滲透泵片的研究進(jìn)展

1、第六章 滲透泵型控釋制劑一、概述 利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片(膠囊)和滲透植人劑，它們都能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。本節(jié)討論現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床的口服滲透泵型控釋片(膠囊)，它也是一種控釋膜包衣制劑。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大特點(diǎn)，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH ,胃排空時(shí)間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。正因?yàn)榭诜B透泵控釋制劑具有其它口服緩、控釋制劑難以達(dá)到的優(yōu)點(diǎn)，因此對(duì)原有制備技術(shù)的完善和簡化、對(duì)難溶性藥物制備滲透泵片的深人研究以拓寬適用藥物的范圍以及新的包衣材料的尋找，長期以來一良是-.些研究者所關(guān)注的課題，相

2、關(guān)研究及發(fā)表論文的數(shù)量近年來有同升的趨勢。二、 口服滲透泵釋藥機(jī)理 口服滲透泵片(OT)置于胃腸道或人工回腸液中，由于薄膜衣的半透性只允許胃腸液中的水分子進(jìn)入滲透泵內(nèi)，泵內(nèi)的藥物溶液則不能通過半透膜進(jìn)人胃腸道OT內(nèi)含有滲透活性藥物或輔料，溶解后產(chǎn)生的滲透壓高于胃腸液的，即OT內(nèi)外存在著滲透壓梯度，使藥物從釋藥孔泵出.只要體系中存在固體滲透活性物質(zhì)(藥物、輔料)，則泵內(nèi)藥物溶解釋放速率就能維持近恒定。其釋藥速率dm/dt可用下式表示dmdt=dvdtc式中，dm/dt為泵體系吸取水的容積速率;。為泵內(nèi)藥物溶液的濃度。dv/ dt的表示式如下 dmdt=KAH(-p)式中，K為膜對(duì)水的滲透系數(shù)，A

3、和h分別為半透膜的面積和厚度; =e，為系統(tǒng)內(nèi)滲透活性物飽和溶液的滲透壓，e為胃腸液的滲透壓); p為流體靜壓差。當(dāng)泵內(nèi)存在固體滲透活性物時(shí)，>>e。;釋藥孔徑大小適宜時(shí)，P很小，與相比可略去;藥物飽和溶液的濃度C=藥物的溶解度(Sd，合并兩式即得(dm/dt) =KAHeSd右邊各項(xiàng)均為常數(shù)，故在0-Z時(shí)間內(nèi)OT內(nèi)藥物以零級(jí)速率釋放，直至滲透活性物質(zhì)剛?cè)芙馔辍Ｈ缓?，OT內(nèi)藥物濃度低于溶解度，其體系內(nèi)藥物濃度(c)和滲透壓()是時(shí)間的函數(shù)，釋藥速率為非零級(jí)過程。三、組成滲透泵片的材料除藥物外，組成滲透泵片的材料尚有構(gòu)成半透膜的材料、致孔劑、滲透促進(jìn)劑和推動(dòng)劑等，分別討論于后。（一）

4、半透膜包衣材料 本身為無活性的、在胃腸液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜僅能通過水分，不能透過離子或藥物。表8一6為常用的半透膜包衣材料，其中最常用的是醋酸纖維素類。包衣 材科規(guī)格醋酸纖維素乙酰基值.21%、21%-35%、32%-9.8 %、35%-4.8%c乙基纖維素乙氧基值44 .0%-1.0%丙酸纖維素丙基值2.8%-5.4%醋酸丁酸纖維素乙?；?3%-5%、丁酰基值34%-9%三戊酸纖維素三十二酸纖維素取代度為2.9-3三棕櫚酸纖維素二琥珀酸纖維素二棕櫚酸纖維素Eudoraragit RL/RS聚乙烯醇聚氨基甲酸乙酯聚氯乙烯聚乙烯聚碳酸酯乙烯-醋酸乙烯共聚物(二)滲透活性物質(zhì)滲透

5、活性物質(zhì)為能產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，故又可稱為滲透壓促進(jìn)劑，起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其性質(zhì)和用量的多少往往關(guān)系到零級(jí)釋放維持時(shí)間的長短。 常用的滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)37飽和水溶液的 滲透壓/kPa滲透活性物質(zhì)37飽和水溶液的 滲透壓/kPa乳糖+果糖50 662.5甘露醇+蔗糖17225. 3葡萄糖+果糖45596.3蔗糖15198. 8蔗糖+果糖43 569. 8甘露醇+乳糖13172.3甘露醇+果糖42049.9葡萄糖8308.7氯化鈉36071.7硫酸鉀3951.7果糖35 970. 4甘露醇3850.4山梨醇34 957Na3 PO4.12H2O3647.7乳糖+蔗糖25 33 1 .

6、3Na2H PO4.7H2O3141.1氯化鉀24824. 6Na2H PO4.12H2O3141.1乳糖+葡萄搪22798. 1無水Na2H PO42938.4甘露醇+葡萄糖22798. 1Na3 PO4.H2O2 837.1葡萄糖+蔗糖19251.8（1） 促滲透聚合物 促滲透聚合物也稱助滲劑，為難溶性藥物單層或雙(多)層片芯中應(yīng)用的親水聚合物。滲透聚合物能吸水膨脹，膨脹壓產(chǎn)生的推動(dòng)力將藥物層推出釋藥小孔，故又稱推進(jìn)劑。常用者有Mr為3萬到500萬的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯;材:Mr為1萬-36萬的聚乙烯毗咯烷酮;與乙二醛、甲醛或者戊二醛交聯(lián)的聚合度為200-30000的聚乙二醇;甲基纖維素

7、、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物;Mr為45萬-400萬的羧乙烯聚合物(carbopol) ,Mr為8萬-20萬的聚丙烯酸;Mr為1萬一500萬的聚環(huán)氧乙烷;還有可可叮豆脂、聚山梨酯60等室溫下為固體或半固體，加熱至體溫時(shí)融為流體的一些無生物活性、無刺激的物質(zhì)。（2）致孔劑 亦稱半透膜通透性調(diào)節(jié)劑。構(gòu)成滲透泵片的半透膜的通透性往往可用親水性成膜材料加以調(diào)節(jié)，例如EC膜的通透性可加人HPC, HPMC,Eudragit RL/RS調(diào)節(jié);微孔膜滲透泵片包衣膜中必須加人水溶性物質(zhì)如HPMC,PVP , PEG，丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，這些物質(zhì)一旦遇水溶解，即可在膜上形成無數(shù)釋藥微孔，能否有效地形

8、成這些釋藥微孔是這類滲透泵片能否釋出藥物的關(guān)鍵。（3）其它組成 藥室中除含藥物和上述成分外，還可加人助懸劑如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸、藻酸銨、膠態(tài)硅酸鎂、果膠和明膠等;粘合劑如PVP，;潤滑劑如硬脂酸鎂;潤濕劑如脂肪胺、脂肪季銨鹽等-四、口服滲透泵制劑的設(shè)計(jì)（一）成膜材料的選擇 口服滲透泵制劑常用的成膜材料為醋酸纖維素，文獻(xiàn)報(bào)道的成膜材料尚有乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醛乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，這些材料現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。醋酸纖維素的乙?；蕸Q定醋酸纖維素對(duì)水的滲透性。隨著乙?；实脑黾?，醋酸纖維素的親水性逐漸減小。通過調(diào)整不同乙酰化率醋酸纖維素的比例，可以控制包衣膜的滲透性，從而

9、控制藥物的釋放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纖維素不對(duì)稱膜，使透膜水流量增大，溶解度較小的藥物也可以獲得較大的釋藥速率。在包衣膜中加人增塑劑可以調(diào)節(jié)包衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所產(chǎn)生的較大的滲透壓，保證用藥的安全性。常用的增塑劑有鄰苯二甲酸酯:甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。 在包衣膜內(nèi)可以加人致孔劑，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液和水分子均可以通過膜上的微孔，這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的藥物釋放機(jī)制也遵循以滲透壓差為釋放動(dòng)力的滲透泵式釋藥過程。常用的致孔劑有聚乙二醉400,聚乙二醉、聚乙二醇600,聚乙二醇1500

10、、經(jīng)丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素等。致孔劑在一定程度上可以增強(qiáng)膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵制劑的制備工藝簡化。 由于滲透泵制劑的特殊工藝要求，在制備過程中要大量的使用有機(jī)溶劑來完成包衣過程。近年來，隨著人們環(huán)境保護(hù)意識(shí)的增強(qiáng)和對(duì)高分子材料水分散體包衣技術(shù)的深人研究，水分散體包衣技術(shù)在控釋制劑的制備方而得到廣泛的應(yīng)用.許多研究者已經(jīng)嘗試?yán)酶叻肿硬牧纤z乳制備口服滲透泵制劑，并且對(duì)其釋藥機(jī)制進(jìn)行了研究。利用水分散體包衣技術(shù)制備口服滲透泵制劑，改進(jìn)了制備工藝，豐富了滲透泵制劑的研究內(nèi)容，為研究開發(fā)新型的控釋制劑奠定了基礎(chǔ)。（二）滲透促進(jìn)劑的選擇 滲透促進(jìn)劑是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，包括促滲透劑和促滲

11、透聚合物兩部分，分別適用于初級(jí)滲透泵和多室滲透泵。 促滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時(shí)，加人促滲透劑用來產(chǎn)生滲透壓，維持藥物的釋放。. 促滲透聚合物具有吸水膨脹的性質(zhì)，當(dāng)與水或液體接觸時(shí)可膨脹或溶脹，膨脹后的促滲透聚合物的體積可增長2-50倍。促滲透聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，一般以共價(jià)鍵或氫鍵形成的輕度交聯(lián)為佳。常用的此類物質(zhì)有相對(duì)分子質(zhì)量為0. 3萬-500萬的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯;相對(duì)分子質(zhì)量為1萬36萬的聚乙烯毗咯烷酮，陰離子水凝膠;相對(duì)分子質(zhì)量為45萬一400萬的Carbopol羧酸聚合物;相對(duì)分子質(zhì)

12、量為8萬-20萬的Goodrite聚丙烯酸;相對(duì)分子質(zhì)量為10萬-500萬以上的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物等。（三）釋藥孔徑的設(shè)計(jì) 普通口服滲透泵制劑的表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥孔，當(dāng)置于含水的環(huán)境時(shí)，水分在滲透壓差的作用下進(jìn)人包衣膜的內(nèi)部，形成藥物溶液或混懸液從釋藥孔中釋放出來，釋藥孔徑一方面要小得可以避免藥物不受控制的釋放，另一方面又要大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加。因此，釋藥孔徑的設(shè)計(jì)對(duì)于口服滲透泵的釋藥速率有極大的影響。 早期文獻(xiàn)曾報(bào)道用機(jī)械鉆孔來制備滲透泵片，這種方法不適用于機(jī)械化大生產(chǎn)，僅限于實(shí)驗(yàn)研究。并且，機(jī)械鉆孔所導(dǎo)致的包衣膜破損，將影響滲透泵片的釋藥速率。目前工業(yè)生產(chǎn)中常采用激光打

13、孔的方式，該方法使用激光作為致孔的能量來源，對(duì)包衣膜的損傷小，工作效率0. 1萬1萬片/min。有文獻(xiàn)報(bào)道采用改進(jìn)的沖頭，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔，通過改進(jìn)的壓片機(jī)來制備釋藥孔徑，該方法可以將生產(chǎn)效率提高到4萬8萬片/min。 在包衣膜內(nèi)加人致孔劑，改善膜的通透性，可以制成微孔型滲透泵。這種滲透泵的包衣膜表面沒有釋藥孔，藥物溶液可以通過海綿狀膜上的微孔釋放出來。通過對(duì)這種制劑的釋放機(jī)制研究表明，藥物釋放的動(dòng)力主要依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差。這種滲透泵的制備方法簡化了滲透泵的制備工藝，也減少了由于單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高所引起的刺激性。因此，這種制劑有廣闊的應(yīng)用前景

14、。（四）口服滲透泵制劑的制備工藝 對(duì)于初級(jí)滲透泵制劑而言，其制備工藝與普通薄膜包衣片的制備工藝類似。將藥物與勃合劑，填充劑、促滲透劑等混合均勻后制粒，干燥，壓成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成釋藥孔。 多室滲透泵制劑的片芯是雙層片，一層是藥物與基質(zhì)，另一層是提供藥物釋放動(dòng)力的促滲透聚合物。因此，在片芯的制備上較為復(fù)雜。首先要選擇適當(dāng)?shù)幕|(zhì)，使藥物能夠均勻地分散在基質(zhì)中。基質(zhì)必須具有足夠的滲透壓，使水分能夠通過包衣膜進(jìn)人膜內(nèi)，同時(shí)基質(zhì)在水分的作用下能夠形成易于流動(dòng)的狀態(tài)，使藥物的混懸液輕易地被推出釋藥孔。陰離子水凝膠是目前應(yīng)用最為廣泛的基質(zhì)，如甲基纖維素鈉，其離子基團(tuán)可以產(chǎn)生滲透壓使

15、水分透過包衣膜，同時(shí)，干燥的基質(zhì)又可以同藥物一起采用常規(guī)壓片方法壓片。聚氧乙烯和羥丙基甲基纖維素等高分子材料常被用來制備促滲透聚合物層，這些物質(zhì)遇水膨脹后提供藥物釋放的動(dòng)力。在促滲透聚合物層也可以加人一些無機(jī)鹽，提高包衣膜內(nèi)外的滲透壓差。在制備片芯時(shí)，采用特殊的壓片機(jī)，首先將含藥層壓片，然后把促滲透聚合物加在含藥層的上面，進(jìn)行二次壓片。最終形成雙層片。將雙層片用常規(guī)的包衣方法進(jìn)行包衣。并用適當(dāng)方法制備釋藥孔，制成多室滲透泵。五實(shí)例（一）三七總皂苷滲透泵控釋片的研制三七總皂苷( panax notoginsenoside， PNS)是中藥三七主要活性成分， 藥理研究表明三七總皂苷具有多方面的生物

16、活性， 主要表現(xiàn)在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈 增加冠狀動(dòng)脈血流量 改善心腦缺血 抗心律失常 抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。目前已有血塞通注射液產(chǎn)品面市， 注射液需通過靜脈滴注給藥耗時(shí)，患者順應(yīng)性和安全性均很差， 為提高病人服藥的順應(yīng)性， 降低服藥后血藥濃度的波動(dòng)， 減少服藥次數(shù)和藥物的毒副作用， 因此， 本研究從最終累積釋藥百分率進(jìn)行處方優(yōu)化， 制備三七總皂苷滲透泵控釋片1三七總皂苷滲透泵控釋片的制備 1.1片芯的制備:將原輔料過 100 目篩， 稱取三七總皂苷及其他輔料按處方比例混合均勻后， 用黏合劑制成軟材， 用20 目篩網(wǎng)制粒， 80 干燥后， 用 18 目篩整粒， 加入適量滑石粉混勻， 用直徑 9

17、 mm 的深凹沖模壓片， 每片含三七總皂苷 90 mg， 硬度約 90 110 N包衣液的制備:將處方量的醋酸纖維素 鄰苯二甲酸二丁酯 PEG400 加入丙酮和水的混合溶劑中，用膠體磨混合均勻， 使其完全混懸， 成均一混懸液，即得包衣過程:將片芯置于包衣鍋內(nèi)， 包衣鍋的轉(zhuǎn)速為 20 r .min -1， 向包衣鍋壁吹熱空氣， 使包衣鍋升溫至 35 45 時(shí)， 進(jìn)行包衣， 包衣液以一定傾斜角度呈扇形射入鍋 中，直 至 片 心 外包 衣膜厚度增 重5. 0%時(shí)為止， 繼續(xù)吹熱空氣 0. 5 h， 然后將包衣片在烘箱中 40 干燥 24 h， 使衣膜固化 取固化完全的包衣片， 用激光打孔機(jī)在包衣片一

18、側(cè)打一孔徑為0. 6 mm 的小孔作為釋藥孔， 即得三七總皂苷滲透泵控釋片1. 2 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化處方 根據(jù)單因素考察，發(fā)現(xiàn)影響滲透泵控釋片釋藥特性的主要因素有衣膜厚度(以片芯衣膜增重表示) 促滲透NaCl的用量和致孔劑的含量，衣膜中增塑劑的用量和釋藥孔徑的大小對(duì)藥物的釋放影響較小，采用4因素3水平，根據(jù)正交實(shí)驗(yàn)表 L9 (34)，以 12h累積釋藥率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行處方優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表 13表 1 正交設(shè)計(jì)因素水平水平ANaCl 用量BPEG 用量C包衣增重1308042359053401006表 2正交試驗(yàn)結(jié)果NoABCD累積釋藥率/%1111134.5

19、62122258.123133338.214212350.065223143.016231230.567313237.198321335.089432149.18K1130.89121.81100.20126.75K2123.63136.21157.36125.87K3121.45117.95118.41123.35R3.156.0919.051.13表 3 方差分析結(jié)果方差來源SSfMsFPA16.2928.417.84>0.05B61.64230.8729.74<0.05C568.442284.64273.80<0.05誤差2.08230.52根據(jù)極差大小可知，影響三七總皂苷滲透泵控釋片釋放度的因素依次為C >B>A，其中C因素是最主要因素 經(jīng)方差分析可知，C 因素和 B 因素對(duì)釋放度具有顯著性影響，A 因素在實(shí)驗(yàn)水平范圍內(nèi)對(duì)釋放度影響不顯著，最優(yōu)處方為A1B2C2，即衣膜增重5%，PEG400 的用量為 90%，NaCl 的用量為30%1.3 藥物釋放