歐立停與舒馬曲坦治療偏頭痛的交叉研究

1、利扎曲坦5mg和10mg與舒馬曲坦25mg和50mg治療偏頭痛的交叉比較【摘要】利扎曲坦是一種選擇性5-HT1B/1D受體激動劑，在急性偏頭痛治療方面，具有口服吸收迅速、起效時(shí)間短的特點(diǎn)。這一雙盲、對照、交叉研究比較了利扎曲坦5mg和舒馬曲坦25mg、利扎曲坦10mg和舒馬曲坦50mg的療效。將針對兩次發(fā)病進(jìn)行治療的1329位患者分成五組：利扎曲坦5mg /舒馬曲坦25mg；舒馬曲坦25mg /利扎曲坦5mg；利扎曲坦10mg /舒馬曲坦50mg；舒馬曲坦50mg /利扎曲坦10mg；安慰劑安慰劑。對于每一次發(fā)病，在用藥前和用藥后4小時(shí)間隔時(shí)間中，對患者頭痛的嚴(yán)重程度、相關(guān)癥狀的出現(xiàn)及功能障礙

2、進(jìn)行量化評估，同時(shí)也針對患者對藥物治療的滿意度進(jìn)行評估。利扎曲坦5mg和10mg比舒馬曲坦25mg和50mg能更快緩解頭痛，且更大程度緩解偏頭痛癥狀。包括對功能障礙和藥物治療滿意度的評估也顯示，利扎曲坦的效果比舒馬曲坦的效果更佳。與安慰劑相比，所有積極治療非常有效，且在用藥30分鐘之后即可起效。所有積極治療耐受良好，并顯示了相當(dāng)?shù)陌踩?。【關(guān)鍵詞】利扎曲坦，舒馬曲坦，偏頭痛【縮寫詞】SPID：總疼痛強(qiáng)度差利扎曲坦是一種用于偏頭痛急性治療的新型5-HT1B/1D受體激動劑，每次口服劑量為5mg和10mg。臨床試驗(yàn)顯示，兩種劑量均比安慰劑其更為有效，在用藥30分鐘之后即可起效，并且耐受性良好。1-

3、4在包括緩解頭痛及偏頭痛相關(guān)癥狀、改善功能障礙、對藥物治療的滿意度、停止藥物治療的需要、以及24小時(shí)生活質(zhì)量等許多參數(shù)方面，利扎曲坦10mg比利扎曲坦5mg更為有效。1，3在期臨床試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)對比研究以舒馬曲坦的兩個口服劑量為對照3,4，因?yàn)槭骜R曲坦是5-HT1B/1D受體激動劑類化合物5中療效確定的藥物。第一個研究3比較了利扎曲坦10mg、利扎曲坦5mg和舒馬曲坦100mg（全世界推薦的最大口服劑量）的臨床療效，結(jié)果顯示利扎曲坦10mg比舒馬曲坦100mg起效更快、效果更好。而較低劑量的利扎曲坦5mg比舒馬曲坦100mg只在服藥后的兩小時(shí)內(nèi)效果稍差。三種積極治療均具有良好耐受性。在第二個研

4、究中，將低劑量利扎曲坦5mg與舒馬曲坦50mg進(jìn)行了比較4。上市后的劑量調(diào)查研究6,7表明舒馬曲坦50mg具有最有利的利益/風(fēng)險(xiǎn)獲益8。盡管利扎曲坦5mg在減少相應(yīng)惡心癥狀方面效果好于舒馬曲坦50mg，但是兩者在用藥后的2小時(shí)內(nèi)，總體效果相當(dāng)。利扎曲坦5mg和舒馬曲坦50mg的均耐受性良好。在上述對比研究出來后，在一些市場上，特別是在美國市場上，開始出售25mg的舒馬曲坦。因而，本項(xiàng)研究將比較利扎曲坦5mg和舒馬曲坦25mg及利扎曲坦10mg和舒馬曲坦50mg的療效和安全性。方法病例 共納入了1538位男性和女性患者（年齡在18到91歲之間），均滿足國際頭痛協(xié)會（IHS）有或無先兆偏頭痛的9條

5、標(biāo)準(zhǔn)。所有患者有至少6個月的偏頭疼病史，且通常每月發(fā)病1至8次。特別注意排除有心血管病、高血壓、嚴(yán)重心電圖異常的臨床跡象，或有已知病史（1年之內(nèi)）或當(dāng)前有跡象顯示其濫用藥物或酒精的患者。而且排除對舒馬曲坦有任何禁忌癥或過敏的患者，或在過去30天中接受任何其他研究性藥物或方法治療的患者。妊娠期或哺乳期的女性也被排除在外。本研究獲得了必要監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理審查委員會的批準(zhǔn)，且參加試驗(yàn)的每個患者均簽署了知情同意書，符合GCP的要求。研究設(shè)計(jì)和程序 這一隨機(jī)、對照、兩個周期、不完全盲法、交叉的門診患者研究，比較了利扎曲坦和舒馬曲坦在偏頭痛急性治療方面的臨床療效。該研究在美國的40處地點(diǎn)進(jìn)行。計(jì)劃總計(jì)納入約

6、1530名患者，最終可進(jìn)行評估的患者有1170名，積極治療組與安慰劑組比為2:1。將患者隨機(jī)分入五個進(jìn)行兩次偏頭痛治療序列組，且每次發(fā)病至少相隔5天。分組第一次發(fā)病*第二次發(fā)病1利扎曲坦5mg舒馬曲坦25mg2舒馬曲坦25mg利扎曲坦5mg3利扎曲坦10mg舒馬曲坦50mg4舒馬曲坦50mg利扎曲坦10mg5安慰劑*安慰劑* 實(shí)際上有兩個安慰劑/安慰劑組：一組與利扎曲坦5mg /舒馬曲坦25mg相比，另一組與利扎曲坦10mg /舒馬曲坦50mg相比。因?yàn)闆]有觀察到兩個安慰劑組間的顯著差異，所以將二者數(shù)據(jù)結(jié)合到一起。兩次發(fā)病的每一次偏頭痛不能自行消除，且屬于4級頭痛嚴(yán)重程度等級（0=無，1=輕微

7、，2=中等，3=嚴(yán)重）的中等或嚴(yán)重強(qiáng)度；只要患者沒有服用任何違禁藥物（在過去的2個星期內(nèi)沒有服用單胺氧化酶抑制劑、普萘洛爾或鋰鹽；在過去24個小時(shí)里沒有服用舒馬曲坦、麥角堿衍生物或安眠藥；在過去6小時(shí)內(nèi)沒有服用任何其他形式的止痛藥或止吐藥）他們就可服用治療偏頭痛的單劑量研究藥物。允許患者使用標(biāo)準(zhǔn)偏頭痛預(yù)防療藥物，但非類固醇抗炎藥（NSAID）和普萘洛爾除外。對于無效者，即在服藥2小時(shí)后，頭痛未能好轉(zhuǎn)至0級或1級（無或輕微）的患者，允許其接受其他鎮(zhèn)痛藥（即NSAID或安眠藥）和止吐藥治療。在接受該研究藥物治療24小時(shí)內(nèi)，經(jīng)歷持續(xù)性或復(fù)發(fā)性頭痛（在服藥2小時(shí)后，初步緩解至0級或1級，之后又回至2級

8、或3級）的患者，允許其接受額外鎮(zhèn)痛藥治療。藥效評價(jià)患者在日記薄中記錄最初和隨后評價(jià)。應(yīng)用上述4等級，患者評定其在基線以及用藥后0.5、1、2、3和4小時(shí)頭痛的嚴(yán)重程度。許多參數(shù)取自該分析的數(shù)值范圍：（1）2小時(shí)內(nèi)疼痛緩解的時(shí)間（用藥后2個小時(shí)之內(nèi)患者首次0.5、1、1.5或者2個小時(shí)報(bào)告疼痛緩解）；（2）疼痛緩解（頭痛的嚴(yán)重程度從基線的2或3級減少到0級或1級）；（3）疼痛完全緩解（完全消除頭痛0級）；（4）總疼痛強(qiáng)度差（SPID）。疼痛強(qiáng)度差通過從基線頭痛嚴(yán)重程度減去用藥后每0.5個小時(shí)到2個小時(shí)之內(nèi)頭痛嚴(yán)重程度計(jì)算得出?？傆?jì)此類數(shù)值之和得出SPID。此SPID的等級范圍是從-2到6，正數(shù)代

9、表疼痛減輕，較高的正數(shù)代表更大程度的疼痛緩解?；颊咴谟涗涱^痛嚴(yán)重程度分級的相同時(shí)間點(diǎn)記錄其功能障礙（0=正常；1=輕度受損；2=嚴(yán)重受損；3=無法活動，需要臥床休養(yǎng)）和出現(xiàn)或消失的相關(guān)癥狀（惡心、嘔吐、畏光、聲音恐懼）。在服藥后2和4小時(shí)，患者記錄對研究藥物的滿意度（1=完全滿意，不能再好；2=很滿意；3=還算滿意；4=沒有滿意，也沒有不滿意；5=不太滿意；6=很不滿；7=完全不滿意，不能再差）。同時(shí)要記錄任何頭痛復(fù)發(fā)的時(shí)間及最大嚴(yán)重程度及使用其他鎮(zhèn)痛劑/止吐劑的情況。在服藥后24小時(shí)，每位患者需要完成驗(yàn)證的特殊偏頭痛24小時(shí)生活質(zhì)量問卷調(diào)查10,11。此問卷調(diào)查通過五個方面評估生活質(zhì)量（工作

10、、社會、精力、癥狀和感情），每個方面的分?jǐn)?shù)范圍是3到21，分?jǐn)?shù)越高表示影響越小。統(tǒng)計(jì)分析和功效計(jì)算此項(xiàng)研究的目的是檢驗(yàn)兩個主要假設(shè)，也就是，比較利扎曲坦10mg和舒馬曲坦50mg在疼痛緩解偏頭痛時(shí)間方面的療效，以及對利扎曲坦5mg/10mg和安慰劑在服藥后2小時(shí)之內(nèi)疼痛緩解進(jìn)行比較。疼痛緩解時(shí)間分析和功效計(jì)算基于累積對數(shù)回歸模型。以兩次發(fā)病時(shí)接受利扎曲坦10mg（n=260）和舒馬曲坦50mg（n=260）治療的520位患者為計(jì)劃樣本，得出該研究疼痛緩解時(shí)間分析大約75%的功效（a=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)），假定這兩個積極治療組之間優(yōu)勢比為1.32或更大，治療期間相關(guān)反應(yīng)系數(shù)為0.2或者更大。基于

11、發(fā)病1數(shù)據(jù)比較利扎曲坦5mg（n=260）/10mg（n=260）與安慰劑（n=130）口服2小時(shí)后疼痛緩解程度，此研究的功效超過95%，假定的雙尾檢驗(yàn)中顯著性水平=0.025（應(yīng)用多因素分析），發(fā)現(xiàn)30個百分點(diǎn)差異。 此療效分析建立在“所有治療患者”方法上，此方法包括所有用藥后對疼痛程度評估至少記錄一次的患者（發(fā)病I數(shù)據(jù)分析n=1316，兩次發(fā)病的分析n=1187）。除了對患者進(jìn)行檢查無后續(xù)信息進(jìn)行疼痛緩解時(shí)間分析，每一次發(fā)病期間的缺失值均由轉(zhuǎn)入先前值代替。使用發(fā)病1和發(fā)病2的聯(lián)合數(shù)據(jù)進(jìn)行積極治療之間的比較。同時(shí)進(jìn)行了利扎曲坦5mg與舒馬曲坦25mg以及利扎曲坦10mg與舒馬曲坦50mg的配

12、對比較。因?yàn)榉峙涞桨参縿┙M的患者接受兩次發(fā)病的安慰劑治療，所有積極治療與安慰劑比較僅使用來自發(fā)病1的數(shù)據(jù)。使用利扎曲坦聯(lián)合劑量與舒馬曲坦聯(lián)合劑量進(jìn)行2小時(shí)緩解疼痛和2小時(shí)疼痛完全緩解的其他“功效”分析。使用分組生存數(shù)據(jù)的回歸模型和廣義估計(jì)方程法完成基于兩種發(fā)病數(shù)據(jù)的疼痛緩解時(shí)間分析12-14。這一模型包括治療、順序、時(shí)間和發(fā)病的因素。對于疼痛緩解、疼痛完全緩解、相關(guān)癥狀以及需要其他藥物治療數(shù)據(jù)使用邏輯回歸模型（基于發(fā)病1數(shù)據(jù)與安慰劑比較）和廣義估計(jì)方程法邏輯回歸模型（基于來自兩次發(fā)病的數(shù)據(jù)的積極治療比較）進(jìn)行分析。SPID、藥物治療的滿意度以及24小時(shí)生活質(zhì)量個體域數(shù)據(jù)使用ANOVA方法（基于

13、發(fā)病1數(shù)據(jù)的安慰劑比較）和混合線性模型（基于來自兩次發(fā)病的數(shù)據(jù)的積極治療比較）進(jìn)行分析。關(guān)于24小時(shí)生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，同時(shí)使用OBrien方法.15進(jìn)行了包括考慮所有這五個方面在內(nèi)的治療差異的額外整體評價(jià)。對于功能障礙數(shù)據(jù)分析，分別使用累積對數(shù)回歸模型（基于發(fā)病1數(shù)據(jù)的安慰劑比較）和廣義有序分類邏輯回歸模型（基于來自兩次發(fā)病的數(shù)據(jù)的積極治療比較）16對于基線時(shí)有惡心癥狀的患者，比較利扎曲坦和舒馬曲坦減少惡心方面的事后分析。療效通過優(yōu)勢比量化，并且在廣義估計(jì)方程法的背景下進(jìn)行顯著性試驗(yàn)。除了利扎曲坦10mg和舒馬曲坦50mg在疼痛緩解時(shí)間方面的比較外，其他所有療效分析均應(yīng)應(yīng)用Hochberg方法進(jìn)行

14、適當(dāng)?shù)亩嘁蛩卣{(diào)節(jié)。整體I型誤差率設(shè)定為=0.05。安全分析涉及到所有1329位使用研究藥物的患者，其首要終點(diǎn)是不良情況的總發(fā)病率。僅使用發(fā)病1的數(shù)據(jù)進(jìn)行積極治療和安慰劑之間的比較。首先對在=0.10水平的每起不良事件進(jìn)行整體卡方測試。如果試驗(yàn)很有意義，則在=0.05水平進(jìn)行配對比較，以進(jìn)一步檢驗(yàn)差別來源。在配對比較中使用Fisher精確檢驗(yàn)。所有積極治療之間的比較使用來自兩種發(fā)病的聯(lián)合數(shù)據(jù)，并且均進(jìn)行配對比較。使用考慮到研究設(shè)計(jì)的交叉性質(zhì)的廣義估計(jì)方程法分析此類數(shù)據(jù)。結(jié)果研究人群總計(jì)1538名患者納入隨機(jī)研究中。其中，209名患者未服用研究藥物，首要原因是研究期間偏頭痛未發(fā)作。在服用研究藥物的

15、患者中，1329名患者接受一次發(fā)病治療，1205名患者接受兩次發(fā)病治療。服用研究藥物的1329名患者的基線特征見表1。各組在年齡、性別、種族、基線頭痛的嚴(yán)重程度、存在先兆、使用預(yù)防偏頭痛以及使用口服避孕藥方面很相似。療效表2總結(jié)了利扎曲坦和舒馬曲坦治療一次偏頭痛發(fā)病在2小時(shí)內(nèi)的療效。2個小時(shí)之后允許其他的藥物治療，并且超過該時(shí)間點(diǎn)后可能會影響療效。關(guān)于透明度，表3中概括了在多個時(shí)間點(diǎn)所采取的治療措施的數(shù)據(jù)比較結(jié)果。服藥后2小時(shí)疼痛緩解的時(shí)間在2小時(shí)內(nèi)疼痛緩解的時(shí)間方面，利扎曲坦5mg和10mg的效果明顯好于舒馬曲坦25mg和50mg。利扎曲坦5mg與舒馬曲坦25mg的危害比是1.16（95%

16、CI = 1.011.33, P 0.05），這表明服用利扎曲坦5mg的患者比服用舒馬曲坦25mg在治療后2小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間獲得疼痛緩解高出16%。利扎曲坦10mg與舒馬曲坦50mg的危害比是1.14（95% CI = 1.001.29, P 0.05），這表明服用利扎曲坦10mg的患者比服用舒馬曲坦50mg在治療后2小時(shí)內(nèi)任何時(shí)間獲得疼痛緩解高出14%。在聯(lián)合藥劑的效力分析中，利扎曲坦效果好于舒馬曲坦（危害比=1.15，P0.05）。服藥后0.5、1、1.5、2、3和4小時(shí)疼痛緩解在圖1所示為兩次發(fā)病結(jié)合起來，患者在服藥后4小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)中獲得疼痛緩解的比例。，服用利扎曲坦5mg比舒馬曲坦25m

17、g在2小時(shí)（68%vs62%，優(yōu)勢比 = 1.27，P 0.05）和3小時(shí) (81%vs76%，優(yōu)勢比 = 1.38，P 0.05)效果更好，然而服用利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg在3小時(shí)(81%vs76%，優(yōu)勢比= 1.38，P 0.05)效果更好。在2小時(shí)疼痛緩解聯(lián)合劑的效力分析中，利扎曲坦效果好于舒馬曲坦(70%vs65%，優(yōu)勢比 = 1.26，P 0.05)。從0.5小時(shí)以后，所有積極治療效果好于安慰劑（P值0.05）（表3）。 服藥后0.5、1、1.5、2、3和4個小時(shí)疼痛完全緩解在圖2所示為兩次發(fā)病結(jié)合起來，患者在達(dá)4小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)中獲得疼痛完全緩解的比例。服用利扎曲坦5mg比舒

18、馬曲坦25mg在1小時(shí)（11%vs6%，優(yōu)勢比=1.82，P0.05）和2小時(shí)（(33%vs28%，優(yōu)勢比=1.31，P 0.05）更有效，服用利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg在1小時(shí)（11%vs8%，優(yōu)勢比=1.48，P0.05）和4小時(shí)（61%vs56%，優(yōu)勢比=1.25，P0.05）更有效。盡管可評估的患者數(shù)量非常少（n=l1），服用舒馬曲坦25mg比服用利扎曲坦5mg在0.5小時(shí)(1.6%vs0.4%,優(yōu)勢比=0.22, PO.O5)效果更好。在2小時(shí)疼痛完全緩解聯(lián)合劑的效力分析中，服用利扎曲坦比服用舒馬曲坦效果更好（37%與32%，優(yōu)勢比=1.26，P0.05）。用藥1小時(shí)后，服用

19、利扎曲坦50mg或舒馬曲坦50mg均比安慰劑效果更好（P0.05）。服用舒馬曲坦25mg在用藥后1.5小時(shí)后效果更好（P0.05）（圖3）。服藥后2小時(shí)總疼痛強(qiáng)度差利扎曲坦5mg組的平均SPID比是1.62，利扎曲坦10mg組是1.79，舒馬曲坦25mg組是1.43，舒馬曲坦組50mg是1.63。服用5mg利扎曲坦明顯比服用25mg舒馬曲坦效果更好（P0.05），利扎曲坦10mg明顯比舒馬曲坦50mg效果好（P0.05）。因此，利扎曲坦5mg/10mg在服藥2小時(shí)后明顯比舒馬曲坦25mg/50mg效果更好。在這項(xiàng)研究中，所有積極治療比服用安慰劑效果好（P0.05）。服藥后0.5、1、1.5、2

20、、3和4個小時(shí)的相關(guān)癥狀在表2中總結(jié)了在2個小時(shí)，有相關(guān)偏頭痛惡心、嘔吐、畏光和聲音恐懼癥狀患者的比例。由于在任何時(shí)間點(diǎn)有嘔吐經(jīng)歷的患者僅為一小部分，與該癥狀有關(guān)的重要發(fā)現(xiàn)的可靠性還值得商榷。 關(guān)于惡心的發(fā)生率方面，在1小時(shí)（39%vs44%，優(yōu)勢比=0.81，P0.05）、1.5小時(shí)（29%vs34%，優(yōu)勢比=0.79，P0.05）和2小時(shí)（22%vs29%，優(yōu)勢比=0.70，P0.05），服用利扎曲坦5mg比舒馬曲坦25mg效果更好；關(guān)于聲音恐懼方面，在1小時(shí)（58%vs63%，優(yōu)勢比=0.80，P0.05），服用利扎曲坦5mg比舒馬曲坦25mg效果更好；關(guān)于惡心方面，在1小時(shí)（41%vs

21、46%，優(yōu)勢比=0.81，P0.05）和1.5小時(shí)（28%vs33%，優(yōu)勢比= 0.81， P0.05）服用利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg更有效；關(guān)于畏光（27%vs33%，優(yōu)勢比=0.75，P0.05）和聲音恐懼（21%vs26%，優(yōu)勢比=0.75，P0.05）方面，服用利扎曲坦10mg在4小時(shí)均比舒馬曲坦50mg更有效。關(guān)于嘔吐方面，在4小時(shí)（1%與3%，讓步比= 3.14，P0.05），服用舒馬曲坦50mg比利扎曲坦10mg效果更好。單獨(dú)分析顯示在基礎(chǔ)疾病方面，患有惡心病癥的患者，在用藥后2小時(shí)，利扎曲坦5mg/10mg緩解該癥狀分別比舒馬曲坦25mg/50mg更有效（優(yōu)勢比=0.6

22、5vs0.62，P值0.05）。 服藥后0.5、1、1.5、2、3和4小時(shí)出現(xiàn)的功能障礙表2中概括了在用藥后兩小時(shí)各種功能障礙的患者百分率。在分析中，根據(jù)所有功能障礙的總體分布，在用藥后0.5小時(shí)（優(yōu)勢比=1.21，P0.05）和1.5小時(shí)（優(yōu)勢比=1.23，P0.05），利扎曲坦5mg比舒馬曲坦25mg藥效更好，在用藥后1小時(shí)（優(yōu)勢比=1.22，P0.05）、3小時(shí)（優(yōu)勢比=1.23，P0.05）和4小時(shí)（優(yōu)勢比=1.35，P0.05），利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg藥效更好。從1小時(shí)以后（P值0.05），利扎曲坦兩種劑量藥效都比安慰劑更好，而舒馬曲坦用藥后1.5小時(shí)（P值0.05）就比

23、安慰劑藥效更好（表3）。 用藥后2和4小時(shí)后對藥物治療的滿意度用藥后2小時(shí)（3.28vs3.56，P0.05）和4小時(shí)（3.06vs3.39，P0.05），服用利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg的患者的平均藥物治療滿意度評分更高。利扎曲坦5mg與舒馬曲坦25mg無顯著差異。在這兩個時(shí)間點(diǎn)，所有積極治療組中的患者的平均藥物治療滿意度評分相較于服用安慰劑（P值0.05）更高（表3）。服藥后2至4小時(shí)，對其他藥物的需求表2給出服用其他藥物患者的總體比例。從統(tǒng)計(jì)角度看，服用利扎曲坦5mg與服用舒馬曲坦25mg，或服用10mg利扎曲坦與服用50mg舒馬曲坦相比，均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。但與安慰劑相比，所有

24、積極治療組中的患者對其他藥物的需求已降低（P值0.05）。服藥后24小時(shí)頭痛復(fù)發(fā)大約每個治療組有三分之一的患者報(bào)告頭痛復(fù)發(fā)（利扎曲坦5mg =33%，利扎曲坦10mg =35%，舒馬曲坦25mg =32%，舒馬曲坦50mg =31%，安慰劑=32%）。雖然沒有對復(fù)發(fā)率進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)測試，但對緩解持續(xù)時(shí)間及自第一次記錄的疼痛緩解后的復(fù)發(fā)時(shí)間都進(jìn)行了計(jì)算。利扎曲坦5mg、利扎曲坦10mg、舒馬曲坦25mg、舒馬曲坦50mg、安慰劑組平均(中位)緩解時(shí)間分別為12.61（12.97）、12.71（12.79）、11.27（12.00）、10.06（8.83）和9.32（10.46）小時(shí)。 24小時(shí)生

25、活質(zhì)量積極治療組之間的唯一的差異是利扎曲坦10mg比舒馬曲坦50mg在工作方面效果好（12.9vs12.3，P0.05）。利扎曲坦10mg在所有五個方面比安慰劑效果好（P值0.05），然而，利扎曲坦5mg，舒馬曲坦25mg，舒馬曲坦50mg在精力、癥狀、感覺三個方面比安慰劑效果好（P值0.05）。通過使用OBrien的方法進(jìn)行整體評價(jià)時(shí)，積極治療組之間無明顯差異，所有積極治療都比安慰劑藥效好（P值0.05）。 安全性所有積極治療組的患者耐受性良好，而且已產(chǎn)生不良反應(yīng)大多定為輕度或中等強(qiáng)度，無與藥品有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。，有7位患者由于在首次發(fā)病的治療期間出現(xiàn)不良情況而停止用藥：4位服用利扎曲

26、坦5mg，2位服用舒馬曲坦25mg，1位服用舒馬曲坦50mg。利扎曲坦和舒馬曲坦與安慰劑對比的臨床不良情況的概況評價(jià)是基于初次發(fā)病的數(shù)據(jù)，見表4。利扎曲坦10mg、舒馬曲坦25mg、舒馬曲坦50mg組的所有不良反應(yīng)的總發(fā)病率明顯高于安慰劑組（P值0.05）。所有積極治療組的與藥品有關(guān)的不良情況發(fā)生率明顯高于安慰劑（P值0.05）。表4顯示初次發(fā)病最常見的不良情況。在這些不良情況中，與安慰劑相比，利扎曲坦10mg組頭暈的發(fā)生率明顯升高（P0.05）；舒馬曲坦50mg組中虛弱/疲勞和胸痛的發(fā)生率，舒馬曲坦25mg和利扎曲坦5 mg組中胸痛的發(fā)生率均升高（P值0.05）。但值得注意的是用于評估常見不

27、良情況的患者例數(shù)較少。兩次發(fā)病的不良情況均用于比較積極治療組之間的安全性，無論是不良反應(yīng)的總發(fā)生率，或是與藥品有關(guān)的不良情況的發(fā)生率都不存在顯著性差異。兩次發(fā)病常見的不良反應(yīng)的發(fā)生率與上述對發(fā)病1的說明是相似的，僅在頭暈、口干、頭痛和惡心方面存在差異。利扎曲坦5mg（7%）、利扎曲坦10mg（9%）以及舒馬曲坦50mg（7%）組報(bào)告眩暈的發(fā)生率都明顯高于舒馬曲坦25mg（3%）組（P值0.05）。利扎曲坦5mg組比舒馬曲坦50mg組的患者報(bào)告口干更多（6%vs3%，P0.05）。然而，舒馬曲坦后50mg組比利扎曲坦5mg組報(bào)告惡心更多（6%vs3%，P0.05）。 舒馬曲坦50mg組頭痛的發(fā)生

28、率明顯高于利扎曲坦10mg組（4% vs2%，P0.05）。同樣用于評估常見不良情況的患者例數(shù)較少。討論這一對1329位偏頭痛患者進(jìn)行的交叉、配對研究的結(jié)果證實(shí)，利扎曲坦（5mg、10mg）和舒馬曲坦（5mg、50mg）均對偏頭痛治療非常有效。總的來說，在緩解偏頭痛癥狀方面，利扎曲坦5mg優(yōu)于舒馬曲坦25mg；利扎曲坦10mg優(yōu)于舒馬曲坦50mg。在上述2小時(shí)內(nèi)疼痛緩解時(shí)間的協(xié)同藥效評價(jià)中，服用利扎曲坦5mg或10mg的患者在服藥治療2小時(shí)時(shí)間內(nèi)比服用舒馬曲坦25mg或50mg的患者經(jīng)歷疼痛緩解時(shí)間大致高出約15%。在涵蓋偏頭痛發(fā)病的不同方面的其他藥效評價(jià)的范圍內(nèi)，利扎曲坦的兩種劑量效果均優(yōu)于

29、舒馬曲坦相應(yīng)劑量。例如，利扎曲坦5mg在頭痛嚴(yán)重程度的療效評價(jià)優(yōu)于舒馬曲坦25mg，具體包括疼痛緩解和疼痛消失患者的比例，以及相關(guān)偏頭痛癥狀和功能障礙。對于這些評價(jià)，利扎曲坦均10mg同樣也優(yōu)于舒馬曲坦50mg，而且在患者對藥物治療的滿意度和24小時(shí)生活質(zhì)量的藥效持續(xù)時(shí)間方面，利扎曲坦10mg也顯示了其優(yōu)越性。，舒馬曲坦只在兩個具有顯著統(tǒng)計(jì)意義的比較中優(yōu)于相應(yīng)劑量的利扎曲坦（表4）。盡管，舒馬曲坦25mg的疼痛完全緩解反應(yīng)在30分鐘內(nèi)明顯強(qiáng)于利扎曲坦5mg，但這個差值卻無法保持（參見圖2）。而如上所述，利扎曲坦在治療的最初2個小時(shí)內(nèi)可提供更快的疼痛緩解。本研究中，利扎曲坦的疼痛緩解時(shí)間比舒馬曲

30、坦更快，這可能反映了利扎曲坦具有更有利的血漿濃度分布。特別是相較于舒馬曲坦，利扎曲坦的吸收更為快速（Tmax：1小時(shí) vs 2.5小時(shí)），且生物利用度更高（大約42% vs 14%）。對于患者來說，快速的起效時(shí)間非常重要。在一項(xiàng)關(guān)于抗偏頭痛藥物的調(diào)查中，起效快被列為最具吸引力的藥物特性20。因此，利扎曲坦相對于舒馬曲坦在疼痛緩解時(shí)間方面的優(yōu)勢，可能會具有相當(dāng)大的臨床意義。利扎曲坦比舒馬曲坦緩解疼痛時(shí)間更快的發(fā)現(xiàn)，與高聲恐懼和功能障礙測量中觀察到的利扎曲坦的早期影響是一致的。值得注意的是，相比于舒馬曲坦25mg和50mg，利扎曲坦5mg和10mg可使相關(guān)惡心癥狀得到更大程度減輕。以往研究比較利扎

31、曲坦10mg和舒馬曲坦100mg ，及利扎曲坦5mg與舒馬曲坦50mg 也有類似結(jié)果。更大程度地緩解惡心是利扎曲坦的一個潛在重要效益，因?yàn)槌^80%的未經(jīng)治療的病人會出現(xiàn)惡心癥狀，而惡心往往也是除頭痛外最使患者痛苦的癥狀。21在本研究中，利扎曲坦5mg和10mg的療效優(yōu)于25mg和50mg舒馬曲坦，并非以增加積極治療的不良反應(yīng)為代價(jià)。在不良情況的總發(fā)生率以及與藥品有關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，各積極治療組之間沒有差異。個別不良反應(yīng)治療之間的差異僅限于口干、頭暈、頭痛和惡心。相較于安慰劑，所有積極治療的藥物耐受良好。盡管積極治療組明顯出現(xiàn)了更多不良反應(yīng)情況，但事實(shí)上，確實(shí)發(fā)生的不良反應(yīng)多為輕微和短

32、暫的不良反應(yīng)。服用利扎曲坦后的不良反應(yīng)和以往研究中報(bào)告的相似，1-4，且主要為虛弱/疲勞、頭暈、口干、惡心、頭痛和嗜睡。 總之，通常情況下，利扎曲坦5mg和10mg比舒馬曲坦25mg和50mg在治療偏頭痛癥狀，尤其是治療頭痛和惡心方面更為有效。利扎曲坦的兩種劑量比舒馬曲坦的相應(yīng)劑量可以更快速緩解疼痛。利扎曲坦5mg和10mg具有良好的藥物耐受性，且安全性優(yōu)于舒馬曲坦25mg和50mg。表1.病例基本特點(diǎn)特征利扎曲坦5mg /舒馬曲坦25mg（n=294）舒馬曲坦25mg /利扎曲坦5mg（n=297）利扎曲坦10mg /舒馬曲坦50mg（n=305）舒馬曲坦50mg /利扎曲坦10mg（n=2

33、91）安慰劑/安慰劑（n=142）總計(jì)（n=1329）平均年齡（歲）39.940.539.940.839.940.2性別女性888691868888男性12149141212種族白種人959394949294黑種人343444其他133252基線嚴(yán)重性（發(fā)病1）中等606962615863嚴(yán)重393037374237未知111111存在先兆（發(fā)病1）有11107131411無899093878689預(yù)防性冶療有171823171919無838277838181口服避孕藥（女性）有394334353137無615766656963表2：用藥2小時(shí)后治療偏頭痛癥狀的效果患者比率措施5mg利扎曲坦（

34、n=557）25mg舒馬曲坦（n=563）10mg利扎曲坦（n=567）50mg舒馬曲坦（n=566）安慰劑（發(fā)病1）（n=141）與頭痛有關(guān)的措施疼痛緩解68*62726838疼痛完全緩解33*2841379另外的藥物治療（2到4h）2325191945相關(guān)癥狀出現(xiàn)癥狀惡心22*29222440嘔吐12235畏光4449424666聲音恐懼3842343850功能障礙等級正常4439484321輕度受損3942363853嚴(yán)重受損111091016需臥床休養(yǎng)798910表3 在多個不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的療法評估之間的數(shù)據(jù)顯著差別總結(jié)表措施利扎曲坦5mg比安慰劑藥效更好舒馬曲坦25mg比安慰劑藥效

35、更好利扎曲坦10mg比安慰劑藥效更好舒馬曲坦50mg比安慰劑藥效更好利扎曲坦5mg比25mg舒馬曲坦藥效更好利扎曲坦10mg比50mg舒馬曲坦藥效更好舒馬曲坦25mg比5mg利扎曲坦藥效更好舒馬曲坦50mg比10mg利扎曲坦藥效更好偏頭痛癥狀，04小時(shí)疼痛緩解0.5,1,1.5, 2,3,40.5,1,1.5,2,3,40.5,1,1.5,2,3,40.5,1,1.5,2,3,42,33-疼痛完全緩解1,1.5,2,3, 41.5,2,3,41,1.5,2,3,41,1-5,2,3, 41,21,40.5-惡心0.5,1,1.5, 2,3,40.5,1,2,3,40.5,1,1.5,2,3,4

36、0.5,2,3,41,1.5,21,1.5-嘔吐23-3-4畏光1,1.5,2,3, 41,1.5,2,3,41,1.5,2,3, 41.5,2,3,4-4-聲音恐懼1,1.5,2,3, 43,41,1.5,2,3,42,3,414-功能障礙1,1.5,2,3, 41.5,2,3,41,1.5,2,3, 41.5,2,3,40.5,1.51,3,4-2、4小時(shí)對藥物治療滿意度2,42,42,42,42,4表4 發(fā)病1中不良情況的總發(fā)生率及最為常見的臨床不良情況總結(jié)表患者的比例利扎曲坦5mg（n=294）舒馬曲坦25mg（n=297）(利扎曲坦10mg（n=305）舒馬曲坦50mg（n=291）

37、(安慰劑（n=142）具有一種或多種不良情況4446*45*46*35具有與藥物相關(guān)的不良情況34*34*36*32*1&具有常見不良情況虛弱/疲勞4336*1胸痛3*5*23*0頭暈9411*95口干75553頭痛24265惡心45562感覺異常34531嗜睡45764* 與安慰劑PO.05效果明顯不同。積極治療之間的比較基于來自兩種發(fā)病的數(shù)據(jù)，且此處未顯示此類數(shù)據(jù)。圖1用藥4小時(shí)之后，疼痛緩解患者的百分比（取自兩次發(fā)病聯(lián)合數(shù)據(jù)）。圖2用藥4小時(shí)之后，疼痛緩解患者的百分比（取自兩次發(fā)病聯(lián)合數(shù)據(jù)）。參考文獻(xiàn)1.Teall JH, Block GA, Smith E, Jiang K, Rein

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