吸入激素的副作用及防治

1、吸入性糖皮質(zhì)激素的副作用及防治青島第五人民醫(yī)院過(guò)敏免疫科 李明華 吸入性糖皮質(zhì)激素（包括環(huán)索奈德、布地奈德、氟替卡松等)已成為過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥的首選治療，也可以用于過(guò)敏性鼻炎、腺樣體肥大的治療，糖皮質(zhì)激素的給藥途徑包括口服、肌注、靜脈給予、吸入給藥、灌腸該藥、外用等），但是無(wú)論何種途徑給予糖皮質(zhì)激素，其副作用是不可避免的，為了降低糖皮質(zhì)激素治療過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥的副作用，醫(yī)學(xué)家和藥物學(xué)家通過(guò)數(shù)十年的不懈努力，對(duì)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和劑型進(jìn)行改革，通過(guò)提高糖皮質(zhì)激素的脂溶性、改良霧化技術(shù)（如spacer）和改進(jìn)糖皮質(zhì)激素的吸入方法等，已經(jīng)使得吸入性糖皮質(zhì)激素在防治哮喘、

2、過(guò)敏性鼻炎哮喘、過(guò)敏性鼻炎和腺樣體肥大中的副作用大為降低。與全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素相比，在取得相同療效的情況下，吸入性糖皮質(zhì)激素的副作用已顯著減少，但在較高濃度吸入糖皮質(zhì)激素或吸入方法不當(dāng)時(shí)（如不利用spacer進(jìn)行吸入、吸入后不及時(shí)漱口或?qū)⑹谒萄实龋┤匀豢砂l(fā)生某些輕微的全身副作用。此外吸入性糖皮質(zhì)激素還可造成某些輕微的局部副作用。如何避免或減輕這些全身或局部的副作用對(duì)保證病人和患兒能長(zhǎng)期維持吸入性糖皮質(zhì)激素治療是非常重要的。由于各種糖皮質(zhì)激素制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的差異較大，因此我們?cè)谂R床上一旦確定病人和患兒需要吸入性糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)各種糖皮質(zhì)激素制劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)盡量選擇

3、局部抗炎活性強(qiáng)，全身生物利用度低和副作用小的劑型，從目前對(duì)各種可供吸入的糖皮質(zhì)激素種類(lèi)的療效/副作用比和治療來(lái)看，環(huán)索奈德、糠酸莫米松、布地奈德、丙酸氟替卡松，優(yōu)于二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼縮松。對(duì)于兒童而言，環(huán)索奈德和布地奈德對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的副作用更少，應(yīng)該作為兒童治療的首選。由于糖皮質(zhì)激素吸入療法是以呼吸道局部粘膜治療為主，故局部副作用為主，而全身副作用較少。吸入技術(shù)和裝置可以明顯影響吸入性糖皮質(zhì)激素的藥代動(dòng)力學(xué)，特別是全身生物利用度。在Spacer發(fā)明之前，通過(guò)定量撳壓吸入器吸入的糖皮質(zhì)激素中有80-90%的沉積在口咽部，這些沉積在口咽部的糖皮質(zhì)激素是引起局部副作用和吸收后引起全身副作用

4、的主要原因。近年來(lái)通過(guò)廣泛使用各種不同類(lèi)型的儲(chǔ)霧裝置配合定量撳壓吸入器吸入，已經(jīng)顯著地減少了經(jīng)口吸入糖皮質(zhì)激素的口腔內(nèi)沉積量和吞咽劑量，使得吸入性糖皮質(zhì)激素的全身副作用進(jìn)一步減少，大大地增加了吸入性糖皮質(zhì)激素的安全性。    一、全身副作用  吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)全身的副作用和影響主要與是否能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能有關(guān)，有無(wú)此抑制作用是糖皮質(zhì)激素吸入療法是否可以造成過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人和患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴(lài)的關(guān)鍵。假如長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能，將來(lái)即使控制了氣道炎癥和哮喘癥狀，也將出現(xiàn)和全

5、身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素一樣難以停藥的情況；如果無(wú)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用或抑制作用輕微，吸入糖皮質(zhì)激素防治過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥的前景將是樂(lè)觀(guān)的。因此目前有關(guān)吸入性糖皮質(zhì)激素的全身副作用的研究主要觀(guān)察其是否能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的功能。(一)成人的全身副作用  過(guò)去有關(guān)成人吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的研究以二丙酸倍氯米松較多，現(xiàn)在對(duì)環(huán)索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有較多的研究。從目前的細(xì)胞水平和分子水平的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)看，當(dāng)成年過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人每日吸入二丙酸倍氯米松在1mg以下時(shí)，即使長(zhǎng)期吸入

6、通常也不會(huì)產(chǎn)生對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制；當(dāng)成年病人每日的吸入劑量>1.2mg時(shí)，長(zhǎng)期吸入可對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生輕度抑制；當(dāng)每日吸入二丙酸倍氯米松的劑量在1.6mg以上，且長(zhǎng)期吸入時(shí)才可能對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生具有臨床意義的抑制作用，但對(duì)于大多數(shù)中重度過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人來(lái)講，每日吸入1mg左右的二丙酸倍氯米松即足以控制氣道炎癥和哮喘癥狀，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可以抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的劑量(>1.6mg/日)。根據(jù)我們多年采用吸入性糖皮質(zhì)激素防治成年過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人的臨床經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴(lài)性的重度過(guò)敏性哮

7、喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的劑量在1.6mg以上來(lái)取代全身使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，其全身的副作用也可以顯著降低。根據(jù)一項(xiàng)吸入布地奈德組和口服強(qiáng)的松組治療中度哮喘的臨床療效和副作用的對(duì)照觀(guān)察證實(shí)，在抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸方面，每日吸入布地奈德1.6mg與每日口服10mg強(qiáng)的松的抑制作用相似，由此認(rèn)為在達(dá)到臨床同等抗喘效應(yīng)時(shí)，口服強(qiáng)的松的全身副作用是吸入布地奈德的4倍以上。近年來(lái)隨著脂溶性更高的丙酸氟替卡松氣霧劑的問(wèn)世，使吸入性糖皮質(zhì)激素的局部抗炎作用明顯增強(qiáng)，并減少了糖皮質(zhì)激素局部的吸收速率，使得全身副作用大大地降低。近年來(lái)的研究證實(shí)，成人長(zhǎng)期吸入性糖皮質(zhì)激素

8、有引起白內(nèi)障的可能，但其發(fā)生率仍然明顯低于口服糖皮質(zhì)激素。    過(guò)去認(rèn)為僅僅全身使用糖皮質(zhì)激素可以引起成人的骨質(zhì)疏松和骨密度下降，而吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)成人骨質(zhì)的影響一直沒(méi)有引起注意，近年來(lái)通過(guò)對(duì)19例更年期婦女的研究發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素也可引起與劑量相關(guān)的骨密度下降和骨質(zhì)丟失。Bess Dawso Hughes認(rèn)為，降低和預(yù)防吸入糖皮質(zhì)激素引發(fā)的骨質(zhì)疏松最好的方法是讓病人和患兒攝入足夠量的鈣和維生素D以及進(jìn)行負(fù)重鍛煉，同時(shí)這些病人應(yīng)慎用口服避孕藥。    (二)兒童的全身副作用    對(duì)于哮喘兒童來(lái)講

9、，吸入性糖皮質(zhì)激素有著其特殊的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。由于兒童正處于發(fā)育和生長(zhǎng)階段，吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的影響就顯得更為重要，由抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所帶來(lái)的發(fā)育遲緩、抑制免疫系統(tǒng)的發(fā)育和影響身高等副作用顯得更為迫切。1998年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）對(duì)所有吸入性糖皮質(zhì)激素標(biāo)注等級(jí)標(biāo)簽，并注明常規(guī)推薦劑量可能引起生長(zhǎng)發(fā)育的標(biāo)識(shí)。因此建議對(duì)所有吸入性糖皮質(zhì)激素的哮喘兒童進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育的監(jiān)測(cè)，包括身高和骨密度測(cè)定。但Godfrey通過(guò)對(duì)26例每日吸入糖皮質(zhì)激素100-800微克，連續(xù)治療13-20個(gè)月的哮喘兒童測(cè)定了血漿皮質(zhì)醇濃度并進(jìn)行了促皮質(zhì)激素(ACTH)刺激試驗(yàn)，

10、結(jié)果發(fā)現(xiàn)患兒的腎上腺皮質(zhì)功能并未受到抑制；Barne等研究證實(shí)給哮喘患兒每日吸入糖皮質(zhì)激素400微克以下時(shí)并不能明顯影響尿中游離皮質(zhì)醇的濃度；Agertoft等觀(guān)察了216例吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘患兒身高、體重年增長(zhǎng)率的影響，結(jié)果表明與對(duì)照組無(wú)顯著差異。2004年，Bwchame 總結(jié)了63例兒童輕-中度哮喘吸入布地奈德每天400ug。連續(xù)吸入3年，在哮喘癥狀持續(xù)緩解的情況下，并未發(fā)現(xiàn)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制和對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響，提示正確的系統(tǒng)治療并不會(huì)形成藥物依賴(lài)，副作用較少，對(duì)改善兒童哮喘的預(yù)后是有裨益的。國(guó)內(nèi)官茹明等的研究也證實(shí)哮喘兒童吸入常規(guī)劑量的二丙酸倍氯米松對(duì)身高和骨骼發(fā)

11、育沒(méi)有明顯影響，上述研究證實(shí)長(zhǎng)期適量的吸入糖皮質(zhì)激素治療兒童哮喘是安全的，不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。目前關(guān)于氟替卡松在抑制兒童下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸方面尚缺乏資料。   從整體上綜合考慮，讓哮喘兒童適當(dāng)吸入糖皮質(zhì)激素治療后使其發(fā)育成為具有正常肺功能的成年人，要比擔(dān)心身高矮幾公分而肺功能惡化、或缺氧導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育不良或胸廓畸形要好得多。況且目前尚無(wú)吸入糖皮質(zhì)激素可以影響哮喘兒童身高發(fā)育的報(bào)告。 根據(jù)目前的研究和檢測(cè)水平，無(wú)論成人還是兒童，用常規(guī)推薦劑量吸入性糖皮質(zhì)激素并不會(huì)產(chǎn)生對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制，即使在病情嚴(yán)重而需要大劑量吸入時(shí)（如吸入二丙酸倍氯米松1.6-2

12、mg/日），也比相同情況下全身所需要的糖皮質(zhì)激素對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用要小得多。吸入糖皮質(zhì)激素后及時(shí)漱口可以進(jìn)一步減輕或避免全身副作用，特別是在沒(méi)有配合儲(chǔ)霧裝置僅用定量撳壓吸入器吸入糖皮質(zhì)激素時(shí)，及時(shí)漱口顯得更為重要。由于單純采用定量撳壓吸入器吸入糖皮質(zhì)激素時(shí)，約占吸入總量80%的糖皮質(zhì)激素存留在口腔內(nèi)和咽喉部，并可隨著吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道吸收或被口腔咽喉部粘膜吸收入血，而在吸入糖皮質(zhì)激素后及時(shí)漱口，約占吸入總量的42%糖皮質(zhì)激素可隨漱口液排出體外，提示及時(shí)漱口可以有效地避免吸入性糖皮質(zhì)激素時(shí)的氣道外吸收，從而大大減輕或避免全身副作用。總之，絕大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為糖皮質(zhì)激素吸入療法

13、是一種安全的、全身副作用少的過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥防治措施。    二、局部副作用  (一)念珠菌性口腔炎和咽喉炎    念珠菌性口腔炎和咽喉炎等局部霉菌感染等副作用的發(fā)生率報(bào)道不一，在1-20%之間，該并發(fā)癥的發(fā)生與以下因素密切相關(guān)：    1.吸入糖皮質(zhì)激素后不漱口或漱口不及時(shí)；    2.沒(méi)有配合儲(chǔ)霧裝置吸入。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)配合具有口腔保護(hù)管的壓舌霧化吸入裝置可以大大減少念珠菌性口腔炎的發(fā)生率；    3.吸入技術(shù)掌握不當(dāng)使

14、藥物在口腔內(nèi)或咽喉部的沉積量增加；    4.療程的長(zhǎng)短和吸入劑量大小也與念珠菌性口腔炎的發(fā)生率呈正相關(guān)；  5.病人和患兒本身的體質(zhì)，如病人和患兒體質(zhì)較弱或腺樣體或扁桃體已切除均可使該并發(fā)癥增加。    針對(duì)念珠菌性口腔炎的發(fā)生原因，預(yù)防措施包括吸入糖皮質(zhì)激素后及時(shí)漱口，配合有口腔保護(hù)管的壓舌霧化吸入裝置吸入、掌握正確的吸入技術(shù)等。一旦發(fā)生該并發(fā)癥，通常停藥數(shù)天即可自愈。對(duì)于過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥情嚴(yán)重難以停藥時(shí)，可以考慮繼續(xù)吸入糖皮質(zhì)激素的同時(shí)口服抗真菌藥物如氟康唑等配合治療。  (二)聲嘶 

15、; 聲嘶是吸入性糖皮質(zhì)激素的另一重要局部并發(fā)癥，其發(fā)生率為30%左右，與吸入糖皮質(zhì)激素時(shí)導(dǎo)致聲帶的收縮功能異常有關(guān)，該并發(fā)癥可以嚴(yán)重影響歌唱家、口技演員和教師的工作而導(dǎo)致這些病人對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素的依從性較差，所以經(jīng)常自行停止吸入糖皮質(zhì)激素而使病情拖延或加重。目前該并發(fā)癥尚無(wú)較好的防治措施，咽喉部漱口法有時(shí)可預(yù)防或減輕該并發(fā)癥，但效果并不太理想，研究發(fā)現(xiàn)從鼻部吸入糖皮質(zhì)激素可以大大減少聲嘶的發(fā)生率，因此合并過(guò)敏性鼻炎的過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合癥病人和患兒應(yīng)首先考慮從鼻腔吸入，即可在控制氣道炎癥的同時(shí)控制鼻部的炎癥，也可以減少聲嘶的副作用。  (三)口腔內(nèi)小血腫  少數(shù)病人和患兒在長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素后可以引起口腔和咽喉部的粘膜下的毛細(xì)血管充血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致毛細(xì)血管出血并引起口腔或咽喉部的小血腫，