自身免疫性肝病 (2)

1、關(guān)于自身免疫性肝病 (2)第一頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝病的特點肝臟非化膿性炎癥性病變血清中含有多種自身抗體血清中丙種球蛋白含量明顯增高第二頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝病的基本臨床特點肝臟組織出現(xiàn)炎癥性病理改變肝臟組織出現(xiàn)炎癥性病理改變血清中含有多種自身抗體血清中含有多種自身抗體血清血清 g g 球蛋白球蛋白水平增高水平增高各種肝炎病毒指標陰性各種肝炎病毒指標陰性第三頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎Autoimmune hepatitis (AIH)第四頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的發(fā)病機制一、自身免疫功能異常一、自身免疫功能異常 抑制性T T淋巴細胞失去對B淋巴細胞的調(diào)控作用B B

2、淋巴細胞對肝細胞的多種成分，包括細胞支架、無唾液酸糖蛋白受體、細胞色素P-450P-450酶、可溶性肝抗原等自身組織產(chǎn)生自身抗體第五頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的發(fā)病機制二、遺傳因素二、遺傳因素HLA DR HLA DR b b1 1 0301, 0301,AIH I AIH I 型：型：HLA DR HLA DR b b1 1 0401 0401危險因素HLA DRHLA DR3 3 占占5050, ,HLA DRHLA DR4 4 占占4040AIH II AIH II 型：型：HLA BHLA B1414 占占2525, ,HLA DRHLA DR3 3 占占5050第六頁，共71頁

3、幻燈片自身免疫性肝炎的發(fā)病機制三、病毒感染三、病毒感染 ( (尚有爭論尚有爭論) )親肝病毒(EBEB病毒、巨細胞病毒)肝細胞內(nèi)常有麻疹病毒基因感染可誘發(fā)自身免疫性肝炎第七頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的發(fā)病機制四、藥物四、藥物二甲胺四環(huán)素、肼苯噠嗪、苯妥因鈉、巴比妥等均可誘發(fā)自身免疫性肝炎樣病理改變，但無自身抗體產(chǎn)生第八頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的臨床特點自身免疫性肝炎的臨床特點主要病理改變：肝臟慢性壞死性炎癥，主要病理改變：肝臟慢性壞死性炎癥，多見于中、青年女性多見于中、青年女性肝炎病毒標記物均陰性肝炎病毒標記物均陰性血清中含有多種自身抗體血清中含有多種自身抗體血清球蛋白明顯增高血

4、清球蛋白明顯增高如不積極治療，預(yù)后不良如不積極治療，預(yù)后不良與慢性活動性病毒性肝炎相似與慢性活動性病毒性肝炎相似第九頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的病理肝小葉有碎屑樣壞死，橋樣壞死，淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤。無肝內(nèi)膽小管損傷肝內(nèi)纖維組織增生肝硬化第十頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn) (1)性別和年齡：性別和年齡：多見于青少年女性，男女之比多見于青少年女性，男女之比 1：46主要癥狀和體征：主要癥狀和體征：常見癥狀：乏力、食欲減退、惡心、腹脹等。有時有常見癥狀：乏力、食欲減退、惡心、腹脹等。有時有低熱、肝區(qū)疼痛、月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)。低熱、肝區(qū)疼痛、月經(jīng)不調(diào)或

5、閉經(jīng)。常見體征：黃疸見于常見體征：黃疸見于70%左右的患者，多為輕、中度。左右的患者，多為輕、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期時發(fā)展至肝硬化，可出現(xiàn)腹水。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期時發(fā)展至肝硬化，可出現(xiàn)腹水。大約大約 50% 患者的發(fā)病年齡在患者的發(fā)病年齡在20歲左右，部分患者可發(fā)歲左右，部分患者可發(fā)病于絕經(jīng)期時。病于絕經(jīng)期時。與病毒性肝炎相似。與病毒性肝炎相似。第十一頁，共71頁幻燈片AIH 的肝外表現(xiàn)的肝外表現(xiàn)：這是與慢性病毒性肝炎的不同之處。：這是與慢性病毒性肝炎的不同之處。關(guān)節(jié)疼痛，多為對稱性、游走性、反復發(fā)作、無畸形。關(guān)節(jié)疼痛，多為對稱性、游走性、反復發(fā)作、無畸形。皮膚損害：皮疹、皮下淤血、

6、毛細血管炎。皮膚損害：皮疹、皮下淤血、毛細血管炎。血液學改變：輕度貧血、白細胞和血小板減少、嗜酸血液學改變：輕度貧血、白細胞和血小板減少、嗜酸性細胞增多。性細胞增多。自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn) (2)胸部病變：可有胸膜炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化、纖胸部病變：可有胸膜炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化、纖維性肺泡炎、肺動脈高壓癥。維性肺泡炎、肺動脈高壓癥。腎臟病變：腎小球腎炎、腎小管酸中毒。腎小球內(nèi)可腎臟病變：腎小球腎炎、腎小管酸中毒。腎小球內(nèi)可有免疫復合物沉積。有免疫復合物沉積。內(nèi)分泌失調(diào)：可出現(xiàn)類似內(nèi)分泌失調(diào)：可出現(xiàn)類似Cushing病的癥候群、橋本甲病的癥候群、橋本甲狀腺炎、黏液

7、性水腫或甲亢、糖尿病。狀腺炎、黏液性水腫或甲亢、糖尿病。合并有其他風濕病。少數(shù)患者伴有潰瘍性結(jié)腸炎。合并有其他風濕病。少數(shù)患者伴有潰瘍性結(jié)腸炎。第十二頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的實驗室檢查肝功能試驗：肝功能試驗：血清膽紅素輕度或中度增高血清膽紅素輕度或中度增高血清血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明顯增高、球蛋白常常明顯增高血清免疫學檢查：血清免疫學檢查：可檢測出多種自身抗體。這是可檢測出多種自身抗體。這是AIH 的特征性臨床表現(xiàn)，的特征性臨床表現(xiàn)，亦是診斷亦是診斷AIH的的 重要依據(jù)。重要依據(jù)。第十三頁，共71頁幻燈片相關(guān)的自身抗體AIH抗核抗體抗核抗體Anti-nuclear a

8、ntibodies, ANA抗平滑肌抗體抗平滑肌抗體Anti-smooth muscle antibodies, SMA抗肝腎微粒體抗體抗肝腎微粒體抗體Anti-liver and kidney microsome antibodies, LKM抗肝細胞胞質(zhì)抗體抗肝細胞胞質(zhì)抗體Antibodies to liver cytosolic protein, LC抗中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞胞漿抗體Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA抗肝胰自身抗體抗肝胰自身抗體Antibodies to liver-pancreas, SLA/LP第十四頁，共

9、71頁幻燈片ANA ANA 的靶抗原為 DNA DNA 和組蛋白抗組蛋白抗體對診斷AIH IAIH I 型具有較高的特異性抗核抗體(ANA)第十五頁，共71頁幻燈片抗平滑肌抗體抗平滑肌抗體 ( (SMA) )SMA的靶抗原是平滑肌細胞的肌動蛋白的靶抗原是平滑肌細胞的肌動蛋白(actin)(actin)、肌球蛋白肌球蛋白(tropomyosin)(tropomyosin)等。等。大約大約70%70%的的AIH 1 1型的患者型的患者SMA呈高滴度陽性呈高滴度陽性, ,并常并常伴有伴有ANA ANA 陽性。陽性。SMA和和ANA被認為是被認為是AIH 1 1型的標記性抗體。型的標記性抗體。 肝細胞

10、也含有肌動蛋白，所以抗平滑肌抗體亦可以肝細胞也含有肌動蛋白，所以抗平滑肌抗體亦可以出現(xiàn)于其他肝病患者。大約出現(xiàn)于其他肝病患者。大約80%80%的原發(fā)性膽汁性肝硬化患的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者和少數(shù)病毒性肝炎患者呈者和少數(shù)病毒性肝炎患者呈SMA陽性反應(yīng)陽性反應(yīng), ,但滴度較低。但滴度較低。肌鈣蛋白肌鈣蛋白(troponin)(troponin)、第十六頁，共71頁幻燈片抗肝腎微粒體抗體抗肝腎微粒體抗體(LKM抗體抗體)LKM抗體有三型： LKM 1抗體，其靶抗原是肝細胞細胞色素氧化酶 P450 2D6(CYP2D6)，是AIH LKM 2抗體，其靶抗原是肝細胞細胞色素氧化酶 P450 2C9(CY

11、P2C9)，可出現(xiàn)LKM 3抗體，其靶抗原是肝細胞細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，可出現(xiàn)于AIH 2型患者，也可出現(xiàn)于D型病毒性肝炎病人2型標記抗體 ，陽性率達90100于藥物性肝炎及D型病毒性肝炎患者 第十七頁，共71頁幻燈片抗肝細胞胞質(zhì)抗體LC 抗體只顯示于門脈周圍的肝細胞胞漿中， 表明不是所有肝細胞均含有此抗體的靶抗原 LC 抗體多出現(xiàn)在年輕病人，患者的血清轉(zhuǎn)氨 酶往往較高。此抗體的滴度與病情的活動性 有一定關(guān)系(liver cytosolic protein-1, LC抗體LC 抗體是AIH II 型的另一種標記性抗體， 此抗體的陽性率為50% 左右第十八頁，共71頁幻燈片抗

12、中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)一組對中性粒細胞和單核細胞胞漿成分所產(chǎn)生的自身抗一組對中性粒細胞和單核細胞胞漿成分所產(chǎn)生的自身抗體體以乙醇固定的中性粒細胞為底物，用間接熒光免疫法檢以乙醇固定的中性粒細胞為底物，用間接熒光免疫法檢測時，可顯示兩種測時，可顯示兩種ANCA圖型：圖型：cANCA：熒光反應(yīng)出現(xiàn)在胞漿內(nèi)熒光反應(yīng)出現(xiàn)在胞漿內(nèi)pANCA：熒光反應(yīng)出現(xiàn)在核的周圍熒光反應(yīng)出現(xiàn)在核的周圍靶抗原主要為蛋白酶靶抗原主要為蛋白酶 3靶抗原主要為髓過氧化物酶、彈力酶、靶抗原主要為髓過氧化物酶、彈力酶、乳鐵蛋白、組織蛋白等乳鐵蛋白、組織蛋白等第十九頁，共71頁幻燈片抗中性粒細胞胞漿抗體抗

13、中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)ANCA除了除了AIH 外，外，也可出現(xiàn)于韋格納肉芽腫、也可出現(xiàn)于韋格納肉芽腫、原發(fā)性硬化性膽管炎、系統(tǒng)性血管炎、潰瘍性原發(fā)性硬化性膽管炎、系統(tǒng)性血管炎、潰瘍性結(jié)腸炎等，所以結(jié)腸炎等，所以ANCA對對AIH并不特異并不特異pANCA主要見于主要見于AIH 1型型AIH 1型患者的型患者的pANCA陽性率約為陽性率約為40%pANCA滴度高低與血清轉(zhuǎn)氨酶水平并不平行滴度高低與血清轉(zhuǎn)氨酶水平并不平行第二十頁，共71頁幻燈片抗肝胰自身抗體( LP抗體)抗可溶性肝細胞抗體( SLA抗體)抗肝胰自身抗體和抗可溶性肝細胞抗體的靶抗原抗肝胰自身抗體和抗可溶性肝細胞抗體的靶抗原相

14、同，所以可能是同一種自身抗體，現(xiàn)常合并稱相同，所以可能是同一種自身抗體，現(xiàn)常合并稱之為之為SLA/LP抗體?？贵w。SLA/LP抗體是抗體是AIH 3型的標記抗體型的標記抗體第二十一頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的分型根據(jù)血清中的自身抗體的不同，常將根據(jù)血清中的自身抗體的不同，常將AIH分為分為 3種亞型：種亞型：AIH 1 型型 ANA、SMA、pANCA AIH 2 型型 LKM、LCAIH 3 型型 SLA / / LP這種亞型分類的臨床意義還有爭議這種亞型分類的臨床意義還有爭議第二十二頁，共71頁幻燈片AIH 1 型的特點型的特點自身抗體主要為自身抗體主要為ANA和和(或或)SMA，同

15、時可伴有，同時可伴有pANCA此型在此型在AIH中最為多見，約占全部中最為多見，約占全部AIH的的80%70%以上為女性患者以上為女性患者50%左右的患者常伴有其他與自身免疫相關(guān)的左右的患者常伴有其他與自身免疫相關(guān)的起病常較緩慢，大約有起病常較緩慢，大約有25%的此型患者在確診的此型患者在確診時已發(fā)展到肝硬化階段時已發(fā)展到肝硬化階段疾病疾病第二十三頁，共71頁幻燈片AIH 2 型的特點型的特點主要的自身抗體為抗肝腎微粒體主要的自身抗體為抗肝腎微粒體(LKM)和抗肝細和抗肝細胞胞質(zhì)抗體胞胞質(zhì)抗體(LC)此型比較少見此型比較少見起病年齡較小，多見于起病年齡較小，多見于10歲左右的女孩歲左右的女孩病

16、情進展常常較快，容易發(fā)展成肝硬化病情進展常常較快，容易發(fā)展成肝硬化患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲狀腺患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、潰瘍性結(jié)腸炎炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、潰瘍性結(jié)腸炎第二十四頁，共71頁幻燈片AIH 3型的特點型的特點主要的自身抗體為抗可溶性肝細胞抗體和抗主要的自身抗體為抗可溶性肝細胞抗體和抗肝肝胰抗體胰抗體 (SLA/LP)，常伴有，常伴有ANA、SMA此型在此型在AIH中最為少見，約占中最為少見，約占10%左右左右女性患者約占女性患者約占90%，起病年齡介于，起病年齡介于2040歲歲和和AMA第二十五頁，共71頁幻燈片AIH

17、三三 種亞型中，以種亞型中，以AIH 1型與型與AIH 2型之間的區(qū)型之間的區(qū)別最為顯著。兩者標記抗體明顯不同，而且很少重疊別最為顯著。兩者標記抗體明顯不同，而且很少重疊。AIH 2 型患者發(fā)病年齡小，病情進展快。對糖皮質(zhì)型患者發(fā)病年齡小，病情進展快。對糖皮質(zhì)激素的療效不如激素的療效不如AIH 1型明顯，所以預(yù)后差。型明顯，所以預(yù)后差。AIH 3 型的爭議較多。因為此型的臨床表現(xiàn)、自身型的爭議較多。因為此型的臨床表現(xiàn)、自身抗體譜以及對藥物的治療效果與抗體譜以及對藥物的治療效果與AIH 1型均無明顯差型均無明顯差別。因此，不少學者認為沒有必要另列別。因此，不少學者認為沒有必要另列AIH 3型。型

18、。自身免疫性肝炎分型的評析自身免疫性肝炎分型的評析第二十六頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的診斷自身免疫性肝炎的診斷AIH 缺乏特異的臨床表現(xiàn)，除了自身抗體以外，缺乏特異的臨床表現(xiàn)，除了自身抗體以外，肝功能試驗和其他實驗室檢查項目亦并不特異。肝功能試驗和其他實驗室檢查項目亦并不特異。即使肝活檢病理檢查也與病毒性慢性活動性肝炎即使肝活檢病理檢查也與病毒性慢性活動性肝炎非常相似。非常相似。AIH 的臨床診斷依賴各種臨床征象，包括肝功的臨床診斷依賴各種臨床征象，包括肝功能試驗和自身抗體在內(nèi)的各種實驗室檢查，必要能試驗和自身抗體在內(nèi)的各種實驗室檢查，必要時加以肝活檢病理組織學檢查，在多方面綜合分時加以

19、肝活檢病理組織學檢查，在多方面綜合分析的基礎(chǔ)上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才析的基礎(chǔ)上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才能作出正確的診斷。能作出正確的診斷。第二十七頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的診斷要點自身免疫性肝炎的診斷要點患者多為女性患者多為女性多數(shù)患者起病比較緩慢多數(shù)患者起病比較緩慢血清球蛋白水平明顯增高，以血清球蛋白水平明顯增高，以 IgG 為主為主血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高血清中含有滴度較高的血清中含有滴度較高的ANA、SMA、LKM、LC、SLP/LP 等自身抗體等自身抗體各種病毒性肝炎的標記物均為陰性各種病毒性肝炎的標記物均為陰性肝組織病理檢查顯示慢活肝

20、的組織學改變肝組織病理檢查顯示慢活肝的組織學改變排除其他原因引起的肝病排除其他原因引起的肝病對糖皮質(zhì)激素治療有一定療效對糖皮質(zhì)激素治療有一定療效第二十八頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的鑒別診斷自身免疫性肝炎的鑒別診斷自身免疫性肝炎應(yīng)與以下疾病相鑒別：自身免疫性肝炎應(yīng)與以下疾病相鑒別：慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎AIH患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免疫病如疫病如SLE、干燥綜合征、干燥綜合征、PBC、原發(fā)性硬化性、原發(fā)性硬化性膽管炎也可以出現(xiàn)膽管炎也可以出現(xiàn)ANA、SMA自身抗體，所以自身抗體，所以應(yīng)該互相鑒別應(yīng)該互相鑒別酒精性肝病酒精性肝病藥物性肝

21、病藥物性肝病第二十九頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的治療自身免疫性肝炎的治療 (1)一般性治療：休息、忌酒、增加營養(yǎng)、避免使用一般性治療：休息、忌酒、增加營養(yǎng)、避免使用有損肝臟的藥物有損肝臟的藥物糖皮質(zhì)激素：主要用于病情較重者，可減輕臨床糖皮質(zhì)激素：主要用于病情較重者，可減輕臨床有損肝臟的藥物有損肝臟的藥物癥狀和改善肝功能。有些學者認為最終發(fā)展為肝癥狀和改善肝功能。有些學者認為最終發(fā)展為肝硬化的機率并無明顯降低硬化的機率并無明顯降低常用劑量為強的松龍每日常用劑量為強的松龍每日 4060 mg，療程宜長，療程宜長，一般需服用一年以上，待病情緩解后，可緩慢減小劑一般需服用一年以上，待病情緩解后，

22、可緩慢減小劑量，然后以小劑量維持。過早減量或停藥，容易使病量，然后以小劑量維持。過早減量或停藥，容易使病情加重。病情復發(fā)時可再次使用。情加重。病情復發(fā)時可再次使用。第三十頁，共71頁幻燈片布地奈德(Budesonide)第二代皮質(zhì)激素與皮質(zhì)激素受體結(jié)合對皮質(zhì)激素受體的親和力比強的松強15倍主要作用于致病的淋巴細胞，全身不良反應(yīng)小成人常用劑量：58mg / 日第三十一頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的治療自身免疫性肝炎的治療 (2)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azathioprine)：一種免疫抑制劑，可以抑制體：一種免疫抑制劑，可以抑制體內(nèi)內(nèi)DNA的合成而影響淋巴細胞的增殖，阻礙對抗原敏的合成而影響淋巴

23、細胞的增殖，阻礙對抗原敏感的淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞。感的淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞。單用硫唑嘌呤治療單用硫唑嘌呤治療AIH的療效較差，常與糖皮質(zhì)激素合的療效較差，常與糖皮質(zhì)激素合用。常用劑量為每日用。常用劑量為每日75100mg。環(huán)孢素環(huán)孢素A (cyclosporine A)：由土壤里的真菌中提取出的：由土壤里的真菌中提取出的、由、由11個氨基酸組成的環(huán)化多肽，具有顯著的免疫個氨基酸組成的環(huán)化多肽，具有顯著的免疫抑制作用。抑制作用。用于治療用于治療AIH的常用劑量為口服的常用劑量為口服24mg/kg/日，有較日，有較好療效。主要不良反應(yīng)是對腎臟的損害。好療效。主要不良反應(yīng)是對腎臟的損害。第三

24、十二頁，共71頁幻燈片自身免疫性肝炎的治療自身免疫性肝炎的治療 (3)熊去氧膽酸熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)：一種親水性的膽汁酸：一種親水性的膽汁酸，可以置換疏水性膽汁酸，促進膽汁分泌和減少膽汁酸，可以置換疏水性膽汁酸，促進膽汁分泌和減少膽汁酸在回腸內(nèi)的再吸收?？捎糜谀懼贉黠@的患者。在回腸內(nèi)的再吸收?？捎糜谀懼贉黠@的患者。常用劑量為每次口服常用劑量為每次口服250mg，每日，每日3次。單用此藥，效果次。單用此藥，效果不明顯。不明顯。肝移植：藥物治療無效，病程進入晚期的患者可以考慮肝移植：藥物治療無效，病程進入晚期的患者可以考慮肝移植治療。國外文獻報告，肝移植治

25、療。國外文獻報告，92%接受肝移植的接受肝移植的AIH患患者，生存者，生存5年以上。年以上。第三十三頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary biliary cirrhrosis (PBC)第三十四頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種肝內(nèi)是一種肝內(nèi)膽管慢性進行性非化膿性破壞，最終導致膽管慢性進行性非化膿性破壞，最終導致肝纖維化和肝硬化的自身免疫性疾病。肝纖維化和肝硬化的自身免疫性疾病。原發(fā)性膽汁性肝硬化好發(fā)于女性原發(fā)性膽汁性肝硬化好發(fā)于女性，占，占90% 左右，大多數(shù)病人為左右，大多數(shù)病人為 40 歲左右。歲左右。第三十五頁，共71

26、頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化的病理改變原發(fā)性膽汁性肝硬化的病理改變基本的病理改變是肝內(nèi)膽管的非化膿性、肉芽腫基本的病理改變是肝內(nèi)膽管的非化膿性、肉芽腫性膽管炎性膽管炎PBC是一種慢性進行性的疾病，在不同病程階段是一種慢性進行性的疾病，在不同病程階段的肝組織的病理改變并不相同，根據(jù)其病程的演變，從早的肝組織的病理改變并不相同，根據(jù)其病程的演變，從早期的非化膿性膽管炎至晚期的肝硬化階段，其病理改變分期的非化膿性膽管炎至晚期的肝硬化階段，其病理改變分為為4期：期：I期期 膽管炎期膽管炎期II期期 膽管增生期膽管增生期III期期 疤痕期疤痕期IV期期 肝硬化期肝硬化期第三十六頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁

27、性肝硬化的分期I 期 膽管炎期肝小葉間膽管非化膿性肉芽腫性膽管炎匯管區(qū)膽小管及其周圍有淋巴細胞及單核細胞浸潤，部分膽管破壞，可伴有上皮樣細胞肉芽腫形成第三十七頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期II 期 膽管增生期匯管區(qū)明顯擴大，膽小管廣泛增生，肝小葉周邊肝細胞出現(xiàn)碎片樣壞死，但無橋樣壞死，肝內(nèi)淤膽，肝細胞內(nèi)銅沉積第三十八頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期III 期 疤痕期匯管區(qū)內(nèi)炎細胞減少，膠原增多，纖維組織增生，匯管區(qū)間呈纖維間隔，肝內(nèi)淤膽顯著，銅沉積增多。第三十九頁，共71頁幻燈片原發(fā)性膽汁性肝硬化的分期IV 期 肝硬化期肝內(nèi)纖維組織增生，分隔肝小葉，肝細胞再生，形成結(jié)節(jié)，

28、淤膽嚴重，毛細膽管內(nèi)有膽栓。第四十頁，共71頁幻燈片關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化命名的爭議病程早期時，患者并無肝硬化的臨床表現(xiàn)，肝硬化的病理改變只出現(xiàn)于病程的晚期，因此，有人認為原發(fā)性膽汁性肝硬化的命名不能確切反映此病的全貌。有的學者建議改稱為慢性非化膿性破壞性膽管炎(chronic nonsupurative destruc-tive cholangitis)第四十一頁，共71頁幻燈片與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的自身抗體與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的自身抗體抗線粒體抗體抗線粒體抗體 (AMA)抗線粒體抗體抗線粒體抗體-M2型型 (AMA-M2)gp 210抗核抗體抗核抗體 (ANA)SP 100第四十二

29、頁，共71頁幻燈片抗線粒體抗體是是PBCPBC的一種標記性抗體，在的一種標記性抗體，在PBCPBC患者中的陽性率高達患者中的陽性率高達95%95%左右。左右。已知線粒體內(nèi)至少有已知線粒體內(nèi)至少有9種抗原，種抗原，M1M9。在。在PBC患者的血清中檢出的患者的血清中檢出的AMA的靶抗原主要是的靶抗原主要是M2。此外，。此外，PBC患者血清中還可檢出抗患者血清中還可檢出抗M4、M8和和M9等的抗線粒體等的抗線粒體抗體。有學者報告，抗抗體。有學者報告，抗M2和抗和抗M9抗體陽性的患者與抗抗體陽性的患者與抗M4和和M8抗體陽性的患者相比較，前者的預(yù)后較好，后抗體陽性的患者相比較，前者的預(yù)后較好，后者的

30、預(yù)后較差。者的預(yù)后較差。( (anti-mitochondrial antibodies, , AMA) )第四十三頁，共71頁幻燈片抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)AMAAMA陽性患者中，ANAANA陽性率介于10%10%40%40%AMAAMA陰性患者中，ANAANA陽性率約為50%50%左右ANAANA對PBCPBC的特異性為9595左右第四十四頁，共71頁幻燈片用間接熒光免疫法檢測PBCPBC患者血清時，可出現(xiàn)兩種類型的ANAANA核包膜抗核抗體(nuclear envelop autoantinuclear antibody, M-ANA多核點型抗核

31、抗體(multinuclear dot autoantinuclear antibody, MND-ANA第四十五頁，共71頁幻燈片抗核包膜抗核抗體，M-ANA核孔膜糖蛋白，簡稱gp 210是M-ANA的主要抗原陽性的PBC患者中：AMAgp 210抗體陽性率 25%AMA陰性的PBC患者中：gp 210抗體陽性率 50gp 210抗體對AMA陰性的PBC患者具有重要的診斷意義第四十六頁，共71頁幻燈片抗核點型抗體，ND-ANA少核點型抗體P 80 螺旋蛋白是主要抗原多核點型抗體SP100 和 PML 是主要抗原第四十七頁，共71頁幻燈片少核點型抗體主要抗原是細胞核核漿中80kD80kD的核蛋

32、白可出現(xiàn)于PBCPBC、病毒性肝炎、結(jié)締組織病等疾病中，因此特異性不高第四十八頁，共71頁幻燈片多核點型抗體，MND-ANAAMAAMA陰性的PBCPBC患者中，SP100SP100抗體的陽性率為6060左右靶抗原是可溶性酸性磷酸核蛋白(SP100)(SP100)AMAAMA陽性的PBCPBC患者中，SP100SP100抗體的陽性率為2020左右SP100SP100抗體對診斷PBCPBC的特異性較高，PBCPBC患者SP100SP100抗體陽性時，其病情往往較重，預(yù)后差第四十九頁，共71頁幻燈片PBC的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)(1)(1)好發(fā)于中年女性。起病隱匿。好發(fā)于中年女性。起病隱匿。乏力：常見

33、的主訴，乏力：常見的主訴，5580%患者有此癥狀患者有此癥狀皮膚搔癢：常見于皮膚搔癢：常見于4070%的患者，搔癢癥狀與黃疸的患者，搔癢癥狀與黃疸不平行不平行梗阻性黃疸：重要臨床表現(xiàn)，有些患者可無黃疸梗阻性黃疸：重要臨床表現(xiàn)，有些患者可無黃疸消化不良：腹脹、噯氣、食欲減退、上腹痛等消化不良：腹脹、噯氣、食欲減退、上腹痛等脂肪瀉：主要因為腸道內(nèi)膽鹽減少，影響脂肪吸收脂肪瀉：主要因為腸道內(nèi)膽鹽減少，影響脂肪吸收第五十頁，共71頁幻燈片PBC的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)(2)(2)皮膚黃色瘤：與血清膽固醇含量增高有關(guān)皮膚黃色瘤：與血清膽固醇含量增高有關(guān)肝、脾腫大肝、脾腫大門靜脈高壓癥：食管靜脈曲張、腹水、下

34、肢浮腫等，門靜脈高壓癥：食管靜脈曲張、腹水、下肢浮腫等，提示病情晚期已發(fā)展到肝硬化提示病情晚期已發(fā)展到肝硬化脂溶性維生素缺乏脂溶性維生素缺乏代謝性骨病：因維生素代謝性骨?。阂蚓S生素D吸收不良所致吸收不良所致第五十一頁，共71頁幻燈片PBC 的實驗室檢查的實驗室檢查 (1)(1)生化試驗：生化試驗：血清膽紅素常增高血清膽紅素常增高血清轉(zhuǎn)氨酶、血清轉(zhuǎn)氨酶、g g 轉(zhuǎn)肽酶常輕度或中度增高轉(zhuǎn)肽酶常輕度或中度增高血清堿性磷酸酶常明顯增高血清堿性磷酸酶常明顯增高血清膽固醇常增高血清膽固醇常增高病程較早期時，血漿白蛋白和球蛋白常無明顯病程較早期時，血漿白蛋白和球蛋白常無明顯異常異常血清免疫球蛋白：血清免疫球

35、蛋白：7080患者的患者的IgM增高增高第五十二頁，共71頁幻燈片PBC 的實驗室檢查的實驗室檢查 (2)(2)免疫學檢查：免疫學檢查：AMA：90%以上患者陽性，其中以上患者陽性，其中AMA-M2亞型亞型更具特異性，更具特異性，gp 210 也具有特異性也具有特異性其他自身抗體：部分病人可檢出其他自身抗體：部分病人可檢出ANA、SMA和抗甲狀腺抗體和抗甲狀腺抗體第五十三頁，共71頁幻燈片PBC的臨床分期的臨床分期由于由于PBC起病緩慢、病程較長，不同階段的臨床起病緩慢、病程較長，不同階段的臨床表現(xiàn)差別顯著，根據(jù)臨床表現(xiàn)期如下表現(xiàn)差別顯著，根據(jù)臨床表現(xiàn)期如下無癥狀期：患者無明顯癥狀，血清堿性磷

36、酸酶增高無癥狀期：患者無明顯癥狀，血清堿性磷酸酶增高，AMA陽性陽性有癥狀期：有癥狀期：早期：癥狀不明顯，有乏力、消化不良早期：癥狀不明顯，有乏力、消化不良無黃疸期：有早期癥狀，皮膚搔癢，血清膽無黃疸期：有早期癥狀，皮膚搔癢，血清膽紅素正常，血清膽固醇可能明顯增高紅素正常，血清膽固醇可能明顯增高黃疸期：血清膽紅素、堿性磷酸酶和膽固醇明黃疸期：血清膽紅素、堿性磷酸酶和膽固醇明顯增高顯增高晚期：肝硬化階段晚期：肝硬化階段第五十四頁，共71頁幻燈片PBC 可能伴隨的疾病可能伴隨的疾病干燥綜合征干燥綜合征類風濕關(guān)節(jié)炎類風濕關(guān)節(jié)炎硬皮病硬皮病甲狀腺炎，甲狀腺功能低下甲狀腺炎，甲狀腺功能低下自身免疫性血小

37、板減少癥自身免疫性血小板減少癥潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn 病病慢性腎病慢性腎病第五十五頁，共71頁幻燈片PBC 的診斷要點的診斷要點對早期無明顯癥狀、無黃疸的患者應(yīng)提高警惕對早期無明顯癥狀、無黃疸的患者應(yīng)提高警惕中年女性有乏力、食欲減退、輕度皮膚搔癢者應(yīng)想到中年女性有乏力、食欲減退、輕度皮膚搔癢者應(yīng)想到此病，做自身抗體、血清生化檢查，必要時做肝穿刺此病，做自身抗體、血清生化檢查，必要時做肝穿刺病理檢查病理檢查有黃疸、肝硬化患者而病因不明者，應(yīng)進行自身抗體有黃疸、肝硬化患者而病因不明者，應(yīng)進行自身抗體檢查檢查第五十六頁，共71頁幻燈片PBC 的鑒別診斷的鑒別診斷需與其他慢性肝內(nèi)膽汁淤

38、滯疾病相區(qū)別需與其他慢性肝內(nèi)膽汁淤滯疾病相區(qū)別結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病 (sarcoidosis)：可能伴有膽汁淤滯、血清：可能伴有膽汁淤滯、血清堿性磷酸酶增高，但堿性磷酸酶增高，但AMA陰性，有肺部病變陰性，有肺部病變藥物性肝?。罕茉兴?、雄性激素、部分磺胺藥、氯藥物性肝?。罕茉兴?、雄性激素、部分磺胺藥、氯丙嗪等藥物可以誘發(fā)膽汁淤滯丙嗪等藥物可以誘發(fā)膽汁淤滯第五十七頁，共71頁幻燈片PBC 的治療的治療(1)(1)治療原則：早期積極治療，對病程晚期的患者，治療原則：早期積極治療，對病程晚期的患者，治療效果差治療效果差一般治療：休息、增加營養(yǎng)、對有黃疸的患者補充脂一般治療：休息、增加營養(yǎng)、對有黃疸的患者補充

39、脂溶性維生素溶性維生素皮膚搔癢：皮膚搔癢：消膽胺消膽胺(cholestylamine)，每日，每日12克，分克，分3次口服次口服 利福平：每日利福平：每日300600 mg，分，分23次口服次口服納洛酮納洛酮(naloxone)：鴉片受體拮抗劑，每次肌注：鴉片受體拮抗劑，每次肌注0.40.6 mg苯巴比妥：睡前口服苯巴比妥：睡前口服60 mg骨質(zhì)疏松：適當活動、多曬太陽骨質(zhì)疏松：適當活動、多曬太陽鈣劑、維生素鈣劑、維生素D、阿法迪三每日、阿法迪三每日0.25mg第五十八頁，共71頁幻燈片PBC 的治療的治療(2)(2)熊去氧膽酸熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)：每次：每次

40、200mg，每日，每日3次次秋水仙堿：每天口服秋水仙堿：每天口服1 mg， 或或0.6 mg 每日每日2次次D-青霉胺青霉胺(penicillamine)：每日口服：每日口服11.5克，療效克，療效不肯定不肯定環(huán)孢素環(huán)孢素A：每日：每日200mg甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)：每次：每次1015mg，每周，每周1次次強的松龍：每日強的松龍：每日3060mg肝移植：文獻報告手術(shù)治療后肝移植：文獻報告手術(shù)治療后1年生存率年生存率75%，5 年生存率年生存率70%。肝移植后有可能復發(fā)。肝移植后有可能復發(fā)。第五十九頁，共71頁幻燈片影響影響PBC 患者預(yù)后的因素患者預(yù)后的因素癥狀的重者預(yù)后差癥狀的重者預(yù)后

41、差黃疸的深者預(yù)后差黃疸的深者預(yù)后差已出現(xiàn)門脈高壓癥者表明病程晚期，治療更困難，已出現(xiàn)門脈高壓癥者表明病程晚期，治療更困難，預(yù)后不良預(yù)后不良肝功能損害的程度：血漿白蛋白低于肝功能損害的程度：血漿白蛋白低于3克克/dl、凝血、凝血酶原時間延長者預(yù)后差酶原時間延長者預(yù)后差伴有其他自身免疫性疾病者預(yù)后差伴有其他自身免疫性疾病者預(yù)后差發(fā)病年齡大者預(yù)后差發(fā)病年齡大者預(yù)后差第六十頁，共71頁幻燈片原發(fā)性硬化性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎Primary sclerosing cholangitis, PSC第六十一頁，共71頁幻燈片原發(fā)性硬化性膽管炎的病理特點原發(fā)性硬化性膽管炎的病理特點肝內(nèi)和肝外膽管慢性進行性彌

42、漫性炎癥、肝內(nèi)和肝外膽管慢性進行性彌漫性炎癥、纖維化、膽管狹窄或閉塞而引起膽汁淤滯，纖維化、膽管狹窄或閉塞而引起膽汁淤滯，最終導致膽汁性肝硬化最終導致膽汁性肝硬化第六十二頁，共71頁幻燈片PSC 的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)起病隱襲，進展緩慢起病隱襲，進展緩慢性別：男性多見，男女比例性別：男性多見，男女比例 2 ：1癥狀：臨床表現(xiàn)不一，患者之間差異較大癥狀：臨床表現(xiàn)不一，患者之間差異較大乏力、食欲減退、體重減輕，皮膚搔癢乏力、食欲減退、體重減輕，皮膚搔癢膽汁淤滯，顯示梗阻性黃疸的特征膽汁淤滯，顯示梗阻性黃疸的特征右上腹疼痛右上腹疼痛間斷發(fā)熱間斷發(fā)熱可伴有潰瘍性結(jié)腸炎可伴有潰瘍性結(jié)腸炎部分患者可伴有胰腺

43、炎部分患者可伴有胰腺炎可能發(fā)展為膽管癌可能發(fā)展為膽管癌第六十三頁，共71頁幻燈片PSC 的實驗室檢查的實驗室檢查各項肝功能試驗各項肝功能試驗血清免疫學檢查：血清免疫學檢查：PSC患者缺乏特異性自身抗體患者缺乏特異性自身抗體部分患者呈部分患者呈ANA、SMA、ANCA陽性，沒有特異陽性，沒有特異性性血清銅：大約血清銅：大約5070%的患者血清銅和銅藍蛋白的患者血清銅和銅藍蛋白水平增高水平增高腹部腹部B型超聲檢查：有助于了解肝內(nèi)外膽管病變型超聲檢查：有助于了解肝內(nèi)外膽管病變逆性胰膽管造影逆性胰膽管造影(ERCP): 可以了解膽管形態(tài)的變可以了解膽管形態(tài)的變化，呈枯樹枝樣改變，對診斷有很大的幫助化，呈枯樹枝樣改變，對診斷有很大的幫助經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(PTC)：了解膽管的病變，有助：了解膽管的病變，有助于臨床診斷于臨床診斷第六十四頁，共71頁幻燈片PSC 患者的可能伴隨疾病患者的可能伴隨疾病潰瘍性結(jié)腸炎：潰瘍性結(jié)腸炎：PSC患者合并潰瘍性結(jié)腸炎的機率約為患者合并潰瘍性結(jié)腸炎的機率約為70%潰瘍性結(jié)腸