酪氨酸激酶（課堂PPT）

1、腫瘤與酪氨酸激酶腫瘤與酪氨酸激酶March 11, 2014概述概述腫瘤是一種常見且多發(fā)病，而惡性腫瘤目前正極大的危脅著人類的健康，當(dāng)今生命科學(xué)中抗腫瘤研究成為極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性抗腫瘤藥物。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，而靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對(duì)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性、特異性強(qiáng)的治療效果。March 11, 2014March 11, 2014蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，可

2、分為受體型和非受體型，其功能都是催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)殘基上，使其發(fā)生磷酸化。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列生理生化過程。超過50的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生。與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。March 11, 2014超過20個(gè)不同家族的受體型酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，包括表皮 生 長(zhǎng)因 子 受 體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞 生 長(zhǎng) 因 子 受 體(VEGFR)、血小板衍生 生 長(zhǎng) 因 子 受 體(PDGF

3、R)、成纖維細(xì)胞 生 長(zhǎng) 因 子 受 體(FGFR)、胰島素受體(InsR)等。受體型酪氨酸激酶（受體型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體惡性腫瘤或骨髓增生紊亂惡性腫瘤或骨髓增生紊亂EGFR（ErbB1）非小細(xì)胞肺癌，頭頸部腫瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌HER-2/neu(ErbB2)乳腺癌，卵巢癌，頭頸部腫瘤PDGFR高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征，肥大細(xì)胞癥，胃腸道間質(zhì)瘤FGFR3膀胱癌，多發(fā)性骨髓瘤c-KIT胃腸道間質(zhì)瘤，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生FLT-3急性髓系白血病RET2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤，家族性髓樣甲狀腺瘤c-MET肝細(xì)胞腫瘤，黑色素瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，上皮性惡性腫瘤M

4、arch 11, 2014ATPADPATPADPPP底物蛋白底物蛋白P胞外胞內(nèi)酪氨酸激酪氨酸激酶蛋白酶蛋白酪氨酸激酪氨酸激酶蛋白酶蛋白March 11, 2014EGFR曲妥珠單抗靶向原癌基因人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（Her-2）的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國(guó)首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品可改變Her-2陽(yáng)性乳腺癌的自然病程。用于胃腸癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治療處于期臨床研究中。不良反應(yīng)：March 11, 2014吉非替尼(gefitinib）n選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。n2002年7月在日本首次上市，用于治療

5、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC ）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物， 為小分子靶向抗腫瘤藥物。n用于前列腺癌、食管癌、肝細(xì)胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤。n本品最常見不良反應(yīng)是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴(yán)重不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3-5。March 11, 2014伊馬替尼(Imatinib) 結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，是首個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑。機(jī)理：1)抑制Bcr-Abl治療慢性髓細(xì)胞白血病(CML)； 2)抑制KIT治療胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡；

6、3)抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突變者有效。 生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治 療血藥濃度。 March 11, 2014KIT 受體酪氨酸激酶的正常生理功能受體酪氨酸激酶的正常生理功能n造血造血n皮膚色素n生育生育n腸運(yùn)動(dòng)腸運(yùn)動(dòng)(節(jié)律形成細(xì)胞節(jié)律形成細(xì)胞)n增殖增殖n分化分化n凋亡凋亡/存活存活n粘附粘附/趨化趨化KIT 功能獲得性突變導(dǎo)致GIST的發(fā)生，黑素細(xì)胞功能失調(diào)和皮膚肥大細(xì)胞增生KIT對(duì)以下過程具有重要作用對(duì)以下過程具有重要作用1KIT的激活對(duì)以下功能非常重要，包括的激活對(duì)以下功能非常重要，包括1March 11, 2014P

7、PP PATP表達(dá)表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)伊馬替尼抑制KIT信號(hào)通路nKIT激酶的ATP結(jié)合 口袋被伊馬替尼占據(jù)n底物磷酸化被阻斷和 信號(hào)通路被抑制n伴隨著信號(hào)抑制，增殖 和存活被阻斷March 11, 2014伊馬替尼現(xiàn)狀n可能的毒副反應(yīng)為: 水腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。n伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。n盡管GIST患者對(duì)伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好耐受性， 但仍有20%的患者對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因

8、。n患者對(duì)伊馬替尼耐藥比例也不斷提高, 成為臨床治療G IST 一個(gè)棘手的問題。伊馬替尼面臨問題March 11, 2014舒尼替尼n舒尼替尼（ Sunitinib ）的問世一定程度解決了這一難題。n舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑, 可以通過抑制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受體等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。n2006年2月FDA批準(zhǔn)本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST ）本品可切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且未見一般化療的常見毒副作用。March 11, 2014舒尼替尼作用機(jī)制March 11, 2014舒尼替尼的臨床研究 在隨機(jī)對(duì)照雙盲研究NCT00075218中評(píng)價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST 患者療效, 結(jié)果顯示, 接受舒尼替尼治療的GIST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組, 顯示舒尼替尼可作為對(duì)伊馬替尼耐藥的GIST 患者的二線治療用藥。March 11, 2014小 結(jié)uC-kit原癌基因和血小板起源生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA