。因為他汀降低LDL-C的%與非-HDL-C相近，最近的幾項臨床試驗在降低危險的相對裨益方面對此2脂質測定不予區(qū)分。 雖然升高HDL的治療受到人們的一定關注，目前，通過一些設對照臨床試驗證明了危險的降低，但還不

27、足以提出一個升 HDL-C的具體目標。最近的幾項降脂臨床試驗未提供這方面的證據(jù)。升高HDL-C水平有效的新藥正在研發(fā)中，將來可能還要驗證它們減少臨床事件的效果。貝特類是一類稍升高HDL-C的藥物。幾項貝特類臨床試驗提示它們減少高甘油三酯和低HDL-C病人的CHD事件的危險，尤其是糖尿病或具代謝綜合癥特征的病人。雖然支持貝特類治療的證據(jù)不如支持他汀治療的證據(jù)有力，貝特類可能在高甘油三酯/低HDL病人治療中起輔助作用，尤其是與他汀合用。最近報告。貝特類中之一fenofibrate，不干擾他汀的分解代謝，病人若服中等劑量他汀可能不致明顯增加臨床肌病的危險。因而在一定程度上減輕了兩者合用發(fā)生肌病的顧慮

28、。 另一種升高HDL-C的藥是煙酸。有幾項臨床試驗為煙酸單服或與他汀合服降低CHD危險提供了證據(jù)。他汀與煙酸合用，明顯降低LDL-C，明顯增高HDL-C。根據(jù)這些研究結果，批準了一種他汀/煙酸合劑。雖然大部分病人能耐受煙酸治療，但有相當一小部分病人因其種種副作用而無法耐受。血清LDL-C濃度與CHD危險的關系流行病學調查表明，在相當寬的范圍內總膽固醇水平與CHD危險呈連續(xù)性相關。世界各地的許多人群都觀察到這種關系。由于人群中血漿LDL-C水平與總膽固醇高度相關，LDL-C濃度與CHD危險也一定存在著同樣關系。雖然LDL-C與CHD危險的關聯(lián)是連續(xù)的，但并非線性關系；隨LDL-C濃度升高，危險增

29、加更陡。形成了一種曲線或對數(shù)線性關系（圖）。即LDL-C與CHD危險在對數(shù)等級，呈線性關系。這樣無論LDL-C水平高、低，LDL-C每改變1 mg/dl，相對危險的改變與LDL-C處于其他水平時相同。這種關系有2個重要意義。一是低LDL-C者的絕對危險與高LDL-C者相同（由于其他危險因子）時，LDL-C降低某一mg/dl，絕對裨益相同；二是低LDL-C的人絕對危險低于較高LDL-C的人時，LDL-C水平降低一定的mg/dL，低LDL-C者獲絕對裨益較少。降膽固醇治療的臨床試驗一般都已證實此種對數(shù)線性關系。事實上，流行病學研究和臨床試驗的結果一致都反映了基本上完全相同的關聯(lián)形式。但最近，發(fā)現(xiàn)高

30、危病人的降膽固醇臨床試驗未能很有說服力重復出流行病學研究中見到的較低LDL-C （<125mg/dl）者的這種關系。LDL-C已低者，進一步降低，能進一步受益，尚乏過硬證據(jù)，ATPIII無法 明確建議低血清LDL-C者降低LDL。 HPS研究結果有助于說明流行病學和臨床試驗在低LDL-C水平方面的一致。它提供了有力的新證據(jù)支持LDL-C水平與CHD危險之間的對數(shù)線性關系。事實上，HPS的結果提示，高危病人，無論基線血清LDL-C水平高、低，降低LDL-C，危險進一步降低。HPS反映，LDL-C低者重大血管事件絕對危險的降低較小，因為沒有LDL-C較高本身帶來的危險。雖然如此，低LDL水平

31、時，LDL-C水平和CHD危險之間的關聯(lián)仍然保持著對數(shù)線性關系。最近的幾項臨床試驗未能確認出一個閾值，在此值以下危險不進一步降低。LDL-C與CHD危險的對數(shù)線性關系對ATPIII高危病人治療分類目標的啟示 建議采用低LDL-C目標（<100mg/dl）的根據(jù) ATPIII建議，高危病人應降LDL-C至<100mg/dl。此目標與流行病學資料反映的LDL-C與CHD危險間存在對數(shù)線性關系相一致。ATPIII公布時，它是臨床試驗資料所能支持的最低的目標，也是當時多項臨床試驗反映相當大的一部分高危病人服標準劑量的藥物所能達到的降LDL-C目標。這后面的一點很重要。大部分二級預防的臨床試

32、驗所用的他汀劑量都能使一半以上的高危病人的LDL-C水平達到<100mg/dl。要使其余病人亦達到此水平，要增加他汀劑量，或加服另一種降脂藥。因此，我們認為ATPIII提出的降LDL目標為<100mg/dl，不但已有的臨床試驗資料所支持的療效范圍，亦是實際工作中大多數(shù)高危病人采用多數(shù)臨床試驗所報告的標準治療所能達到的限度。建議可以根據(jù)病人意愿，決定是否選用很低的LDL-D目標（<70mg/dl）的根據(jù) HPS和PROVE-IT提出了一個問題：降LDL-C達<100mg/dl對基線時LDL-C已低的高危病人是否夠低？HPS研究中，基線時LDL-C<116mg/dl者

33、，甚至LDL-C<100mg/dl的亞組服他汀，危險仍明顯降低。PROVE-IT反映，用大劑量他?。╝torvastatin）積極降LDL-C僅2年，與標準劑量的（40mg）普拉固比較，重大心血管事件減少。服普拉固40mg/dL者LDL-C中值從106mg/dl降低至95mg/dl，達到了ATPIII所提出<100mg/dl的目標。服Atorvastatin 80mg 者LDL-C中值降至62mg/dl。這樣，根據(jù)HPS及PROVE-IT，在100mg/dl以下，繼續(xù)降脂并非不能進一步 獲益。100mg/dL似非閾值。ATPIII曾考慮過，將LDL水平100mg/dl視為要求高危病

34、人治療達到的最低目標。這一點很重要。不應視之為降LDL-治療可獲最大裨益的水平。ATPIII還清楚地提出了一個低于100mg/dl的目標，提示100mg僅是治療的最低目標。HPS和PROVE-IT確提示，將LDL-C水平降至100mg/dl以下的一定程度。還可能進一步獲益。有學者報告，積極降LDL-C至100mg/dl以下頗多，與降至約110mg/dl比，可望減少冠脈粥樣硬化進展，亦支持上述的建議。如果從字面意義看HPS，從100mg/dl起再降低LDL-C 30%，那么CHD的相對危險又將降低20%-30%。PROVE-IT反映Atorvastatin 80mg與普拉固40mg比，重大心血管

35、事件僅減少16%，可能與試驗時間較短有關。據(jù)此，從絕對危險看，以LDL-C 70mg/dl為高危病人的降脂目標，優(yōu)于100mg/dl。但目前，HPS和PROVE-IT降脂至<100mg/dl的裨益還未足以定論。還有幾項觀察將LDL-C降至很低水平的臨床試驗（參閱Waters etal的綜述）正在進行中。 要在這些臨床試驗結束以前，高危病人降脂以<70mg/dl為目標，只能視為根據(jù)臨床試驗科學論據(jù)的一種選擇，而大力建議的仍是<100mg/dl。宜于選用<70mg/dl為降LDL-C目標的因素也就是將病人置于<十分高危類>的因素。計有：病人有明確的CHD加：（1

36、）多種重要危險因子（尤其是糖尿病）；（2）這些危險因子的程度嚴重，控制不良（尤其是繼續(xù)吸煙）；（3）有多種代謝綜合癥的危險因子（尤其是高甘油三酯（200mg/dl加非-HDL130mg/dl，低HDL-C（<40mg/dl）；（4）根據(jù)PROVE-IT，用于 ACS病人。為避免對膽固醇一般處理的誤會，須強調，非高危病人不宜選用<70mg/dl作為降脂目標很低LDL-C可能出現(xiàn)的副作用過去人們對膽固醇降至極低水平可能有危險而心存顧慮。有幾項流行病學研究提示血清膽固醇極低者總死亡率增加。尤其是報告過腦出血增加。但這些研究中并未肯定低膽固醇水平與死亡率及罹患率的因果關系。有些研究者認為這

37、是由于同時有混雜因子所致。最近幾項他汀治療的臨床試驗反映，未明確降LDL本身有明顯副作用。因此，極高危病人決定降LDL治療達到很低LDL水平時，應基于對病人有益的證據(jù)，同時認為降LDL本身似無大副作用。降LDL治療效果的限度雖然越來越多的證據(jù)說明十分高危病人受益于LDL降低至<70mg/dl，但這些病人中許多服現(xiàn)有藥物無法達到如此低的水平。尤其是基線LDL-C相對較高者。例如即使服大劑量他汀或合服其它降LDL藥，一般LDL-C無法降低>50%，若十分高危病人基線LDL-C>150mg/dl，基本上無法降至<70mg/dlLDL降低的%與CHD危險的關系：對治療的啟示AT

38、PIII的治療建議強調，應予優(yōu)先的是LDL-C降低達標，而不是LDL-C降低了多少%。ATPIII指南還明確列出具有哪些特征的病人應考慮服降膽固醇藥，但指南并未說明藥物治療達標以外還應爭取降低多少。最近的幾項臨床試驗已記實性地揭示了某一程度的LDL-C降低，能降低多少重大冠心事件的相對危險。它們提示LDL-C水平每降低1%，重大事件的相對危險降低1%。HPS的資料提示LDL-C水平即使在100mg/dl以下此關系仍然存在（圖）?，F(xiàn)有的他汀按目前用于這些臨床試驗的劑量服用，降低LDL-C水平30%-40%。5年間CHD危險亦降低30-40%。能帶來這一幅度降低的他汀劑量本文稱之為標準劑量。表1列

39、出現(xiàn)有諸他汀的標準劑量。較小劑量的他汀與其他藥物或產物（例如膽酸分隔劑、煙酸、ezetimibe、植物Stanols/固醇）合用亦能使LDL-C降低30%-40%。因為已有多種相對安全的降LDL藥物可供選用，ATPIII提示應考慮藥物治療時，宜服足夠劑量，使重大冠心事件的危險能降低30%-40%。用最小劑量的藥物治療，使LDL稍有降低，僅僅達到LDL-C的降壓目標，這不是采用降脂藥的明智方法。不要將NCEP的建議理解為治療目標是LDL-C降低30%-40%。應認識到：藥物治療既是某例病人膽固醇處理的一個組成部分，精明的用藥之道采用的劑量至少要足以使危險有中度降低。 由于他汀臨床試驗的成功，有些

40、研究者提議是：指南應簡化，只建議高危病人照臨床試驗用過的劑量采用他汀治療。NCEP認為這一提議把事情看得過于簡化，這就會使許多病人治療不足。 這些研究者們沒有很好利用一些支持LDL水平與CHD危險間的上述對數(shù)線性關系，頗具權威性的數(shù)據(jù)庫。如HPS所反映，一例高危病人，若基線時LDL濃度相對地低，標準劑量的他汀可能足以使其LDL-C達到最 小LDL-C目標<100mg/dl或甚至達到更嚴格的非強制性目標<70mg/dl?；€LDL水平較高的人，采用標準劑量的他汀，LDL-C水平的降低可能達不到<100mg/dl，因而無法充分獲取降LDL的潛在裨益。隨著可供選擇的降LDL的辦法日

41、多，已可能做到開始時就給予較積極的治療。NCEP建議采用這些治療，應在安全、可耐受的允許范圍之內，選擇能夠將LDL-C水平至少降至<100mg/dl的治療。HPS和PROVE-IT對高危病人高LDL-C臨床處理的啟示 總的看，HPS支持ATPIII高危病人的處理指南。ATPIII提出了CHD等危癥的概念，將高危的定義拓展到除了明確的CHD以外，還包括其他類型的高危病人。因為所有這些不同類別病人的LDL-C治療目標都是<100mg/dl這一水平，大多數(shù)高危病人需予積極的降LDL治療?？赡苁怯捎谇珊?，或是有意設計，HPS包括了不同類型的高危病人，據(jù)ATPIII的定義屬CHD等危者。HP

42、S充分反映了降低LDL治療對這些高危病人的益處。很重要的一點是，它為多數(shù)高危病人應積極降LDL-C這一主張?zhí)峁┝艘罁?jù)。這樣來考慮HSP結果對高危病人的不同水平LDL處理給予我們的啟示?；€LDL-C水平130mg/dl者ATPIII建議，LDL130mg/dl的高危者應在膳食治療的同時，開始降LDL藥物治療。HPS結果為這建議提供依據(jù)。它的病人中，LDL-C水平越高者服他汀，絕對危險降低越大。但如幾項臨床試驗（包括HPS）所示，LDL-C水平高于130mg/dl很多（如160mg/dl）時，標準劑量的他汀可能不足以使病人的水平降到<100mg/dl。果若如此，應加大他汀劑量或增添另一藥物

43、（如ezetimibe、膽汗分隔劑或煙酸），另一種做法是，病人力求做到頂級的膳食治療（包括攝用植物Stanols/固醇），同時服標準劑量他汀，有些病人可望達到ATPIII所設目標。最近的一項研究報告提示，最積極的膳食治療可以使LDL-C降低達25%-30%。病人同時服他汀，LDL-C水平可降低達40%。這樣，病人常能達到ATPIII所建議的治療靶標?；€LDL-C水平在100-129mg/dlTPIII將目標設為<100mg/dl，有利于LDL-C處于這一范圍內的病人的降LDL治療。但若病人的脂蛋白異常主要在于低HDL水平，可以用貝特或煙酸取代他汀類。晚近的幾項貝特類的臨床試驗的結果與此

44、相一致。另一方面， ATPIII傾向于采用降LDL藥物治療，HPS的結果，強化了它的這一選擇。HPS的結果反映，服標準劑量的他汀，在相當程度上獲益。這意味著，基線LDL-C在100mg/dl左、右者，治療應有足夠的強度，使LDL-C降低30-40%，他汀的劑量不僅是使LDL-C水平降至<100mg/dl。LDL-C小幅度降低至僅僅達標，對進一步降低危險無大幫助。標準劑量的他汀，足以取得危險的降低。若LDL-C水平在這一范圍內的病人選用煙酸或貝特，最好勿單獨用，與一種降LDL藥合用較妥。基線LDL-C水平<100mg/dl ATPIII未建議，LDL-C水平<100mg/dl的

45、高危者要制定降LDL治療方案。但HPS發(fā)現(xiàn)這些病人服標準劑量的他汀，CVD事件的危險明顯降低。有些權威學者根據(jù)HPS的結果，建議LDL-C<100mg/dl的高危病人，實際上均宜于服他汀。基線時屬高危的病人，通過降LDL，危險進一步減低，這一認識與LDL-C水平和CHD危險之間存在著對數(shù)線性關系相一致。但鑒于上述的局限性，不能僅根據(jù)HPS結果而提出LDL-C<100mg/dl的高危者應降低LDL-C的建議。目前正在進 行中的幾項臨床試驗或可能會贊同這方面的建議。與此同時，基線 LDL-C<100mg/dl的病人若根據(jù)臨床判斷，日后發(fā)生CVD事件的絕對危險仍然很高，開始給予降L

46、DL治療，使LDL降至<70mg/dl，是合理的治療決策。HSP和PROVE-IT結果的為這一治療方針提供了根據(jù)。LDL-C<100mg/dl病人，若甘油三酯高/或HDL低，可用其他降脂藥（貝特類，煙酸）。如Veterans Affairs High-Density Lipo protein Cholesterol Intervention Trial (VA-HTT)反映，可代替他汀，亦可與他汀合用。治療之中LDL-C<100mg/dlATP未建議這組病人進一步采用降低LDL治療。LDL-C水平和CHD危險之間存在著一種對數(shù)線性關系，這意味著進一步降LDL仍然可以進一步降低

47、危險。HPS的結果與此可能性相一致。PROVE-IT結果亦如此。但這些結果尚未能定論。目前有幾項比較用標準劑量和大劑量他汀治療的臨床試驗正在進行中（參閱Water etal ）。此外，為了使LDL-C降低達標<100mg/dl，許多病人已接受標準劑量他汀或合并藥物治療，這些病人要達到較低的降LDL目標（<70mg/dl）可能不是切實可行的選擇。服標準劑量他汀，LDL降低達<100mg/dl的病人，醫(yī)生可以考慮予以強化的降LDL-C治療，但僅十分高危的病人才用強化治療。PROVE-IT報告了ACS病人強化降脂治療2年的益處。還需要經(jīng)過目前正在進行中、同樣設計的其他臨床試驗（參閱

48、Water etal）的證實才能提出在治療下LDL<100mg/dl的高危病人的全面、完整的治療建議。ACS病人 這些病人近期再次發(fā)生冠心事件的危險十分高。MIRACLE（Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol lowering）曾提示強化降LDL治療減少ACS后頭18個月復發(fā)性心血管事件的危險。PROVE-IT大大地強化了ACS后2年內強化降LDL有益的證據(jù)。據(jù)此，所有因ACS住院的病人均應考慮給予強化的治療。PROVE-IT反映，選擇<70mg/dl作降LDL-C治療的目標。PROVE-IT提供了選用&

49、lt;70mg/dl作LDL-C降低目標的有力根據(jù)。入院24小時內的LDL-C測定結果可以部分地指導藥物和劑量的選擇。隨訪時可以改動，使LDL降達理想水平。若住院時基線LDL-C相對地低，用標準劑量的他汀亦能使LDL-C水平降至<70mg/dl，若基線LDL-C水平較高，可能需要較大劑量的他汀或標準劑量他汀合用ezetimibe、膽汗分隔劑，煙酸等其他藥物。選擇藥物時，應考慮治療方案對各例具體病人的安全性和療效。HSP結果對糖尿病人治療的啟示HPS中兼患糖尿病和CVD的病人，發(fā)生冠心事件十分高危。在減少絕對危險方面，此類病人接受他汀治療，受益最大。因此，兼患糖尿病及CVD的病人應予強化的

50、降脂治療。據(jù)HPS的經(jīng)驗，兼患此兩病的患者，無論其基線LDL-C水平高低，應開始他汀治療。患糖尿病加CVD的病人，理應使LDL降至很低（<70mg/dl）無CVD的糖尿病患者 ATPIII提示，即使無肯定的CHD，大多糖尿病人均屬高危。多數(shù)高血糖病人患2型糖尿病，年齡較老，常有多種危險因子。流行病學研究及臨床試驗均表明：高危人群中，這些病人的CVD事件危險大約與有明確CVD的非糖尿病患者相等。HPS的結果反映，此組病人屬高危；受益于降LDL治療，贊同以<100mg/dl為降LDL治療的目標。但無CVD的糖尿病人，基線LDL-C<116mg/dl者，他汀治療降低發(fā)生首次冠心事件

51、的危險。裨益僅具邊緣顯著性。據(jù)此，該類病人若LDL-C<100mg/dl，應否開始給予降LDL藥物，須由臨床判斷。 如ATPIII指出，并非所有的臨床糖尿病人的10年危險均>20%。他們中的許多人不應屬于高危。只因為，如上所述，一旦出現(xiàn)CHD，預后不佳，故仍將之列入高危。另一方面一部分糖尿病人因年青又無其他危險因子，故僅屬中等高危。HPS未觀察這類病人。對這部分中高危者（10年危險10%-20%），若LDL130mg/dl，ATPIII傾向于在膳食治療的基礎上給予降LDL藥物。據(jù)此，糖尿病人若認為危險較低，LDL-C水平<130mg/dl，可以不用降LDL藥物，肯定應給予最積

52、極認真的TLC。至于何時開始降LDL藥物治療，取決于臨床判斷。HPS、PROSPER、ASCOT結果對年齡較老者膽固醇處理的啟示ATPIII曾討論，單根據(jù)年齡一項不能否認年齡較老的人也與其他年齡組一樣受益于降LDL治療。雖然多項流行病學研究反映高膽固醇水平帶給年齡較老者的相對危險小于較年青者；但高膽固醇水平引致的絕對危險仍高。此外，先前多項 他汀治療的臨床試驗有力地提示，降LDL治療明顯降低老人的CHD危險。HPS和PROVE-IT的結果亦為年齡較老的人受益于降LDL治療提供進一步依據(jù)。下面簡述這兩組較年老者的經(jīng)驗給我們的啟示：有明確CVD的較老齡人HPS詳述他汀治療較老齡者（65-80歲）的

53、危險降低。該組的絕對危險降低與其他高危組相似。較老齡者耐受他汀類良好。雖然PROSPER研究中老齡人患明確CVD者較少。治療時間短于HPS，亦見到CHD減少的強趨向。HPS和PROSPER的結果，與其他他汀臨床試驗的結果均提供有力根據(jù)，反映有明確CVD較老齡者應給予強化的降LDL治療無明確CVD的高危較老齡者由于冠脈粥樣硬化進行性積累，絕對危險隨年齡升高。婦女危險較低，但若有多種危險因子，亦相對地高危。患糖尿病的較老齡者肯定屬高危。遺憾的是較老齡者的危險評估不十分可靠。其他的測試用于無臨床CVD的較老齡者有助于提高危險評估水平，但量化危險評估中迄今未納入新的測試或檢查。因此，較老齡人除了用弗明

54、漢危險計分外，無CVD的較老齡人，要決定何時開始強化的降LDL治療，需要臨床判斷。對這一組病人，問題的關鍵并非僅單獨療效一項，應衡量這一年齡組的療效、安全性、耐受性、病人對治療的選擇。PROSPER和ASCOT兩項臨床試驗均說明年齡較老、無明顯CVD的高危者受益于他汀治療。ASCOT-LLA、ALLHAT-LLT試驗對中度高危病人處理的啟示ATPIII識別出一個特異的危險組別：有2種以上危險因子、10年危險在10-20%之間，稱之為中等度的高危。屬于這一組別的人，若TLC后，血漿LDL-C130mg/dl者應給予降LDL治療。治療目標<130mg/dl。要求降LDL藥物的效果能達到ATP

55、III的建議，藥物的劑量應足以降低LDL-C水平30%-40%。 ATPIII未建議血清LDL-C<130mg/dl的中等度高危病人給予降低LDL治療。但ASCOT研究中有一部分病人按ATPIII標準屬中等度高危，LDL-C<130mg/dl，服標準劑量的他汀，CVD危險明顯降低。據(jù)此，ASCOT結果贊同10年危險在10-20%之間，基線或生活方式改變時LDL-C水平在100-129之間，可以根據(jù)病人絕對危險的和降LDL藥物可能取得的裨益，進行臨床判斷，定奪是否給予降LDL治療，使其LDL-C水平降至<100mg/dl。同時建議開始TLC。傾向于給病人服降LDL藥的因子計有：年齡較老，有2種以上的危險因子、危險因子的程度嚴重（如繼續(xù)吸煙，早發(fā)性動脈粥樣硬化性CVD的強家族史），高甘油三酯 （200mg/dl）加非-HDL-C高（160mg/dl）、低HDL-C（<40mg/dl）、代謝綜合癥、和/或晚近提出的危險因子（hsCRP>3mg/dl）或冠脈鈣化在病人年齡、性別的>75