淺論黃連解毒湯治療老年性癡呆藥理研究進(jìn)展

1、淺論黃連解毒湯治療老年性癡呆藥理研究進(jìn)展 作者：宋建芳,邊寶林,王宏潔【關(guān)鍵詞】 黃連解毒湯;藥理作用;老年性癡呆;綜述黃連解毒湯出自肘后方,系清熱解毒代表方劑,由黃連、黃柏、黃芩、梔子組成,主治一切實(shí)熱火毒、三焦熱盛之證1?，F(xiàn)代藥理研究表明,黃連解毒湯對(duì)腫瘤、腦缺血、糖尿病等疾病具有良好作用,尤其在老年性癡呆(AD)方面的報(bào)道免疫性疾病與年齡的增長(zhǎng)有正相關(guān)性,機(jī)體的免疫防御、免疫監(jiān)視、免疫穩(wěn)定三大功能障礙,會(huì)導(dǎo)致免疫性疾病增加。AD患者胸腺激素水平明顯降低,白細(xì)胞介素-1(IL-1)過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生,誘導(dǎo)-淀粉樣蛋白前提基因(- APP)表達(dá)增加,腫瘤壞死因子(TNF-)在AD患

2、者血清中水平升高,而TNF-對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用。黃連解毒湯一直以來(lái)即用于治療急性傳染性疾病和感染性疾病,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有良好的抗菌、消炎、提高免疫功能的作用。秦氏等研究表明,黃連解毒湯能明顯降低毛細(xì)血管通透性,對(duì)二甲苯誘發(fā)的小鼠耳廓水腫有顯著影響,同時(shí)對(duì)醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)和熱刺激閾值均有顯著作用,表明其有抗炎鎮(zhèn)痛作用;另外,還能顯著對(duì)抗腹腔注射(ip)醋酸引起的毛細(xì)血管通透性升高,表明其抗炎作用與降低毛細(xì)血管通透性有關(guān)4-5。王氏等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯能抑制角叉菜膠所致小鼠氣囊內(nèi)白細(xì)胞游出,減少前列腺素E2(PGE2)生成,還可抑制脂多糖誘導(dǎo)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞生成IL-1和一氧

3、化氮(NO),從而揭示了黃連解毒湯抗炎作用機(jī)理是抑制IL-1、NO、PGE2等炎癥因子的生成。有學(xué)者從血清藥理學(xué)角度研究,發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯含藥血清不僅能抑制非致炎狀態(tài)下中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,而且抑制致炎因子所誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附作用增強(qiáng)。方氏等研究黃連解毒湯對(duì)AD大鼠治療作用時(shí),發(fā)現(xiàn)其對(duì)TNF-、TNF-、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)3種炎癥細(xì)胞因子具有顯著的抑制作用,這為黃連解毒湯在AD的應(yīng)用上提供了藥理研究依據(jù)。為研究黃連解毒湯抗炎分子和靶點(diǎn),龍氏等運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)研究黃連解毒湯與炎癥靶點(diǎn)環(huán)氧化酶2 (COX-2)、IKK蛋白激酶亞基(IKK-2)、

4、磷酸二酯酶(PDE-4)受體的相互作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯中28個(gè)化學(xué)成分分子與2個(gè)以上靶點(diǎn)存在作用效應(yīng),其中10-乙酰京尼平苷和紅景天苷對(duì)3個(gè)靶標(biāo)均呈現(xiàn)抑制作用。從而為黃連解毒湯抗炎作用藥效學(xué)的分子機(jī)制提供了依據(jù)。2 抗氧化、消除自由基在人體衰老的自然過(guò)程以及腦缺血狀態(tài)下,機(jī)體內(nèi)會(huì)有大量自由基產(chǎn)生。因自由基有極強(qiáng)的氧化能力,破壞細(xì)胞膜的完整性,損傷線粒體、脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核苷酸(RNA),所以,消除自由基可延緩衰老,預(yù)防AD。實(shí)驗(yàn)表明,黃連解毒湯具有抗氧化、減少自由基的作用10。郭氏等11發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯能夠預(yù)防或治療因高熱或中毒引起的神昏,對(duì)東莨若堿所致記憶障礙亦有明顯的改善

5、作用。認(rèn)為黃連解毒湯作為抗衰老藥應(yīng)用有進(jìn)一步深入研究的價(jià)值。王氏等12實(shí)驗(yàn)表明,黃連解毒湯體外給藥能明顯抑制紅細(xì)胞自氧化和過(guò)氧化氫(H2O2)所致紅細(xì)胞溶血,并抑制小鼠肝勻漿自發(fā)性或Fe2+-VitC誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),對(duì)H2O2所產(chǎn)生的羥自由基亦有直接的清除作用。徐氏等13研究發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯提取物2.0、4.0、8.0 g/kg能顯著降低腦缺血小鼠大腦皮質(zhì)及海馬組織中丙二醛(MDA)的含量,顯著增加腦缺血小鼠腦中谷胱甘肽(GSH)的含量;能顯著提高腦缺血小鼠大腦皮質(zhì)及海馬組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)、過(guò)氧化氫酶(CAT)的活力,表明其提取物對(duì)腦缺血小

6、鼠腦組織有很強(qiáng)的抗氧化作用。另外,吳氏等14通過(guò)提取分離得到黃連解毒湯有效部位,運(yùn)用多發(fā)性腦梗死(MCI)大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化損傷模型,進(jìn)一步表明了黃連解毒湯可以提高模型動(dòng)物腦勻漿SOD、銅鋅超氧化物歧化酶(Cu-ZnSOD)、CAT、GSH-Px、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST-ST)活性,提高GSH含量,降低MDA、乳酸脫氫酶(LDH)的含量與活性。吳氏等15-18還通過(guò)體外觀察黃連解毒湯對(duì)多種機(jī)制損傷的大鼠皮層神經(jīng)元的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯有效部位能減少模型LDH漏出率,提高細(xì)胞SOD活性,減少M(fèi)DA和NO生成,對(duì)培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞自由基損傷、缺血性損傷、谷氨酸興奮毒性等具有顯著的保護(hù)作用,其機(jī)制可能與

7、降低NO含量,抗過(guò)氧化作用有關(guān)。還有學(xué)者從交叉配伍及血清藥理學(xué)的角度,比較和分析黃連解毒湯中抗氧化作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。謝氏等19觀察了黃連解毒湯交叉配伍對(duì)活性氧自由基(H2O2、O2-)的清除作用,結(jié)果黃連解毒湯及交叉配伍提取液對(duì)H2O2、O2-均具有清除作用,而且黃連解毒湯全方與單味藥及交叉配伍相比較,其清除作用最強(qiáng)。不但表明了黃連解毒湯的抗氧化作用,而且為復(fù)方用藥提供了依據(jù)。宋氏等20以含藥血清對(duì)小鼠肝勻漿體外生成MDA的抑制作用為指標(biāo)測(cè)定小鼠ip黃連解毒湯及單味藥所得含藥血清對(duì)MDA生成作用的經(jīng)時(shí)過(guò)程,并考察黃連解毒湯含藥血清、單味藥煎劑及小檗堿、黃芩苷抑制MDA生成作用的劑量-效應(yīng)關(guān)系。結(jié)

8、果發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯體內(nèi)抗氧化作用強(qiáng)于各單方。其中黃芩苷可能是黃芩藥液和含藥血清中抗氧化成分之一,而小檗堿可能與含藥血清抗氧化作用無(wú)關(guān)。3 腦神經(jīng)保護(hù)和抗腦缺血我國(guó)是高血壓病、腦血管疾病的高發(fā)地區(qū),約有30%中風(fēng)患者可出現(xiàn)智能減退乃至發(fā)展為AD。在日本,黃連解毒湯的一個(gè)重要的應(yīng)用就是腦血管疾病21。目前無(wú)論是藥理實(shí)驗(yàn)還是臨床實(shí)踐都表明黃連解毒湯對(duì)腦缺血型AD具有良好的治療和預(yù)防作用。通過(guò)藥理研究發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯還能減少腦中自由基終產(chǎn)物MDA含量、增加大腦皮質(zhì)和海馬組織腦血流量、對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)具有抑制作用、增強(qiáng)海馬區(qū)星形角質(zhì)細(xì)胞Cu-Zn SOD活性,減少海馬區(qū)神經(jīng)元的氧化應(yīng)激、廢除局部缺血誘導(dǎo)

9、的M受體的減少和羥(基)吲哚乙酸水平的增加,抑制暫時(shí)缺血誘導(dǎo)的膽堿能突觸機(jī)能障礙和5-羥色胺能突觸前的機(jī)能亢進(jìn),進(jìn)而保護(hù)神經(jīng),促進(jìn)腦缺血?jiǎng)游飳W(xué)習(xí)記憶行為22-24。徐氏等25通過(guò)跳臺(tái)、避暗實(shí)驗(yàn),也發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能改善腦缺血小鼠學(xué)習(xí)記憶行為,能顯著減少腦缺血小鼠腦中MDA的含量。黃連解毒湯股靜脈給藥能增加大鼠大腦皮質(zhì)和海馬組織中腦血流量,進(jìn)一步表明了黃連解毒湯能促進(jìn)腦缺血?jiǎng)游飳W(xué)習(xí)記憶行為,其作用機(jī)制與減少腦中自由基終產(chǎn)物MDA含量、增加大腦皮質(zhì)和海馬組織腦血流量有關(guān)。吳氏等26-27用大孔樹(shù)脂技術(shù)制備了黃連解毒湯有效部位,發(fā)現(xiàn)其可明顯減輕單側(cè)大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠神經(jīng)癥狀,減少腦梗死范圍,還能顯著降

10、低雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎大鼠血腦屏障毛細(xì)血管通透性;該有效部位還可延長(zhǎng)雙側(cè)頸總動(dòng)脈反復(fù)缺血再灌注小鼠的斷頭張口喘氣時(shí)間,降低腦指數(shù),減輕腦水腫,說(shuō)明黃連解毒湯有效部位具有很好的腦保護(hù)作用;在此基礎(chǔ)上還發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯有效部位可以提高小鼠耐缺氧能力,同時(shí)改善多發(fā)腦梗死大鼠腦組織能量代謝(乳酸、LDH、Na+-K+ ATP酶和Ca2+-Mg2+ ATP酶)障礙,為其腦保護(hù)作用的機(jī)制提供依據(jù)。 隨著黃連解毒湯在抗腦缺血和腦神經(jīng)保護(hù)方面研究的不斷深入,國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始從各個(gè)方面研究其抗腦缺血的物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)理。邵氏等28通過(guò)比較黃連解毒湯煎劑及其石油醚和正丁醇萃取后的水層液對(duì)腦缺血的作用后發(fā)現(xiàn),小鼠灌胃后,對(duì)東

11、莨菪堿致記憶獲得障礙、NaNO2致記憶鞏固障礙、乙醇致記憶再現(xiàn)障礙、腦缺血再灌注致記憶障礙、D-半乳糖致衰老的記憶障礙有顯著改善作用,能顯著增加腦血流量,并證明了黃連解毒湯治療腦血管性和老年性癡呆的有效部位或有效成分在水層液中。袁氏等29-31則從抗炎的角度來(lái)解釋黃連解毒湯對(duì)缺血再灌注損傷后腦血管的保護(hù)機(jī)制,通過(guò)研究黃連解毒湯的主要成分(小檗堿、梔子苷、黃芩苷)對(duì)缺氧/復(fù)氧時(shí)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞核因子-B(NF-B)細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)、血管細(xì)胞間粘附分子-1(vascularcell adhesion molecu

12、le-1,VCAM-1)的基因和蛋白表達(dá)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),這3個(gè)成分都能夠保護(hù)缺氧/復(fù)氧損傷的大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,其保護(hù)機(jī)制之一是抑制NF-B蛋白表達(dá)和核移位、誘導(dǎo)大鼠腦血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1蛋白和mRNA高表達(dá)。付氏等32研究發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯能夠通過(guò)下調(diào)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的效應(yīng)蛋白酶caspase-3的表達(dá)來(lái)抑制腦細(xì)胞凋亡,發(fā)揮腦保護(hù)作用。王氏等33則從與老年斑相關(guān)的-淀粉樣蛋白(-amyloid, A)方面進(jìn)行研究,采用快速老化模型小鼠(seneacence accelerated mouse,SAM)的快速老化亞系SAM-prone/8 (SAMP8),觀察黃連解毒湯對(duì)SA

13、MP8海馬中29個(gè)蛋白點(diǎn)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),黃連解毒湯是通過(guò)調(diào)節(jié)與能量代謝、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架及氨基酸代謝等相關(guān)蛋白的表達(dá),通過(guò)多種途徑對(duì)SAMP8的老化起到改善作用的。4 結(jié)語(yǔ)目前沒(méi)有確切的關(guān)于AD的病因以及治療方法的報(bào)道,已有的關(guān)于其病因的科研成果主要集中在以下幾方面：遺傳因素、鋁蓄積說(shuō)法、病毒感染、免疫、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、雌激素和腦外傷等。臨床上治療方法也僅僅局限于對(duì)癥給藥,如使用膽堿能藥、乙酰膽堿酯酶抑制劑、受體激動(dòng)劑、鈣離子拮抗劑、抗炎藥、抗氧化消除自由基藥、營(yíng)養(yǎng)因子、雌激素替代治療、干擾A沉淀藥等34。由此可見(jiàn),AD需要綜合多種因素來(lái)進(jìn)行治療,這正與中藥復(fù)方具有整體調(diào)整、綜合施治的優(yōu)點(diǎn)相

14、吻合。黃連解毒湯具有腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)、抗腦缺血、抗炎、抗氧化等與AD的相關(guān)藥理作用,但因其成分復(fù)雜、分析難度大等原因,對(duì)其研究大多仍停留在整體或成分藥理學(xué)和僅有的幾個(gè)藥理模型上,因此,還有待進(jìn)一步深入廣泛的研究。【參考文獻(xiàn)】 1 鄧中甲.方劑學(xué)M.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2003.100-102. 王德生,張守信.老年癡呆M.北京：人民衛(wèi)生出版社,2001.57,241-249. 秦秀蘭,吳錦海,鄭有順.黃連解毒湯鎮(zhèn)痛抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究J.中藥藥理與臨床,1994,5(6)：9-10. 曹于平,皋 聰,孫繼紅,等.黃連解毒湯提取液的藥理作用研究J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1996,27(10)：605

15、-608. 王黎曼.溫清飲及黃連解毒湯的抗炎作用J.和漢醫(yī)藥學(xué)會(huì)志,1993, 10(1)：73-75. 王利津,徐 強(qiáng).黃連解毒湯的抗炎作用機(jī)理研究J.中國(guó)中藥雜志, 2000,25(8)：493-496. 方素萍,邱全瑛,郝 任,等.黃連解毒湯含藥血清對(duì)LPSTNF-誘導(dǎo)的人中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附的影響J.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2001,7(2)：31-33. 方 青,詹小萍,莫?jiǎng)︳?等.黃連解毒湯對(duì)AD大鼠的治療作用及對(duì)細(xì)胞因子含量的影響J.中國(guó)中藥雜志,2004,29(6)：575-578. 龍 偉,馬世堂,劉培勛,等.基于CADD方法的黃連解毒湯抗炎藥效物質(zhì)基礎(chǔ)多靶導(dǎo)向作用的

16、研究J.計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué),2009,26(7)：948-952.10 Kobayashi T, Otsuji K, Ohta Y, et al. Preventive effect of oren-gedoku-to extract on in vitro lipid peroxidation in rat gastric mucosal tissuesJ. Med Biol,1993,126：61-65.11 郭月英,于慶海,張 毅.黃連解毒湯實(shí)驗(yàn)藥理研究J.中成藥,1993, 16(8)：31-33.12 王利津,徐 強(qiáng).黃連解毒湯的抗氧化作用研究J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,32(1)

17、：374.13 徐靜華,于慶海,渡邊裕司.黃連解毒湯對(duì)腦缺血?jiǎng)游锏拇僦亲饔眉皺C(jī)制探討J.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2002,13(12)：705-707.14 吳 彥,孫建寧,石任兵.黃連解毒湯有效部位對(duì)多發(fā)性腦梗塞大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的影響J.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2004,27(6)：47-49.15 吳 彥,孫建寧,于紹坤,等.黃連解毒湯有效部位對(duì)培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元谷氨酸損傷的保護(hù)作用J.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2004,27(3)：50-52.16 吳 彥,孫建寧,于紹坤.黃連解毒湯對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(2)：142-144.17 Wu Y, Su

18、n JN, Yu SK. Protective effects of huang lian jie du tang active fraction on ischemia injury in cerebral cortical neuronal culturesJ. Chinese Pharmacological Bulletin,2004, 20(8)：936-939.18 吳 彥,孫建寧,石任兵.黃連解毒湯有效部位對(duì)一氧化氮誘導(dǎo)大鼠皮層神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,36(1)：59-62.19 謝云峰,龍盛京,劉露軍,等.黃連解毒湯交叉配伍對(duì)氧自由基清除作用的研究J.中成藥,2000,22(10)：677-681.20 宋 玨,路 通,謝 林,等.以血清藥理學(xué)方法研究黃連解毒湯對(duì)小鼠的藥效動(dòng)力學(xué)J.中草藥,2005,36(5)：709-713.21 王淑華譯.黃連解毒湯膠囊治療腦中風(fēng)后遺癥的效果J.日本醫(yī)學(xué)介紹,1997,18(2)：90.22 Fushitani S, Minakuchi K, Tsuchiya K, et al. Studies on atten