靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

1、【藥學(xué)動(dòng)態(tài)】靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無(wú)限增生，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。研發(fā)焦點(diǎn)正從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物向針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中眾多環(huán)節(jié)的新藥方向發(fā)展，這些靶點(diǎn)新藥針對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，可達(dá)到高選擇性、低毒性的治療效果，從而克服傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，為此，腫瘤藥物進(jìn)入了一個(gè)嶄新的研發(fā)階段。目前發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)主要包括蛋白激酶、細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子、法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)等，現(xiàn)就針對(duì)這些靶點(diǎn)的研發(fā)藥物做一綜述。1、蛋白激酶蛋白激酶

2、是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的過度表達(dá)可誘發(fā)多種腫瘤。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要與信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的中心。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程障礙或出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號(hào)的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。酪氨酸激酶受體分為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板源生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等，針對(duì)各種受體的酪氨酸激酶抑制劑目前已開發(fā)上市的主要為表皮生長(zhǎng)因子

3、受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制劑和血小板源生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制劑等?；诙喟悬c(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑目前已成為研究重點(diǎn)，具有廣闊的發(fā)展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在內(nèi)的幾個(gè)上市新藥均獲得了良好的臨床評(píng)價(jià)結(jié)果。1.1EGFR-TK抑制劑許多實(shí)質(zhì)性腫瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制劑是目前抗腫瘤藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。EGFR家族成員包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受體酪氨酸激酶以單體形式存在，在結(jié)構(gòu)上由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分組成，胞外區(qū)具有2個(gè)半胱氨酸豐富區(qū)，胞內(nèi)區(qū)有

4、典型的ATP結(jié)合位點(diǎn)和酪氨酸激酶區(qū)，其酪氨酸激酶活性在調(diào)節(jié)細(xì)胞增生及分化中起著至關(guān)重要的作用。目前已有多個(gè)EGFR-TK抑制劑上市，且有不少品種處于研發(fā)后期。1.1.1代表品種1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)本品是一種選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。本品也是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹鈉唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物。本品最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3-5。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰

5、腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤等多種治療適應(yīng)證處于期臨床研究階段。1.1.1.2厄洛替尼(特羅凱)本品由OSI制藥公司開發(fā)，2004年11月在美國(guó)首次上市，用于治療NSCLC。本品為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上惟一已明確能提高NSCLC患者生存期的靶向藥物。其最常見不良反應(yīng)為皮疹(75)和腹瀉(56)，最嚴(yán)重的為間質(zhì)性肺病，本品單藥研究顯示間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8%。目前，本品用于胰腺癌適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應(yīng)證尚處于期臨床研究階段，用于腦癌、結(jié)腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于期臨床研究。本品上市后第

6、二年(2005年)全球銷售額即達(dá)到3.11億美元，在全球暢銷藥品種排名中位列第238位。1.1.1.3舒尼替尼(索坦)本品是輝瑞公司開發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細(xì)胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細(xì)胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST )。本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。最新一項(xiàng)本品與干擾素(IFN)對(duì)照治療轉(zhuǎn)移性RCC的期臨床研究結(jié)果顯示，本品組中位總生存(OS)期達(dá)到26.4個(gè)月，IFN組為20個(gè)月(P=003

7、62；對(duì)未接受過任何后繼治療的患者群分析，本品組中位OS是IFN組的2倍(28.1個(gè)月對(duì)14.1個(gè)月，P=0.0033)。再次證實(shí)了舒尼替尼在晚期RCC一線治療中的地位，目前尚無(wú)其他治療方法可以達(dá)到這一結(jié)果。另外，一項(xiàng)多中心期臨床研究結(jié)果顯示，本品能使化療無(wú)效的進(jìn)展期NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止其腫瘤生長(zhǎng)。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治療均處于期臨床研究階段，HCC、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等多個(gè)適應(yīng)證處于期臨床研究。本品作為多靶點(diǎn)口服制劑將推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)。1.1.1.4拉帕替尼(Tykerb)本品是一種可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，由葛蘭素史克

8、公司開發(fā)，2007年3月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少部分患者有心功能可逆性下降(導(dǎo)致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃腸癌和頭頸癌和RCC等處于期臨床研究階段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和腦癌等的研究開發(fā)尚處于期臨床研究。1.1.1.5曲妥單抗(赫賽汀)本品為靶向人表皮生長(zhǎng)因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國(guó)首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大量臨床研究表明，本品可改變Her-2陽(yáng)性乳腺癌的自然病程。目前，

9、本品用于胃腸癌研究開發(fā)處于期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治療處于期臨床研究中。1.1.1.6帕尼單抗(Vectibix)本品為IgG單克隆抗體，也是首個(gè)完全人源化單克隆抗體，靶向作用于EGFR。2006年9月獲FDA批準(zhǔn)用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性CRC患者。本品上市后最終將與西妥昔單抗(愛必妥)競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)。相對(duì)西妥昔單抗，本品半衰期更長(zhǎng)，受體親和性更高，免疫耐受性更好。本品每?jī)芍芙o藥1次，西妥昔單抗為每周1次。本品治療頭頸癌適應(yīng)證開發(fā)目前處于期臨床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的開發(fā)處于期臨床研究階段。1.2VEGFR-TK抑制劑抑制VEGFR可以選擇性地

10、以腫瘤血管為靶點(diǎn)抑制腫瘤的生成。VEGFR家族成員包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR2(KDRFik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。目前已有多個(gè)療效較好的針對(duì)VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑即小分子VEGFR-TK抑制劑進(jìn)入臨床研究，已上市的品種有索拉非尼(多吉美)和貝伐單抗(安維汀)等。目前，正在研究開發(fā)的VEGFR-TK抑制劑不少。1.2.1代表品種1.2.1.1索拉非尼(多吉美)本品是近十年內(nèi)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)晚期RCC治療藥物，由拜耳公司開發(fā)，于2005年12月在美國(guó)首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)增加一倍，

11、且本品可顯著改善患者的生活質(zhì)量。本品是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞或腫瘤脈管中的絲氨酸蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個(gè)既作用于RAF，MEKERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而直接抑制細(xì)胞增生，又作用于EGFR2抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品用于進(jìn)展期HCC的適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，其用于晚期HCC：2007年10月30日，獲歐洲批準(zhǔn)；2007年11月19日。美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療不能手術(shù)切除的HCC；2008年NCCN指南推薦本品作為晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療；中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)于近期批準(zhǔn)本品用于HCC治療。本品作為第一個(gè)晚期RCC的靶向治療藥物，無(wú)論在歐美國(guó)家還是在亞洲進(jìn)行

12、的臨床研究均證實(shí)其療效顯著，耐受性良好。以本品為主的聯(lián)合治療方案，不論是與化療藥物、其他靶向藥物還是細(xì)胞因子聯(lián)合治療，都可顯著提高抗腫瘤活性，提示該聯(lián)合治療可能是未來晚期RCC治療的發(fā)展方向。目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究處于期臨床階段，本品用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)等的適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究。本品被認(rèn)為是潛在的“重磅炸彈”級(jí)品種。1.2.1.2貝伐珠單抗(安維汀)本品是一種靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開發(fā)。2004年2月，獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治

13、療。大量臨床研究證實(shí)，對(duì)于NSCLC患者，本品聯(lián)合化療是首個(gè)可獲得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本品對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC治療也非常關(guān)鍵，其可顯著改善患者PFS和OS，而且無(wú)論患者K-ras是否出現(xiàn)突變，均可獲益。本品聯(lián)合紫杉類一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。本品與lFN聯(lián)用，是轉(zhuǎn)移性或晚期RCC的一線治療新選擇。目前，本品用于RCC適應(yīng)證尚處于注冊(cè)前階段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B細(xì)胞淋巴瘤的研究處于期臨床研究階段，用于腦癌和骨髓瘤治療尚處于期臨床研究。本品自上市以來銷售額一直呈快速上升趨勢(shì)，2006年全球銷售額達(dá)到24.5億美元。1.2.2在研品種1.

14、2.2.1凡德他尼(Zactima)本品是阿斯利康公司開發(fā)的口服選擇性小分子VEGFR抑制劑，也具有抑制RET激酶活性的作用，同時(shí)對(duì)移植瘤有劑量依賴的生長(zhǎng)抑制作用。2006年2月，本品用于甲狀腺癌治療獲FDA快通道審批資格。隨機(jī)雙盲期臨床研究，NSCLC患者隨機(jī)接受本品單用或聯(lián)用，本品劑量為一日300 mg，吉非替尼劑量為一日250 mg，約80患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，約45患者死亡，研究還顯示，不論單獨(dú)使用或與多西他賽聯(lián)合用藥，本品用于NSCLC患者的二、三線治療都有效同。本品劑量限制性不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和無(wú)癥狀性QTc延長(zhǎng)。目前本品用于進(jìn)展期NSCLC的期臨床研究正在進(jìn)行。另外，本品用于NSC

15、LC、骨髓瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、腦癌和前列腺癌適應(yīng)證尚處于期臨床研究。1.2.2.2西地尼布(Recentin)本品由阿斯利康公司開發(fā)，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品口服可使再發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的腫瘤血管恢復(fù)正常。它起效迅速，作用時(shí)間長(zhǎng)，且具有可逆性，還可顯著減輕水腫。Laurie等報(bào)道20例卡鉑 (AUC為6)+紫杉醇(200mgm2 )聯(lián)合本品治療初治的 B和 期NSCLC的研究結(jié)果，9例本品劑量為30 mg，11例本品劑量為45 mg，15例可評(píng)估患者中6例獲得部分緩解(PR)，8例疾病穩(wěn)定，1例疾病進(jìn)展。較常見的度以上劑量依賴性不良反應(yīng)是肝功

16、能異常、高血壓、粒細(xì)胞下降和黏膜炎，其他常見不良反應(yīng)是乏力、厭食、腹瀉等。本品聯(lián)合吉非替尼的研究正在進(jìn)行。目前，本品的腦癌和CRC適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究階段，NSCLC、RCC、GIST等適應(yīng)證處于期臨床研究階段。1.2.2.3阿西替尼(axitinib)本品為口服的VEGFR-1、2、3小分子抑制劑，現(xiàn)處于期臨床研究階段。其期臨床研究入組了32例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。最常見不良反應(yīng)為乏力(62.5)，高血壓(43.8)，聲嘶(34.4)， 腹瀉(31.0)?？傆行蕿?5.6，有效持續(xù)時(shí)間從23個(gè)月到>102個(gè)月不等，中位PFS為2.3個(gè)月，中位總生存期(OS)為6.8個(gè)月。分層分析顯

17、示，舒張壓90 mmHg者的OS延長(zhǎng)(13O個(gè)月對(duì)62個(gè)月)，結(jié)果提示可進(jìn)行下一步擴(kuò)大臨床研究。另外，本品的黑色素瘤、甲狀腺癌和胰腺癌適應(yīng)證處于期臨床研究階段，RCC、NSCLC、乳腺癌和CRC適應(yīng)證處于期臨床研究中。1.3 PDGFR-TK抑制劑PDGFR家族的成員除了PDGFR-和PDGFR-之外，還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c-kit、Fik-2Fit-3。目前，大量的PDGFR-TK抑制劑開發(fā)用于眾多實(shí)體瘤治療，無(wú)論是單藥或者聯(lián)用都顯示了較好的療效。1.3.1代表品種1.3.1.1伊馬替尼(格列衛(wèi))本品由諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國(guó)首次上市。本品是

18、人類第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多征。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能通過對(duì)Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。目前，伊馬替尼已獲FDA批準(zhǔn)一線治療各期CML患者。本品開發(fā)用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動(dòng)脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究。其用于肺癌、腦癌及NSCLC的開發(fā)未見進(jìn)一步報(bào)道。1.3.1.2尼羅替尼(Tasigna)本品由瑞士諾華公司開發(fā)，2007年6月在瑞士首次上市。本品為口服有效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(Bcr-Ab

19、l 0制齊0、C-kit 9抑制劑和PDGFRTK抑制劑)，用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥的CML。本品是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)90以上難治性白血病有效，對(duì)大多數(shù)晚期CML患者有效。對(duì)于加速期患者，總體血液學(xué)應(yīng)答率(白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?)為72，細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率(Ph染色體減少或消失)為48。急變期患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為39和27。尼羅替尼總體耐受性好，常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。本品通常不會(huì)出現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔和心包積液。目前，本品用于GIST適應(yīng)證處于期臨床研究階段，用于GIST和肥大細(xì)胞增生病開發(fā)尚處

20、于期臨床研究中。1.3.1.3達(dá)沙替尼(Spryce1)本品由百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)。于2006年6月在美國(guó)首次上市。本品作用機(jī)制與尼羅替尼相似，但其是第一種針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對(duì)CML和其他癌癥的治療具有重要意義。作為CML靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑中的一支新生力量，達(dá)沙替尼對(duì)伊馬替尼抗性CML的治療有獨(dú)特療效。本品是人類歷史上第一個(gè)直接針對(duì)致病基因，從分子水平治療CML的藥物，因此，它只對(duì)白血病細(xì)胞起作用，不會(huì)傷及正常細(xì)胞。本品可以直接抑制Ph染色體產(chǎn)生的BcrAbl酪氨酸激酶活性，進(jìn)而誘導(dǎo)含Bcr-Abl的血液細(xì)胞凋亡。但絕大多數(shù)CML患者用藥后會(huì)產(chǎn)生抗藥性，很難治愈

21、。當(dāng)前，伊馬替尼抗藥性成為CML治療的難點(diǎn)，而新一代酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼讓CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，其用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的開發(fā)尚處于期臨床研究。1.3.2在研品種pazopanib(GW786034)為靶向VEGFR、PDGFR、c-kit的口服抗血管生成藥物。一項(xiàng)期臨床研究評(píng)價(jià)了本品治療轉(zhuǎn)移性RCC的療效、安全性及其對(duì)相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的影響。研究共納入225例轉(zhuǎn)移性RCC患者，其中205例(91)既往曾接受患腎切除，155例(69)既往無(wú)全身治療史。研究者和獨(dú)立分析機(jī)構(gòu)分別進(jìn)行的本品(一日1次800 mg)12

22、周療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，完全緩解(CR)為2例(0.9)和3例(1.3)；PR為74例(32.9)和75例(33.3)；SD為95例(42.2)和101例(44.9)；惡化(PD)為37例(16.4)和24例(10.7)；不能評(píng)價(jià)療效者分別為17例(7.6)和22例(9.8)，客觀有效為76例(33.8)和78例(34.7)；PFS為9.9和11.9個(gè)月，起效時(shí)間為11.9和12.0周，療效持續(xù)時(shí)間為71和68周。治療12周時(shí)血sVEGFR-2水平降低與療效顯著相關(guān)(P=0.00002)m。另外，本品用于乳腺癌適應(yīng)證的開發(fā)也處于期臨床研究，NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等11個(gè)適應(yīng)證目前尚處于期臨床

23、研究。2、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白(cyclin)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)均屬于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)正控蛋白。其中，CDK是一類重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，通過與cyclin結(jié)合的復(fù)合形式出現(xiàn)，激活CDK?；罨孜锪姿峄?qū)動(dòng)細(xì)胞周期各相進(jìn)程，引起細(xì)胞生長(zhǎng)和增生。研究表明，90以上腫瘤，尤其是膠質(zhì)瘤和軟組織肉瘤，都有CDK過度表達(dá)。基于CDK在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增生與死亡中所起的關(guān)鍵作用，通過抑制CDK治療腫瘤成為近年來抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)之一。目前已有品種上市或進(jìn)入期研發(fā)。2.1代表品種2.1 1載基因納米粒注射劑(Rexin G)本品是由伊佩尤斯生物技術(shù)開發(fā)，經(jīng)菲律賓食品藥品局(BFAD

24、)批準(zhǔn)于2007年12月上市，用于治療各種頑固性癌癥，也是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子類抗腫瘤藥。作為能夠積極發(fā)現(xiàn)并消滅轉(zhuǎn)移癌癥的腫瘤靶向抗癌藥物，Rexin-G展示出前所未有的單藥療效，對(duì)包括生物靶向制劑在內(nèi)的其他藥物治療失敗的病例，其具有極高的療效。此外，臨床研究證明其安全性好，相當(dāng)于消除了常規(guī)化療的毒性，從而可提高患者的生命質(zhì)量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的適應(yīng)證開發(fā)也處于期臨床研究階段。2.2在研品種2.2.1 alvocidib(HMR1 275)本品是一種半合成的黃酮類衍生物，是CDK2和CDK4的雙重抑制劑，阻止細(xì)胞的G2/M過渡以及細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期。I

25、、期臨床數(shù)據(jù)顯示，本品對(duì)RCC的療效較好，腫瘤體積減小程度高于50。目前，本品用于CLL適應(yīng)證開發(fā)處于期臨床研究階段，用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃腸癌、前列腺癌適應(yīng)證開發(fā)也處于期臨床研究。3、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子細(xì)胞凋亡是一種主動(dòng)、固有的程序化現(xiàn)象，又稱程序性細(xì)胞死亡(PCD)。許多生理或非生理性因素都可引起細(xì)胞凋亡。研究表明。細(xì)胞凋亡平衡的改變會(huì)導(dǎo)致許多疾病。包括腫瘤的發(fā)生。與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因包括：bc-2、p53、mdm2、SUrvivin等，這些基因也成為很好的腫瘤治療靶點(diǎn)。以這些基因?yàn)榘悬c(diǎn)的抗腫瘤品種有g(shù)endicine、oblimersen sodium、INGN-201等，均為

26、生物制品。3.1代表品種全球率先獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物重組人腺病毒p-53注射液(gendicine，今又生)，由深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司自主開發(fā)，是針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的基因藥物，具有廣譜抗癌作用，使用安全，療效顯著。臨床研究顯示，本品與放療聯(lián)用，腫瘤完全消退率可達(dá)到64，是單純放療的3.4倍。本品上市后1200例左右腫瘤患者的治療結(jié)果提示，其療效明確。此外，本品在預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、提高腫瘤患者生活質(zhì)量、拮抗放化療不良反應(yīng)等方面也有獨(dú)到的作用。4、Ftase癌變基因ras的表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白存在于多數(shù)腫瘤之中，一般有3種原癌基因。即H-ras、N-ras和K-ras。Ras蛋白是一種三磷酸鳥苷

27、(GTP)的結(jié)合蛋白，分子量約為21000，定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，具有GTP酶活性，可調(diào)控細(xì)胞的有絲分裂，在細(xì)胞增生和轉(zhuǎn)移方面起重要作用。Ras蛋白需要經(jīng)過一系列加工修飾，才可定位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，F(xiàn)Tase在這一過程中起關(guān)鍵作用：FTase首先識(shí)別Ras蛋白C末端的CAAX序列后，轉(zhuǎn)移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase將阻止Ras蛋白轉(zhuǎn)化成活化狀態(tài)，因此FTase是一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。以FTase為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥品種有arglabin、tipifarnib和Ionarnib等。4.1代表品種arglabin為由植物Artemisiaglabel

28、la中分離獲得的y倍半萜內(nèi)酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作為抗癌藥物進(jìn)行開發(fā)，1996年在哈薩克斯坦上市，但其在美國(guó)等其他國(guó)家至今尚未上市。4.2在研品種4.2.1lonafarnlb(SCH66336)本品是一個(gè)三環(huán)非肽類FTase抑制劑，是從化合物庫(kù)隨機(jī)篩選后進(jìn)一步優(yōu)化得到的FTase抑制劑，其可與CAAX底物競(jìng)爭(zhēng)FTase，抑制作用強(qiáng)，C50值為1.9 nmolL。目前，本品用于CML、骨髓增生異常綜合征適應(yīng)證的研究尚處于期臨床研究階段，乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌和普通白血病治療適應(yīng)證開發(fā)尚處于期臨床研究中。4.2.3tipifamib(R1157771)本品是第一個(gè)

29、具有抗腫瘤活性的13服非肽類FTase抑制劑。臨床研究顯示，本品對(duì)10-45的頑固性惡性腫瘤患者的病情有穩(wěn)定或緩解作用。其用于難治和復(fù)發(fā)的AML治療的I期臨床研究顯示，25例患者中8例對(duì)治療有反應(yīng)(32)，2例完全治愈；本品單藥治療的期臨床研究及其與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用的期臨床研究的初步結(jié)果顯示，本品毒副作用和不良反應(yīng)較少酬。目前，本品用于AML適應(yīng)證的研究開發(fā)也處于期臨床研究階段，乳腺癌、腦癌、NSCLC等5個(gè)適應(yīng)證研究處于期臨床研究中。5、展望從目前上市和在研的靶向抗腫瘤藥物品種可以看出，蛋白激酶類抑制劑比較多，上市后的表現(xiàn)也相當(dāng)不錯(cuò)，以蛋白激酶為作用靶點(diǎn)的藥物開發(fā)相對(duì)比較成熟。而細(xì)胞周期和凋

30、亡調(diào)節(jié)因子、FTase類靶向抗腫瘤藥物的開發(fā)相對(duì)較少，但其處于開發(fā)后期即期臨床以后的品種也不少，因此其正處于發(fā)展期。另外，還有一些靶向藥物處于萌芽期，如Aurora激酶抑制劑、胎盤生長(zhǎng)因子抑制劑等?？梢哉f，在抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S。但是在這些靶向抗腫瘤藥取得優(yōu)異成績(jī)的時(shí)候，也應(yīng)該注意目前靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)和應(yīng)用也存在一些問題。5.1腫瘤治療的個(gè)體化同一腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過程中涉及多個(gè)生物靶點(diǎn)的作用，而同一個(gè)生物靶點(diǎn)可見于多種腫瘤組織或細(xì)胞中有表達(dá)。目前腫瘤診斷已不滿足于單純的組織學(xué)診斷，而應(yīng)盡可能檢測(cè)有關(guān)的生物靶點(diǎn)，實(shí)施分子病理學(xué)診斷。只有如此，才能在臨床治療中按個(gè)體化辨證施治，做到同病異治，異病同治，才能更好地發(fā)揮靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢(shì)。5.2耐藥問題與靶向藥物發(fā)展靶向抗腫瘤藥物也存在耐藥