DICER1綜合征相關(guān)腫瘤的研究進展

1、DlCERI綜合征相關(guān)腫瘤的研究進展摘要DICERI綜合征于1996年首次報道Z是1種罕見的基因遺傳性疾病，由于DICERl基因突變導(dǎo)致機體易患各種良惡性腫瘤，主要為多發(fā)結(jié)節(jié)性 甲狀腺腫、胸膜肺母細胞瘤、霆性腎瘤、卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤、睫 狀體髓質(zhì)上皮瘤、子宮頸胚胎型橫紋肌肉瘤、分化型甲狀腺癌等，其發(fā)病 機制是由于編碼核糖核酸內(nèi)切酶的DICERl基因發(fā)生突變，從而導(dǎo)致微小 RNA的合成與表達障礙，誘發(fā)腫瘤。目前，國內(nèi)對該疾病鮮有報道，國外 對該疾病也尚未形成完整的診療標準，臨床上極易造成誤診和漏診。本文 對DlCERI綜合征的遺傳基礎(chǔ)、相關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、治療、監(jiān)測 和

2、管理進行文獻綜述。DICERI綜合征，也稱為胸膜肺母細胞瘤家族性腫瘤易感綜合征，是 1種罕見的由DlCERl基因突變導(dǎo)致機體易患各種良惡性腫瘤的常染色 體顯性遺傳性疾病。該病于1996年首次在臨床發(fā)現(xiàn)并得以命名，并于 2009年在家系分析中明確該疾病與DlCERl基因遺傳突變有關(guān)1 。 目前，DlCERI綜合征在全球的發(fā)病率尚不明確。而DlCERl綜合征的臨 床表現(xiàn)呈多樣化,原因與患者可出現(xiàn)1種或多種相關(guān)腫瘤,且同一家系 患者所出現(xiàn)的腫瘤也各不相同有關(guān)2 。目前，國內(nèi)鮮有對DlCERl綜 合征的報道,由于國內(nèi)醫(yī)師對該疾病的認識不足，很可能導(dǎo)致這部分患 者在臨床上被忽視。本文從DICERI綜合征

3、的遺傳基礎(chǔ)、相關(guān)腫瘤的臨 床表現(xiàn)出發(fā)，對其診斷、治療、監(jiān)測和管理進行文獻綜述。、遺傳基礎(chǔ)DlCERl綜合征是1種常染色體顯性遺傳病，1個基因拷貝突變就足以 增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。HiIl等1 于2009年報道了 DlCERI綜合征是由 DICERI基因突變所致。這也是1種與微小RNA ( miRNA )成熟相關(guān)的基 因突變導(dǎo)致人類腫瘤的疾病。DICERI基因位于14號染色體q32.13 ,編碼核糖核酸酶In ( RNA酶 In )家族中的核糖核酸內(nèi)切酶DlCER蛋白QlCER蛋白直接參與調(diào)控RNA 干擾(RNAi )途徑。在經(jīng)典的miRNA生物學(xué)通路中，DlCER蛋白在另1 種RNA酶In DR

4、OSHA蛋白的下游發(fā)揮作用，促使長度約60個核苜酸的 RNA前體剪切折證形成長度約22個核甘酸的成熟miRNAo每條miRNA 與目的mRNA結(jié)合，阻礙mRNA與核糖體的結(jié)合,從而抑制調(diào)控基因表 達的后續(xù)翻譯。DlCERI基因突變導(dǎo)致miRNA功能失調(diào)，促使DlCERI綜 合征患者抑癌基因功能缺失Z或者致癌基因功能增強3 ,進一步誘發(fā)多 種腫瘤的發(fā)生。除此之外，DICER蛋白在核糖體RNA加工、DNA加工和 細胞凋亡方面也發(fā)揮重要作用4 。DICERI基因敲除的胚胎不能存活，也無法培養(yǎng)出DlCERI基因缺失的 胚胎干細胞。一般情況下，DICERl基因的1個等位基因部分或完全失活, 抑癌基因易發(fā)

5、生突變。但抑癌基因需要二次打擊完全喪失功能后才會導(dǎo)致 腫瘤的發(fā)生。在DlCERI基因相關(guān)的腫瘤中發(fā)現(xiàn)，首次基因突變后確實存 在二次打擊，但是這僅局限于編碼RNA酶I b內(nèi)切酶功能的DlCERl基 因序列的限制區(qū)5 。RNA酶In b結(jié)構(gòu)域錯義突變主要涉及5個熱點 密碼子：E1705、D1709、G1809、D1810和E1813。該結(jié)構(gòu)域的功能通 常是將miRNA前體裂解為成熟miRNA的長度。此外，這些二次突變幾乎 都是單一堿基突變導(dǎo)致的氨基酸異常，與第1次基因突變相比Z這僅僅破 壞了蛋白質(zhì)功能,而不造成整體蛋白的缺失。據(jù)估計Z致病性DICERI基 因突變導(dǎo)致個體的發(fā)病率為1 : 2500-

6、1 : 870 ,而已知的失活突變導(dǎo)致個體 的發(fā)病率為1 :10 600 6。二、臨床表現(xiàn)DICERl綜合征相關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見的是甲狀腺腫瘤、 胸膜肺母細胞瘤(PIeUrOPUlmOnary blastoma , PPB )、卵巢性索間質(zhì)腫 瘤和曩性腎瘤等相關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)，較少見的是睫狀體髓質(zhì)上皮瘤 (Ciliary body medulloepithelioma , CBME )、子宮頸胚胎型橫紋肌肉 瘤(CerViCal embryOnal rhabdomyosarcoma , CERMS )、鼻軟骨間葉 錯構(gòu)瘤、垂體母細胞瘤、松果體母細胞瘤以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等相

7、關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)DICREl綜合征相關(guān)腫瘤發(fā)生在40歲以下的人 群中，如甲狀腺腫瘤、曩性腎瘤通常在兒童或青少年發(fā)病，PPB好發(fā)于嬰 兒和6歲以下的兒童,卵巢性索間質(zhì)腫瘤最常見于40歲之前的女性。本文 對主要的DICERI綜合征相關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)進行綜合分析。(一 )DICERl綜合征相關(guān)的甲狀腺腫瘤多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(multinodular goiter, MNG )、甲狀腺腺瘤、分化型甲狀腺癌是常見的DlCERI綜合征相關(guān)甲狀腺腫瘤。2017年，Khan 等7 硏究發(fā)現(xiàn)f大約75%的DlCERI綜合征女性患者和16%的男性患 者患有MNGo而DlCERl綜合征患者患有分化型甲狀腺癌

8、的風(fēng)險是正常人 群的16-18倍,通常在兒童或青春期發(fā)病,發(fā)病年齡明顯早于正常人訊8 o DlCERI綜合征相關(guān)甲狀腺腫瘤患者的主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫大和甲狀 腺功能亢進。DlCERI綜合征相關(guān)的分化型甲狀腺癌的病理類型多為乳頭狀 癌和濾泡狀甲狀腺癌,通常不發(fā)生淋巴血管浸潤、甲狀腺外侵犯和區(qū)域淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移。硏究表明，DICERI基因突變的MNG患者其miRNA整體下 調(diào)Z無論DlCERl基因的突變位點如何變化，女性比男性都更易患甲狀腺 癌9。(二)DICER1綜合征相關(guān)的PPBPPB也是常見的DICERI綜合征相關(guān)腫瘤之一，是1種來源于胸腔或肺 部的兒童罕見腫瘤，首次可在6歲之前發(fā)病10。50

9、%70%的PPB患 者存在DICERI基因突變。且DlCERI綜合征相關(guān)的PPB患者均存在 DICERI基因胚系突變和體細胞突變11 ,主要表現(xiàn)為DICERI基因功能 缺失突變，其次是RNA酶In b結(jié)構(gòu)域熱點錯義突變。PPB有4種類型，(1 ) I型：曩性生長，具有惡性潛能，發(fā)病年齡為02歲。主要表現(xiàn)為 肺部巨大委腫引起的呼吸困難或曩腫破裂導(dǎo)致的氣胸。在無癥狀兒童中, 偶爾因非呼吸道癥狀行影像學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)肺塞腫。I型患兒的5年存活率 為91% 12。（2）退化的I型（Ir型）：與I型十分相似，同樣是委 性生長，但不含癌細胞,屬于良性腫瘤，可在任何年齡發(fā)病。但如果在4 歲之前發(fā)病，易進展為II

10、型或In型。Ir型患者的臨床表現(xiàn)同I型，5年存 活率為91% 12 o （3） 型：由曩性腫瘤和癌混合而成Z發(fā)病年齡為 15歲?；純和ǔ３霈F(xiàn)體重下降、發(fā)熱、氣促或影像學(xué)檢查顯示肺部陰影 等癥狀,5年存活率為71%12o （4）In型：是1種純實性、侵襲性的 肉瘤，發(fā)病年齡為156歲。DI型PPB患兒癥狀與II型相同，5年存活率 為53% 12 O II型和I型PPB遠處轉(zhuǎn)移的常見部位是腦、骨、局部胸 淋巴結(jié)和肝臟。（三）DICERI綜合征相關(guān)的霆性腎瘤DICERl綜合征相關(guān)的曩性腎瘤好發(fā)于04歲兒童，大約12%的PPB 患兒同時合并霆性腎瘤13 。在曩性腎瘤患者中，DICERI基因發(fā)生遺 傳突

11、變的概率是73.2兇14OWUl5 Jg道了 1例曩性腎瘤患者DlCERl 基因同時存在胚系突變和體細胞突變。DICERI綜合征相關(guān)的委性腎瘤屬于 良性腫瘤，主要表現(xiàn)為血尿、腰痛和腹部包塊。（四）DICERl綜合征相關(guān)的卵里性索間質(zhì)腫瘤DICERl綜合征相關(guān)的卵巢性索間質(zhì)腫瘤的常見類型是卵巢Sertoli- Leydig 細胞瘤（OVarian SertOIi-Leydig CeIl tumors , OSLCT ）,偶見于 幼年型顆粒細胞瘤(juvenile granulosa Cell tumor , JGCT )和兩性母細 胞瘤。1. OSLCT :較罕見，在所有卵巢腫瘤中占比不足0.5

12、% f其發(fā)病年齡為 245歲，好發(fā)于1025歲16o OSLCT雖屬于惡性腫瘤，但預(yù)后較好， 死亡率低于5%o研究證實,OSLCT與DICERI基因突變有關(guān),57%的 OSLCT患者存在DlCERl基因胚系突變17,且超過60%的OSLCT患 者DICERI基因突變位點在RNA酶In結(jié)構(gòu)域。OSLCT由多種細胞成分組成，包括SertOIi細胞和Leydig細胞。這些 細胞分泌大量雄激素，導(dǎo)致患者體內(nèi)雄激素水平升高。OSLCT的臨床表現(xiàn) 主要為盆腔包塊和高雄激素癥狀,如體態(tài)男性化、多毛癥、聲音低沉和痙 瘡。大部分DlCERI綜合征相關(guān)的OSLCT的惡性程度屬于中分化，手術(shù)病 理分期根據(jù)國際婦產(chǎn)科

13、聯(lián)盟(FIGo )分期標準為I期，一般累及單側(cè) 卵巢。APeIIaniZ-RUiZ等18 報道了 2例OSLCT合并甲狀腺癌的患者均 存在DlCERl基因雜合突變，提示Z OSLCT患者同時合并甲狀腺癌時應(yīng)高 度懷疑DlCERl綜合征相關(guān)腫瘤。2. JGCT :通常表現(xiàn)為兩種類型I 1種好發(fā)于性早熟的兒童，F(xiàn)lGO分期 通常為Ia期，預(yù)后較好19;另1種好發(fā)于10歲以上兒童和青少年， 伴或不伴有性激素體征，這類腫瘤侵襲性更強20 。DlCERI基因相關(guān)的JGCT的手術(shù)病理分期與預(yù)后密切相關(guān)。目前的硏究報道中，僅有少量JGCT 患者出現(xiàn)DICERI基因突變。其中1項硏究發(fā)現(xiàn)，8例JGCT患者中2

14、例 存在DlCERI基因突變21 ;另1項研究顯示,14例JGCT患者中僅 有1例出現(xiàn)DICERI基因體細胞突變22 ；還有1項對19例JGCT患者 的研究未發(fā)現(xiàn)DICERI基因胚系突變或體細胞突變陽性病例23 O3.兩性母細胞瘤：極其罕見，好發(fā)于成年人24 。年輕女性患者可 能出現(xiàn)雄激素或雌激素分泌過多的癥狀，超過40%的兩性母細胞瘤患者存 在DICERI基因體細胞突變。DICERl基因相關(guān)的兩性母細胞瘤通常在腫瘤 早期即可發(fā)現(xiàn),惡性潛能尚不明確。（五）DlCERl綜合征相關(guān)的CBMECBME好發(fā)于兒童，也可發(fā)生于成年人。PrieSt等25 報道的550-600 例PPB患者中,共發(fā)現(xiàn)4例患

15、者合并CBME , PPB合并CBME的概率不足 1% ；而CBME既往有PPB病史的概率為5% 26 。在1項103例DICERI 基因突變患者的研究中發(fā)現(xiàn)，只有3例患者同時合并DICERI基因相關(guān)的 CBME 27 o CBME的主要臨床表現(xiàn)為視力下降、斜視或白瞳癥，眼科 檢查可發(fā)現(xiàn)睫狀體腫塊、半脫位白內(nèi)障或繼發(fā)性青光眼。PneSt等25 報道的4例PPB合并CBME患者，平均診斷年齡為7歲；其中2例患兒家 長發(fā)現(xiàn)兒童視力下降、1例患兒學(xué)校視力檢查未通過、1例患兒出現(xiàn)頭痛和 瞳孔變色,4例患兒中3例出現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的白內(nèi)障,4例患兒在診斷CBME 后存活了 7個月44年不等。雖然CBME在組

16、織學(xué)上是1種惡性腫瘤，但 很少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,死亡率較低。通常導(dǎo)致CBME死亡的原因不是全身轉(zhuǎn) 移而是顱內(nèi)擴散。（六）DlCERl綜合征相關(guān)的CERMSCERMS是1種罕見的惡性腫瘤,屬于橫紋肌肉瘤，目前國內(nèi)外報道的 例數(shù)不足300例。CERMS的發(fā)病年齡為445歲，高發(fā)年齡為10-20歲 28 o橫紋肌肉瘤是起源于向橫紋肌細胞分化的原始間葉組織的1組惡 性軟組織腫瘤，占惡性腫瘤的3%6% ,常見的發(fā)生部位為頭頸部（38% ）, 其次是泌尿生殖道（30% ） 29-30 。橫紋肌肉瘤的病理類型分為4型， 胚胎型、腺泡型、硬化型和多形型,胚胎型橫紋肌肉瘤是最常見的類型, 大約占68% ,又分為3種

17、亞型Z葡萄簇型、梭形細胞型和未分化型14 。CERMS大多是葡萄簇型，臨床癥狀主要為陰道不規(guī)則流血和子宮頸贅 生物。CERMS缺乏特征性臨床表現(xiàn)，病灶的外觀與息肉極其相似，臨床上 容易誤診。最新的研究顯示，16例CERMS中有15例存在DICERI基因 突變,其中10例含有2個DICERI基因變異，包括1個DlCERI基因功能 缺失變異和1個RNA酶In b熱點突變31 。三、診斷DICERl綜合征相關(guān)腫瘤的診斷,需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理 檢查結(jié)果綜合評估，通過證實致病基因為DICERI基因雜合突變或可疑 DICERI基因功能喪失，即可明確診斷。首先行基因序列分析，如果沒有發(fā) 現(xiàn)致病性

18、突變，再行缺失或重復(fù)序列分析。目前，還沒有關(guān)于DICERI綜 合征診斷和治療的指南。四、治療DICERl綜合征相關(guān)腫瘤的治療主要依據(jù)腫瘤類型和手術(shù)病理分期。最 常見的治療方法是手術(shù)聯(lián)合化療。DlCERI綜合征相關(guān)的甲狀腺腫瘤，首先行超聲檢查，明確是否需要穿 刺活檢32 。一般來說,穿刺活檢用于直徑1 Cm的甲狀腺結(jié)節(jié)、既往 有放療史或超聲檢查顯示有微鈣化和異常淋巴結(jié)的甲狀腺小結(jié)節(jié)。穿刺活 檢結(jié)果為良性濾泡細胞者Z可定期復(fù)查；穿刺活檢結(jié)果為甲狀腺乳頭狀癌 者,應(yīng)行甲狀腺全切除術(shù)。對于有癥狀或生長快速的甲狀腺結(jié)節(jié)也應(yīng)行甲 狀腺全切除術(shù)。放射性碘治療僅適用于有遠處轉(zhuǎn)移或不能再次手術(shù)的患者。 DlCE

19、RI綜合征相關(guān)的甲狀腺腫瘤一般預(yù)后較好。對于DlCERI綜合征相關(guān)的PPB和霆性腎瘤的治療Z以手術(shù)切除全部 腫瘤組織為原則12,14。II型、In型PPB的侵襲性較強,術(shù)后輔助化 療。國際胸膜肺母細胞瘤中心推薦的化療方案，包括異環(huán)磷酰胺+多柔比星 +長春新堿+放線菌素D、異環(huán)磷酰胺+長春新堿+放線菌素D方案33 。 對于術(shù)后局部殘留、復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的PPB患者也可行放療。DICERI綜合征相關(guān)的卵巢性索間質(zhì)腫瘤（包括OSLCT、JGCT和兩性 母細胞瘤）的治療首選卵巢上皮性癌全面分期手術(shù)。兒童和年輕女性患者 可選擇保留生育功能的手術(shù)。Ia期以上或低分化的卵巢性索間質(zhì)腫瘤，術(shù) 后常需輔助化療,通常

20、選用以鉗類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，如順鉗+依托泊 甘+博萊霉素、順鉗+依托泊百+異環(huán)磷酰胺方案。隨訪監(jiān)測應(yīng)包括血清腫 瘤標志物檢測（如睪酮、雌二醇、AFPS抑制素A和抑制素B等）和影像 學(xué)檢查（如超聲檢查或MRl檢查）。研究報道ZDICERI基因突變的OSLCT 患者的復(fù)發(fā)率高于無DICERI基因突變者34 ,但大部分DICERI基因 相關(guān)的卵巢性索間質(zhì)腫瘤預(yù)后較好6 。DlCERl綜合征相關(guān)的CBME的治療主要采用局部切除或斑塊的近距離 放療35 o這樣雖盡可能保留眼球，但復(fù)發(fā)率高36 。DICERl綜合征相關(guān)的CERMS病變多局限于子宮頸,無深間質(zhì)浸潤， 通常采用局部切除手術(shù)，術(shù)后輔以化療的

21、方法?；煼桨覆捎脟H兒童腫 瘤組織軟組織肉瘤委員會制定的方案，包括長春新堿+放線菌素D、長春新 堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺方案?；熃Y(jié)束后行子宮頸活檢以明確是否有腫 瘤殘留,根據(jù)子宮頸活檢結(jié)果和影像學(xué)檢查的隨訪結(jié)果決定后續(xù)是否進一 步治療。DICERI綜合征相關(guān)的CERMS預(yù)后較好，超過50%的患者治療 后可長期無瘤生存,僅10%的患者死亡37 。五、監(jiān)測和管理美國癌癥研究協(xié)會在2018年發(fā)布了有關(guān)DlCERI基因致病突變個體監(jiān) 測指南36 。該指南指出,DICERl基因為常染色體顯性遺傳，外顯率較 低。因此，攜帶DlCERI基因致病突變個體的子代有50%的機會遺傳該突 變。由于DlCERI基

22、因的外顯率低,許多攜帶DlCERI基因致病突變的個 體不發(fā)病。據(jù)估計，致病性DlCERI基因突變導(dǎo)致個體的發(fā)病率為1 : 2 500-1 ： 870 6 o 旦家庭成員中發(fā)現(xiàn)DlCERI基因致病突變,建議所 有年齡段的風(fēng)險親屬行基因檢測，以明確遺傳有DlCERI基因致病突變的 親屬，并為這些遺傳致病突變的親屬提供適合其年齡的篩查建議，同時建 議有生育要求的風(fēng)險親屬行產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳檢測。對于確診為DlCERl基因致病突變的個體，推薦定期臨床評估和影像學(xué) 檢查篩查DICERI基因相關(guān)腫瘤（如PPBS甲狀腺腫瘤、卵巢性索間質(zhì)腫 瘤等）。監(jiān)測和管理的具體建議如下：1臨床評估：每年進行的臨床評估應(yīng)包括癥狀評估和體格檢查。對臨 床癥狀,如呼吸急促、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、氣胸，多毛癥、座瘡、腹痛、 腹脹、盆腔腫塊、陰道不規(guī)則流血，腹部腫塊、血尿，喂養(yǎng)困難、呼吸困 難、鼻漏、鼻出血、視力瞳礙、中耳炎，眼肌麻痹、斜視、尿崩癥，頭痛、 嘔吐、嗜睡、步態(tài)改變或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等進行臨床評估。體格檢查應(yīng) 包括一般體格檢查、視力檢查、眼球運動檢查、視網(wǎng)膜紅光反射、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)檢查和甲狀腺觸診等。2.篩查PPB :年齡在36個月的患兒應(yīng)考慮行胸部CT檢