藥理學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)班講義

1、執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)第五章 抗微生物藥概論概述分為兩部分：1.抗菌藥（總論+各論，先各論后總論）2.抗真菌、結(jié)核、腫瘤藥（難?。┮弧⒖刮⑸锼幊Ｓ眯g(shù)語1.抗菌譜：抗菌抑制或殺滅病原菌的范圍。窄譜抗菌藥（窄譜）：僅作用于單個(gè)菌種或某些菌屬。如異煙肼僅對(duì)結(jié)核桿菌有效（專情）。廣譜抗菌藥（廣譜）：抗菌譜廣泛。如第三代及第四代氟喹諾酮類藥。2.抗菌活性：抗菌抑制或殺滅病原菌的能力。最低抑菌濃度（MIC）：能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度；最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌（即殺死 99.9%受試微生物）的最低濃度。3.化療指數(shù)：半數(shù)致死量（LD50）/半數(shù)有效量（ED50）。Q：越大越安全？還

2、是越小越安全？ A：越大療效越好，毒性越??；但并非絕對(duì)。如青霉素化療指數(shù)高，但可致過敏性休克。4.抗菌后效應(yīng)（PAE）：當(dāng)抗菌與細(xì)菌接觸一定時(shí)間后，濃度逐漸下降，低于最小抑菌濃度或全部排出以后，仍然對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖繼續(xù)有抑制作用。PAE 時(shí)間越長(zhǎng)，抗菌活性越強(qiáng)。二、抗微生物藥的主要作用機(jī)制第1頁概論1.常用術(shù)語抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)和抗菌后效應(yīng)2.抗菌作用機(jī)制（1） 抑制細(xì)胞壁（2） 影響細(xì)胞膜功能（3） 抑制蛋白質(zhì)（4） 干擾核酸代謝3.細(xì)菌的耐藥性耐藥性種類及產(chǎn)生機(jī)制4.抗微生物藥的合理應(yīng)用（1） 明確病因，性用藥（2） 根據(jù) PK/PD 原理指導(dǎo)臨床用藥（3） 根據(jù)患者生理病理情況合

3、理用藥（4） 嚴(yán)格抗菌的預(yù)防應(yīng)用（5） 防止和杜絕抗菌藥（6） 防止用藥的執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)（一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素、磷霉素、桿菌肽。-內(nèi)酰胺類和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶活性降低，抑制轉(zhuǎn)肽作用，使粘肽不能壁，從而發(fā)揮抗菌作用。，造成細(xì)胞（二）影響細(xì)胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素 B。第2頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)與真菌細(xì)胞膜上的重麥角固醇相結(jié)合，干擾細(xì)胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至。（三）抑制蛋白質(zhì)包括：起始、肽鏈延長(zhǎng)和終止 3 個(gè)階段。1.起始階段：30S 啟動(dòng)復(fù)合物形成（mRNA+30S70S 起動(dòng)前復(fù)合體的形成（30S70S 起動(dòng)復(fù)合體的形成（由大?。?/p>

4、；+50S）；、mRNA、tRNA 組成），形成蛋白質(zhì)的場(chǎng)所-白體（rRNA）?！究咕饔命c(diǎn)】氨基糖苷類30s2.肽鏈延長(zhǎng)階段：和 70s 始動(dòng)復(fù)合物的形成。進(jìn)位：tRNA 進(jìn)入白體的受位（A 位）；成肽：在轉(zhuǎn)肽酶的催化下，將給位（P 位）上的 tRNA 所攜帶氨基酸轉(zhuǎn)移到 A 位上，縮合形成肽鍵。移位：白體向 mRNA 滑動(dòng)，同時(shí)使肽?；?tRNA 從A 位移到P 位。進(jìn)位第3頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)成肽、移位【抗菌作用點(diǎn)】1.四環(huán)素類與 30s結(jié)合，氨基酰 tRNA 與其A 位結(jié)合，肽鏈形成受阻而抑菌；2. 氯霉素、霉素抑制肽?；D(zhuǎn)移酶；3. 大環(huán)內(nèi)酯類抑制移位酶，肽鏈的延長(zhǎng)?！厩昂蟆靠谠E：3

5、0 而立四環(huán)素，紅氯林中 50 載。第4頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)3.終止階段：當(dāng) mRNA 上終止出現(xiàn)后，多肽鏈停止，肽鏈從肽酰-tRNA 中釋出，mRNA、白體等分離?！究咕饔命c(diǎn)】氨基糖苷類終止階段：終止因子與 A 位結(jié)合，使肽鏈不能從核糖體出來，使核糖體循環(huán)受阻。（四）干擾核酸代謝1.喹諾酮類：抑制 DNA 回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV，抑制細(xì)菌的 DNA和 mRNA 的轉(zhuǎn)錄；2. 平：抑制細(xì)菌 DNA 依賴的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA 的3. 乙胺丁醇：與二價(jià)金屬離子如 Mg2+結(jié)合，干擾菌體 RNA 的。4.磺胺類藥抑制二氫葉酸酶。甲氧芐啶/乙胺嘧啶-抑制二氫葉酸還原酶。第5頁執(zhí)業(yè)藥師

6、輔導(dǎo)藥理學(xué)5.齊定、阿昔洛韋、阿糖胞苷：抑制DNA的必需酶。三、細(xì)菌的耐藥性微生物通過改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物的，從而使微生物對(duì)抗微生物的敏感性降低甚至消失。（一）耐藥性的種類1.天然耐藥性：腸道桿菌對(duì)青霉素耐藥；銅綠假單胞菌對(duì)氨芐耐藥；2.獲得性耐藥性：當(dāng)微生物接觸抗菌后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被抗菌抑制或殺滅。如：菌通過產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶對(duì) -內(nèi)酰胺類抗生素耐藥（+（二）耐藥性產(chǎn)生機(jī)制酸！）。1.產(chǎn)生滅活酶 水解酶，如肽酶，菌對(duì)青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解 -內(nèi)酰胺環(huán)的 -內(nèi)酰胺酶。第6頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)【前后】-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（酸鉀+阿莫

7、）。鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶?！厩昂蟆繉?duì)鈍化酶穩(wěn)定的氨基糖苷類：阿米卡星、奈替。2.改變靶部位抗菌對(duì)細(xì)菌的原始作用靶點(diǎn)，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則不能與靶部位結(jié)合，細(xì)菌即可產(chǎn)生耐藥性。比如：PBPs 數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性 PBPs耐藥。3.增加代謝拮抗物磺胺藥與菌接觸后后者可使對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的產(chǎn)量增加 20100 倍與磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶時(shí)占優(yōu)勢(shì)菌產(chǎn)生抗藥性。4.改變通透性如銅綠假單胞菌對(duì)青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，5.加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)不易進(jìn)入，因此對(duì)大部分青霉素和頭孢菌素耐

8、藥。大腸埃希菌、菌、銅綠假單胞菌等均有主動(dòng)外排系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和 -內(nèi)酰胺類。6.其他（1）對(duì)氟喹諾酮類抗菌產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌由于拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)構(gòu)改變所致。（2）對(duì)酶的親和力。霉素類產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等的耐藥降低了 RNA 聚合（3）耐紅霉素的大腸桿菌存在紅霉素酯酶，能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。四、抗微生物藥的合理應(yīng)用（一）明確病因，性用藥1.經(jīng)驗(yàn)治療：第7頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)成人化膿性腦膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌氟喹諾酮類、頭孢菌素類。2.參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整。（二）依據(jù) PK/PD（藥動(dòng)藥效學(xué)結(jié)合模型）原

9、理指導(dǎo)臨床用藥1.時(shí)間依賴性抗生素細(xì)水長(zhǎng)流 TANG：即的殺菌活性與濃度維持在 MIC 以上時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，而濃度繼續(xù)增高時(shí)，其殺菌活性和速率并無明顯改變。用藥方法：小劑量均勻分次給藥，甚至持續(xù)給藥。2.濃度依賴性抗菌一夠 TANG：殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即濃度越高，殺菌作用越強(qiáng)。具有首劑效 最小劑量范圍內(nèi)通過提高的給藥劑量提高臨床療效。用藥方法：每天給藥一次。（三）根據(jù)患者的生理病理情況合理用藥1.新生兒：因肝藥酶系統(tǒng)發(fā)育不全，腎臟排泄能力差毒性大者盡量避免使用。主要經(jīng)肝代謝的：氯霉素、磺胺類。主要自腎排泄的：氨基糖苷類、萬古霉素、多黏菌素類、四環(huán)素類。對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育

10、有影響的：四環(huán)素、氟喹諾酮類。第8頁主要通過腎排泄的抗菌藥A.氨基糖苷類B.萬古霉素 C.磺胺類D.四環(huán)素類【口訣 TANG】腎臟排泄近四萬，撒尿變黃氨糖苷。執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)2. 妊娠期：可用 -內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類。3. 老年人：避免氨基糖苷類。4. 腎功能減退時(shí)：避免四環(huán)素類、磺胺類、頭孢噻啶、氨基糖苷類、羧芐素等。5. 肝功能不全患者：考慮肝毒性反應(yīng)的可能性。（四）嚴(yán)格抗菌的預(yù)防應(yīng)用抗生素！、多黏菌素類、萬古霉 隨便進(jìn)行預(yù)防性抗菌治療，并不能減少的發(fā)生，有時(shí)反有促進(jìn)耐藥菌株生長(zhǎng)和導(dǎo)致二重的，甚至掩蓋癥狀和延誤診斷及治療的時(shí)機(jī)。預(yù)防性應(yīng)用抗菌的適應(yīng)證：嚴(yán)重創(chuàng)傷、開放性骨折、火器傷、腹內(nèi)空

11、腔臟器破裂、有嚴(yán)重污染和軟組織破壞的創(chuàng)傷等；大面積燒傷；結(jié)腸手術(shù)前腸道準(zhǔn)備；急癥手術(shù)患者的身體其他部位有化膿染；營(yíng)養(yǎng)不良、全身情況差或接受激素、抗癌人造物留置手術(shù)；等的患者需作手術(shù)時(shí)；有心臟瓣膜病或已人工心臟瓣膜者，需作手術(shù)時(shí)?！菊_】術(shù)前、術(shù)中給抗菌各一次，術(shù)后繼續(xù)用 12 日?！惧e(cuò)誤】?jī)H術(shù)后才應(yīng)用效果較差?！拘〗Y(jié)】要么不用，用就徹底用足！第9頁對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育有影響的抗菌藥四環(huán)素類、喹諾酮類【口訣 TANG】四環(huán)素，喹諾酮，隨便應(yīng)用害兒童。執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)（五）防止抗菌1.染上呼吸道主要為染抗菌藥無效。即便有細(xì)菌，也多為自限型的，如急性中耳炎自愈率 90%以上；而急性鼻竇炎自愈率 70%。

12、2.發(fā)熱不明者不宜用以免臨床癥狀不典型（如：熱型）和病原菌不易被檢出，延誤診斷和治療。3.一些腹瀉、腸炎者 腹部受涼引起腸蠕動(dòng)加快，對(duì)乳制品、魚蝦等過敏引起的用抗菌藥。反應(yīng)；胰腺外功能不足，甚至胰等都會(huì)引起腹瀉沒有細(xì)菌4.皮膚和黏膜不第10頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)盡量不在皮膚和黏膜局部應(yīng)用抗菌藥，尤其青霉素等應(yīng)禁用，頭孢菌素應(yīng)慎用。Q：為什么？A：局部用藥易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性和過敏反應(yīng)。新霉素、磺胺醋酰鈉、桿菌肽、莫匹專供皮膚和黏膜局部應(yīng)用確需局部用藥才可選用。（六）防止用藥的1.嚴(yán)格掌握病混合用藥的指征而又危及生命的嚴(yán)重；減緩耐藥性的產(chǎn)生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.嚴(yán)格用藥越用藥的間相互作用

13、不良反應(yīng)可能性越大。不合理的聯(lián)用拮抗作用?！緦?shí)戰(zhàn)演習(xí)】13A.青霉素 B.鏈霉素 C.紅霉素 D.磺胺嘧啶E.甲氧芐啶1.能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的答疑編號(hào) 700844050101是【正確】A2.能夠阻礙細(xì)菌二氫葉酸答疑編號(hào) 700844050102酶的是【正確】D3.能夠阻礙細(xì)菌二氫葉酸還原酶的答疑編號(hào) 700844050103是【正確】E13A.磺胺嘧啶B.氧氟沙星C.平第11頁執(zhí)業(yè)藥師輔導(dǎo)藥理學(xué)D.兩性霉素E.紅霉素 1.與敏感菌白體結(jié)合阻斷轉(zhuǎn)肽作用和 mRNA 位移答疑編號(hào) 700844050104【正確】E2.抑制細(xì)菌依賴于 DNA 的 RNA 聚合酶，阻礙 mRNA答疑編號(hào) 700844050105【正確】C3.可與對(duì)氨苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸答疑編號(hào) 7