xeloda不良反應及處理

1、卡培他濱不良反應及應對措施1單藥治療身體系統(tǒng) 不良反應非常常見 ( 10%) 常見 (5% - 10%) 代謝及營養(yǎng) 厭食 (G3/4:1%) 脫水 (G3/4: 3%) 食欲低下(G3/4:1%) 神經(jīng)系統(tǒng) 感覺異常， 味覺障礙(G3/4:1%)， 頭痛(G3/4:1%)， 頭昏（除眩暈外） (G3/4:1%) 眼 流淚增多 結(jié)膜炎 (G3/4:1%)胃腸道 腹瀉(G3/4: 13%) 嘔吐(G3/4: 4%) 惡心(G3/4: 4%) 口腔炎（全部）* (G3/4: 4%) 腹痛(G3/4: 3%)肝膽管 高膽紅素血癥(G3/4:1%) 皮膚和皮下組織手足綜合征 (G3/4: 17%)，皮

2、炎(G3/4:1%) 皮疹， 脫發(fā)， 紅斑(G3/4:1%)， 干皮癥(G3/4:1%)，全身及給藥部位疲勞(G3/4: 3%)， 昏睡(G3/4:1%)發(fā)熱(G3/4:1%)，無力(G3/4:1%)，虛弱(G3/4:1%) 2卡培他濱單藥治療 （1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周）時 5%患者不良反應一旦發(fā)生嚴重的不良反應應立即停藥!3卡培他濱單藥化療時劑量調(diào)整方案NCIC 不良反應分級*治療過程中下一療程劑量調(diào)整（%起始劑量 ） 1級維持原劑量維持原劑量 2級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復到 0-1 級 100% -第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復到 0-1 級 75% -

3、第三次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復到 0-1 級 50% -第四次出現(xiàn)永久中止治療 3級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復到 0-1 級75%-第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復到 0-1 級50%-第三次出現(xiàn)永久中止治療 4級-第一次出現(xiàn)永久中止治療 或 若醫(yī)師認為繼續(xù)治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到 0-1級后繼續(xù)治療。 50% 4*除手足綜合征外，使用加拿大國家癌癥研究所制定的常見毒性反應分級標準腹瀉的防治腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應及時對癥治療并給予密切監(jiān)護，在適當?shù)那闆r下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺），必要時需降低給藥劑量。脫水：若患

4、者因腹瀉開始出現(xiàn)脫水，應立即補充液體和電解質(zhì)。當出現(xiàn) 2 級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水，直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。 56手足綜合癥卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為 79 天（范圍從 11 到360 天）出現(xiàn) 2或 3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正?；驀乐爻潭冉抵?級。出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量。分級臨床表現(xiàn)功能影響1級手掌足跟麻木、瘙癢、

5、無痛性紅斑和腫脹感覺不適，不會影響正?；顒?級手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺不適，影響日常生活3級濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛嚴重不適，不能工作或日常生活無4級，并不危及患者生命卡培他濱引起HFS的可能機制卡培他濱引起HFS的確切機制尚不清楚；觀點1：認為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導致觀點2：認為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達。這可能導致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加觀點3：認為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因觀點4：認為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運豐富及局

6、部壓力、溫度較高有關觀點5：基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應，可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過表達有關?？ㄅ嗨麨I引起HFS呈劑量依賴性，且3級HFS發(fā)生率較低Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.卡培他濱劑量（mg/m2,bid)聯(lián)合藥物適應證HFS比例（患者百分比%）1250-乳腺癌43%-62%1250多西他賽乳腺癌63%1250-結(jié)直腸癌45%-60%1000奧沙利鉑結(jié)直腸癌23-36%1000順鉑胃癌22%卡培他濱HFS發(fā)生率與初始劑量相關卡培他濱產(chǎn)品卡培他濱產(chǎn)品說明書說明書Xeloda meta-analysis,

7、 F. Hoffmann La Roche, data on file. 影響到卡培他濱手足綜合癥發(fā)生的危險因素 起始劑量 不斷增加的累積劑量 治療周期過長 高齡 體力狀況好（即ECOG為 0分者） 女性Hoffmann La Roche, data on file. 希羅達13個注冊臨床研究的meta分析研究代碼期別患者人群治療方案SO14697MBC,初治MBC卡培他濱SO14799一線治療卡培他濱 vs CMFSO15179MBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱 vs 紫杉醇NO15542MBC，接受過紫杉醇類 卡培他濱SO14999MBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱/多西他賽 vs多西他賽SO

8、14797MCRC，一線卡培他濱SO14695MCRC，一線卡培他濱 vs 5-FU/LVSO14796MCRC，一線卡培他濱 vs 5-FU/LVM66001 期結(jié)腸癌卡培他濱 vs 5-FU/LVM66016 MCRC，一線卡培他濱NO16966MCRC，一線XELOX貝伐單抗 vs FOLFOX4貝伐 單抗NO16967MCRC，二線XELOX vs FOLFOX4ML17032AGC,一線卡培他濱/順鉑 vs 5-FU/順鉑Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file. 納入逾3800例患者（病種覆蓋結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、

9、胃癌和乳腺癌）希羅達meta分析：Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file. 在癥狀緩解后，可重新/繼續(xù)使用卡培他濱，必要時可考慮適當減量，因為這些病人很可能從卡培他濱治療中獲益 發(fā)生手足綜合癥者可能有更好預后發(fā)生手足綜合癥時的減量方案NCI分級本次療程下一療程劑量調(diào)整（按初始劑量%）1級100%100%2級 第一次出現(xiàn)停止治療，直到恢復至01級水平時100% 第二次出現(xiàn)停止治療，直到恢復至01級水平時75% 第三次出現(xiàn)停止治療，直到恢復至01級水平時50% 第四次出現(xiàn)永久停止治療3級 第一次出現(xiàn)停止治療，直到恢復至01級

10、水平時75% 第二次出現(xiàn)停止治療，直到恢復至01級水平時50% 第三次出現(xiàn)永久停止治療Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.67的劑量調(diào)整患者可恢復到0-1級手足綜合癥Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級的手足綜合癥患者支持性的預防/緩解措施預防避免穿過緊的鞋子避免反復揉搓手足局部經(jīng)常應用適量的香脂，潤滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤滑劑緩解將手足浸入冷水中避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚對于疼痛部位的皮膚采用軟

11、墊加用保護加強局部傷口護理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時處理Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.維生素B6預防文獻資料報道，維生素B6用于預防的劑量是100mg 每天兩次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。治療文獻資料報道，維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg 每天1次。接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉(zhuǎn)和無需藥物減量到目前為止，還沒有進行過隨機對照臨床研究評估維生素B6預防或治療卡培他濱導致的手足綜合癥的療效和安全性.卡培他濱與順

12、鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素 B6改善癥狀或二級預防，有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。1.Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166.2.Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404.3.Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333.4.Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360.5.Bonnefoi H, et al

13、. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283.6.Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.其他干預措施 Lin 等采用塞來昔布（劑量為200mg/次，每天2次）聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者手足綜合癥。EL-RayesII期臨床試驗評估卡培他濱聯(lián)合依立替康,加用塞來昔布可以顯著減少這一治療方案的毒副作用，尤其可以減少手足綜合癥、骨髓抑制和粘膜炎的發(fā)生有研究者認為含尿素軟膏可能是預防和治療手足綜合癥的一個很好選擇。一個病例個案報道指出尼古丁貼片在預防手足綜合癥方面具有一定的作用。全身應用皮質(zhì)類固醇，如在

14、出現(xiàn)HFS癥狀后的第1-5天，每天給予8mg的地塞米松。1.Lin E, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584.2.El-Rayes BF, et al.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition).3.Chin SF, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632.4. Kingsley EC.,et al.1994;120:813.Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2

15、007;5:337343. 卡培他濱聯(lián)合治療身體系統(tǒng) 不良事件 非常常見 10% 常見 5% - 10% 感染和侵染感染+ 口腔念珠菌病 血液和淋巴系統(tǒng) 中性粒細胞減少癥+白細胞減少癥+熱性中性粒細胞減少癥+ 血小板減少癥+貧血+代謝及營養(yǎng)食欲低下低鉀血癥 體重減輕精神疾病失眠 神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變， 周圍感覺神經(jīng)病變， 神經(jīng)病變， 味覺異常， 感覺異常， 味覺障礙， 感覺遲鈍， 頭痛 感覺減退 眼 流淚增多血管血栓栓塞 高血壓 下肢水腫， 呼吸系統(tǒng) 咽部不適 咽喉痛 鼻衄 發(fā)聲困難 鼻溢 呼吸困難 19身體系統(tǒng) 不良事件 非常常見 10% 常見 5% - 2.5L/d以上） 患者惡心、嘔吐等

16、不良反應，應鼓勵患者根據(jù)自己的口味及飲食習慣，以增進食欲。多進高蛋白、高維生素易消化的飲食，避免進食油膩、刺激性強的食物。也可預防性應用傳統(tǒng)止吐藥物如激素，抗組胺類，氯丙嗪，胃復安等與順鉑聯(lián)合, 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷2021非血液毒性劑量調(diào)整惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續(xù)療程中順鉑應減量至 60 mg/m2耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續(xù)應用卡培他濱。 神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級 NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應停用順鉑，但卡

17、培他濱應繼續(xù)應用。腎毒性：22如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）大于 1000 x 106/L ，血小板計數(shù)大于 100,000 x 106/L，可以開始新的 3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后.血液毒性劑量調(diào)整23化療引起骨髓抑制的臨床表現(xiàn)及分級 骨髓抑制：最常表現(xiàn)為白細胞減少，尤其是粒細胞減少，繼而表現(xiàn)為血小板減少，嚴重者出現(xiàn)全血細胞減少。白細胞（ 109 /L）血小板（ 109 /L）血紅蛋白（g /L）3.0-3.975-9995-1092.0-2.950-7480-941.0-1.925-4965-791.02565正常范圍： 白細胞: 4.0-10.0 109 /L 血小板: 100-300 109 /L 血紅蛋白: 110-160 g/L25處理原則化療后中性粒細胞下降減少化療用藥劑量，嚴重者及時停用化療藥物推薦使用G-CSF （粒細胞集落刺激因子）如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素，合并發(fā)熱需