機械通氣導致肺損傷的發(fā)生機制

1、機械通氣導致肺損傷的發(fā)生機制    機械通氣是麻醉維持和重癥治療的必須輔助措施，而機械通氣導致的肺損傷（VILI）是此過程中最為重要的并發(fā)癥，易誘發(fā)炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSOF），盡管臨床治療和護理水平的不斷提高，但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高，且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭。目前VILI的發(fā)生機制尚不清楚，但眾多研究認為機械通氣不僅導致肺組織結(jié)構(gòu)性損傷且引起肺組織“生物學損傷”，即機械通氣導致肺炎癥反應上調(diào)，中性粒細胞浸潤，支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質(zhì)增加，其發(fā)生機制是由多種途徑和信號傳導通路共同作用所致。機械力通過激活或觸

2、發(fā)肺細胞膜上牽張敏感的陽離子通道、通過細胞骨架結(jié)構(gòu)改變，細胞膜上相關(guān)分子的直接構(gòu)象變化等將機械信號傳入細胞內(nèi)，然后激活細胞內(nèi)信號傳導通路，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，蛋白激酶的活化和蛋白的磷酸化水平等多種機制，進一步誘發(fā)肺內(nèi)炎性因子的大量產(chǎn)生，局部炎癥反應擴散，體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導致全身性炎癥反應，機體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷，促使病人通過一系列機制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSOF），但其確切機制未明。機械通氣過程中炎癥反應通路借用了肺內(nèi)已有的信號傳導通路，通過對已建立的信號傳導通路的研究有助于加快對機械通氣肺損傷機制的研究。了解組織器官中不同炎癥介質(zhì)間的相互作用的

3、復雜機制，就必須掌握肺內(nèi)主要的細胞在VILI產(chǎn)生和進展中的作用。肺內(nèi)皮細胞，肺泡巨噬細胞，肺泡上皮細胞，中性粒細胞等作為機械通氣的靶細胞，在炎癥的進程中發(fā)揮重要的作用。機械通氣導致肺損傷的發(fā)生是多機制，多通路。本文將目前有關(guān)VILI的最新研究進展作一綜述。盡管臨床治療和護理水平的不斷提高，但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高，且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭。目前，機械通氣引起肺損傷的機制尚未完全清楚，但發(fā)現(xiàn)肺泡的過度擴張和終末肺單位反復開放和關(guān)閉產(chǎn)生的剪切力加重肺的損傷，誘發(fā)嚴重的炎癥反應。了解通氣導致的肺損傷的產(chǎn)生和發(fā)展的重要機制，在今后的科研和臨床治療中有著重要的價值?，F(xiàn)將機械通氣導致肺損傷

4、的發(fā)生機制作一綜述。一 機械通氣導致肺損傷的簡述一項大型臨床實驗證實機械通氣導致肺損傷 1。ARDS network2報導，861名診斷為ALI和ARDS的病人隨機分配到兩組，一組接受傳統(tǒng)潮氣量（12ml/kg）通氣治療，一組給予小潮氣量（6ml/kg)治療，發(fā)現(xiàn)小潮氣量組的死亡率較傳統(tǒng)潮氣量組低22%，該項研究證實機械通氣能引發(fā)醫(yī)源性的損傷。但呼吸機的輔助治療對于危重病人是必不可少的，因此對通氣過程中產(chǎn)生的機械力作用于肺組織的生物分子效應和細胞效應的研究，有可能消除機械通氣的醫(yī)源性損傷。機械通氣過程中各種機械力相互疊加反復作用于肺組織導致肺損傷?！癰iotrauma”用來描述機械通氣產(chǎn)生的切

5、應力作用于肺組織導致炎癥反應上調(diào)；機械通氣時，細胞感受機械力，活化細胞內(nèi)信號傳導通路，隨后信息被整合到細胞核，產(chǎn)生效應，調(diào)節(jié)自身和鄰近的細胞。機械通氣導致肺炎癥反應上調(diào)，中性粒細胞浸潤，支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質(zhì)增加，稱為生物傷。通過對大量有關(guān)細胞因子在機械通氣中作用文獻的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)細胞因子在VILI，機械通氣相關(guān)并發(fā)癥（如MODS），機械通氣相關(guān)肺炎中發(fā)揮重要的作用 3。肺局部炎癥反應擴散，體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導致全身性炎癥反應，隨之代償發(fā)生抗炎反應，下調(diào)和減輕促炎癥反應。機體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷，促使病人通過一系列機制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSO

6、F），最終死亡。最近報道大潮氣量機械通氣引起肺以外心血管，肝的損傷和全身性炎癥反應4。Ranieri5等發(fā)現(xiàn)運用保護性通氣策略病人，支氣管肺泡腔灌洗液和血漿中促炎癥反應細胞因子濃度降低。此外，呼氣末肺泡塌陷，在大潮氣量時誘導細菌從肺易位到體循環(huán)；甚至正常潮氣量時內(nèi)毒素也能從肺易位到體循環(huán)。但由于肝臟的快速清除，機械通氣時體循環(huán)內(nèi)毒素易位到肺的可能性極小6。事實證明重要的炎癥介質(zhì)能夠逃避肺的限制，這為最終發(fā)展為MSOF提供重要的線索。眾多的研究顯示機械通氣時大量的細胞因子釋放入體循環(huán)是MODS的主要發(fā)病機制5。有報道小潮氣量的保護性通氣策略能夠推遲菌血癥和遠側(cè)的損傷。在這篇綜述中，將集中討論一些

7、新近的相關(guān)研究成果，有助于理解VILI起始和進展的機制，在炎癥播散過程中的作用和MSOF的產(chǎn)生。 二 細胞感受機械力的機制力傳導就是將機械刺激轉(zhuǎn)化為生化或生物分子信號。機械力包括重力，滲透力以及細胞與細胞，細胞與基質(zhì)間的相互作用力。但細胞如何將機械力轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)的生化信號及其傳導機制仍不清楚。而且肺組織結(jié)構(gòu)的復雜，細胞種類的多樣，作用于肺的機械力多樣，可能的機械刺激機制和潛在的細胞反應使得可能存在廣泛的力誘導的機械信號的傳導。以下部分將討論細胞變形如何轉(zhuǎn)化為分子生物信號。 1 牽張敏感的離子通道細胞內(nèi)離子濃度的變化將物理刺激轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柣蚧瘜W信號，膜鉀離子通道，電壓依賴性的鈉離子通道都能夠感受

8、機械刺激，但在VILI的作用尚不清楚7。牽張導致細胞膜屏障功能受損，血管通透性增加，機械通氣引發(fā)的細胞內(nèi)鈣離子濃度增加是血管通透性增加的始動因素。Waters8等研究發(fā)現(xiàn)在肺泡腔，Na+順濃度梯度由腔側(cè)面鈉離子通道進入上皮細胞，再由上皮細胞基底膜側(cè)Na+-k+-ATPase泵出細胞，后者有助于肺水腫的清除。環(huán)形牽張引起肺上皮細胞基底膜側(cè)Na+-K+-ATPase活性增加。用amiloride（阻斷amiloride敏感的鈉離子通道）或gadolinium（gadolinium能阻斷牽張活化的非選擇性陽離子通道）處理的上皮細胞， Na+-K+-ATPase活性沒有增強，可見牽張活化的陽離子通道可

9、能調(diào)節(jié)Na+-K+-ATPase的活性，加重肺水腫。增加上皮細胞基底側(cè)Na+-K+-ATPase濃度，其活性也增強，說明環(huán)形牽張誘導細胞內(nèi)鈉池向基底膜側(cè)遷移，增加基底膜通道亞單位8。且大鼠上皮細胞amiloride敏感的鈉離子通道（reNaC）是哺乳動物同源性的機械敏感信道，這些通道是將來臨床治療VILI的定向誘導突變靶點。2 細胞膜的完整性細胞結(jié)構(gòu)破壞誘導炎癥反應，細胞膜的完整在細胞內(nèi)外的信號傳導通路中發(fā)揮重要作用。以下兩個例子說明了細胞膜蛋白質(zhì)在細胞感受機械力，作出反應過程中時的重要作用。Hinman等9研究證明，肺泡型細胞受損，最初僅損傷邊緣處細胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加，而后向周圍擴展，細胞內(nèi)鈣離子穿過肺泡型細胞單細胞層擴散到鄰近的未損傷細胞，導致未損傷細胞中的鈣離子濃度增加。研究顯示內(nèi)環(huán)境中鈣離子濃度的變化，不僅影響鈣離子自身介導的信號傳導通路,而且可能打開膿毒癥誘導的其它不依賴鈣離子的信號通路。膿毒癥時，細胞基底側(cè)的鈣離子能夠啟動PKC，后者在信號傳導通路中發(fā)揮重要作用。可以推測細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化參與啟動VILI的信號傳導和介導細胞損傷。Grembowicz等10最近證實細胞膜破壞（PMD）誘導Fos蛋白合成增加，鈣離子誘導fos基因的表達，c-fos的順式調(diào)節(jié)序列中包含有鈣離子反應組件。c-fos是早反應基因，含有牽張敏感的啟動子序列