于神經(jīng)細胞黏附分子與老年性癡呆的探討

1、于神經(jīng)細胞黏附分子與老年性癡呆的探討        【關(guān)鍵詞】  神經(jīng)細胞黏附分子;老年癡呆     老年性癡呆即阿爾茨海默病(AD),是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上首先表現(xiàn)早期出現(xiàn)記憶力障礙,以后各種認知功能逐漸受損,晚期則智能嚴重衰退,生活完全不能自理。其病理改變包括廣泛的神經(jīng)元丟失、腦內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)和老年斑(SP)，并以大腦海馬區(qū)受累最嚴重1，2。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細胞黏附分子(NCAM)在AD中扮演著重要角色。1 NC

2、AM的生物特性NCAM作為細胞黏附分子家族中的一員，屬免疫球蛋白超家族，是位于胞膜上的一種糖蛋白，是軸突/樹突生長、分支，突觸延伸、塑形及認知功能的主要調(diào)節(jié)因子。根據(jù)其分子量的不同，主要分為NCAM120、NCAM140、NCAM180三種亞型NCAM120主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)，通過GPI錨定在膜上。NCAM180主要在神經(jīng)元上表達，NCAM140則在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)都有表達，二者都是跨膜蛋白，但其在胞內(nèi)區(qū)的長度不一樣，其中NCAM140在胞內(nèi)有長為119個氨基酸殘基，主要參與幾種信號途徑去激活軸突和樹突生長和分支;而NCAM180在胞內(nèi)則另外附加一段長271個氨基酸殘基，即長達390個氨基酸殘

3、基，主要與細胞骨架成分互相作用從而在突觸的穩(wěn)定和記憶的形成中起顯著作用35。NCAM能夠被多聚唾液酸(PSA)修飾，形成PSANCAM復合物，后者是NCAM高度糖基化形式，也是突觸可塑性所必需的，并在學習記憶的形成過程中表達加強4，6。研究表明，缺乏PSA轉(zhuǎn)移酶的小鼠表現(xiàn)出空間學習記憶和反轉(zhuǎn)學習障礙，而這兩種學習主要依賴前額皮質(zhì)和海馬的功能7。同樣，缺乏NCAM各種亞型的動物模型顯示長時程增強(LTP)、長時程抑制(LTD)被破壞，并損害其空間學習和感覺運動門控8，9。PSA是NCAM的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，二者有協(xié)同作用，影響著在腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、生長、存活及可塑性1012，學習可誘導NCAM和P

4、SA表達的增加13，而其在各類神經(jīng)退行性疾病中呈現(xiàn)表達異常的現(xiàn)象。2 NCAM與AD2.1 AD的病理特征 AD是最常見的一類神經(jīng)退行性疾病，常見病理表現(xiàn)有：神經(jīng)元死亡、突觸缺失、腦體積縮小、膽堿性系統(tǒng)破壞及認知功能障礙，其中以β淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白堆積引起的腦內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和老年斑最為典型14，15。Aβ的水平和不必要斑塊的形成在AD的進程中非常重要，能導致認知功能障礙14，16。大多數(shù)家族性的AD主要是由于作用于淀粉樣前體蛋白(APP)的γ分泌酶PS1的突變，此外還有PS2的突變，二者都能使A&b

5、eta;增多14，15，17。2.2 NCAM與AD海馬神經(jīng)元突觸可塑性 研究發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元突觸可塑性的變化在AD的病理變化中占有重要的地位，它可能是AD學習記憶功能障礙的神經(jīng)生物學基礎18。NCAM在突觸可塑性中具有重要的作用，是突觸可塑性的標志之一19。其參與可塑性主要有兩個機制20：其一為NCAM通過介導細胞骨架動力改變，從而參與活動依賴的突觸重建;其二對胞內(nèi)信號系統(tǒng)的影響，即胞內(nèi)信號的改變可反饋到突觸后膜，通過NCAM調(diào)控細胞與細胞的黏附，以迅速地改變突觸的結(jié)構(gòu)和交通。資料顯示，改進膽堿能系統(tǒng)功能，能增加PSANCAM在海馬區(qū)的表達21，而這種增加和促進AD海馬神經(jīng)發(fā)生是有一定關(guān)系的

6、，并可能顯示出病情的程度22。可溶性NCAM在AD病人的腦脊液中增多，并和衰老、神經(jīng)退行性病變及認知損害程度相關(guān)23，24。存活的神經(jīng)元能夠通過軸突和樹突的重構(gòu)、出芽來代償神經(jīng)元和突觸的缺失所產(chǎn)生的影響。NCAM和PSANCAM是軸突生長必需的。近年來載體和離體實驗研究都顯示：裂解NCAM產(chǎn)生的可溶性片段抑制軸突和樹突的生長、分支25，26，而使用NCAM類似物后，通過突觸三維重構(gòu)，顯示能使突觸形態(tài)發(fā)生改變2730。在針灸治療AD的研究中，AD模型學習記憶改善的同時，其突觸結(jié)構(gòu)及NCAM表達都發(fā)生了改變31，32。2.3 NCAM與Aβ、Tau蛋白及神經(jīng)保護 AD患者A&am

7、p;beta;和Tau蛋白的異常也影響到NCAM的表達和功能。γ分泌酶PS1的整體缺失減少NCAM的表達，然而動物模型表達類似人類的PS1突變體時，能夠增加前皮質(zhì)、梨狀皮質(zhì)及海馬區(qū)NCAM的表達33，34。Aβ也能直接影響NCAM的功能，HNK1是NCAM上的糖基化修飾，能夠響突觸傳遞35，36。Aβ產(chǎn)生的活性氧化物(ROS)能夠氧化萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，而后者能合成HNK1。ROS誘導HNK1的減少，使后者不能影響NCAM表達水平，表明NCAM在突觸上的功能被AD腦內(nèi)Aβ水平所折損37。NCAM具有神經(jīng)保護的作用，可以與成

8、纖維細胞生長因子(FGFR)相互作用，通過蛋白激酶(PKC)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路來激活相應的信號通路，使糖元合成酶激酶β3(GSK3β)磷酸化16。在AD中，由于Aβ的作用，GSK3β上調(diào)，導致Tau絲、神經(jīng)元死亡、軸突/樹突回縮增多，認知功能障礙。Tau是一種微管相關(guān)蛋白，AD中，由于GSK3β(Tau激酶)的活性失調(diào)，高度磷酸化，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用14，15。缺少NCAM介導的信號傳導對GSK3β的抑制作用，可以促使神經(jīng)纖維纏結(jié)病理現(xiàn)象的產(chǎn)生。2.4 NCAM及其多肽衍生

9、物 NCAM通過其活性的功能性或缺失，參與AD的形成過程。在當前的臨床試驗中，NCAM的多肽衍生物對AD有潛在的治療作用。FGL肽(NCAM類似物)是FGFR和NCAM黏著后從中截取的一種肽類物質(zhì)，截點位于Glu681Ala69527。研究證明，其能作用于FGFR，激活PI3K和PKC信號通路，進而抑制GSK3β的活性，促進神經(jīng)元存活、分化和突觸發(fā)生3840。在大鼠內(nèi)注射Aβ能損害其認知功能，增加神經(jīng)元死亡、退化及Tau蛋白磷酸化，并誘發(fā)腦萎縮。早期給予FGL肽治療能減少Aβ、Tau磷酸化，阻礙止神經(jīng)元丟失，同時改善其認知功能16。即使SP

10、已形成，并出現(xiàn)明顯的認知損害，F(xiàn)GL也可以作為一種潛在的治療手段，其能加強學習記憶，阻止或克服由于膽堿能系統(tǒng)功能破壞引起的記憶喪失。因此，調(diào)節(jié)腦內(nèi)NCAM信號傳導能使治療AD成為可能。3 展 望從上述NCAM和AD的密切關(guān)系，相信增加NCAM及PSA的表達，減少NCAM的裂解，能夠有效改善神經(jīng)元間連接及認知功能。在青春期，NCAM的裂解伴隨PSA水平的降低，使可溶性的NCAM跨膜的胞外域(NCAMEC)纏結(jié)，從而抑制NCAM上調(diào)及突觸形成26，34。NCAMEC也能通過抑制突觸生長、分支來阻止神經(jīng)元糾正其突觸缺陷25，26。在腦內(nèi)抑制NCAM的裂解能夠減輕這種不足。用PSA進行治療能幫助提高可

11、塑性，此外PSA也可改善由于其本身的缺乏所引起的學習記憶障礙34，39，并且促進軸突生長和突觸發(fā)生40，41。NCAM通過同源或異源性連接，能誘導胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應的復雜網(wǎng)絡活性，激活信號分子，如FGFR，GAP43，Ca2+，PKA，PKC，PKG等，但對其作用持續(xù)時間和激活程度尚不清楚，值得深入探討。此外，NCAM還存在其他多樣性的拼接方式，還有除糖基化外，磷酸化、硫酸化等翻譯后修飾的差異。如目前發(fā)現(xiàn)硫酸化氨基聚糖(HSPG類和CSPG類)對NCAM及記憶有一定的影響作用，但其具體作用機制尚不明朗。近年來研究表明神經(jīng)干細胞(NSC)與AD等神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切42，NCAM作為NSC

12、遷移階段的標志，能抑制NSC增殖，誘導NSC向神經(jīng)元方向分化，對神經(jīng)干細胞移植治療AD的可行性提供了重要依據(jù)，為AD的藥物治療提供了新的可能靶點。當然，單靠一種蛋白是不能解決AD的各個方面，但NCAM結(jié)合其他藥物聯(lián)合使用，也許會給AD患者帶來新的希望。    【參考文獻】  1 St GeorgeHyslop PH，Petit A.Molecular biology and genetics of Alzheimers diseaseJ.C R Biol,2005;328(2)：11930.2 張均田.老年癡呆的發(fā)病機制及防治藥物J.醫(yī)

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