灌裝加塞機(jī)清潔驗(yàn)證方案

1、編號(hào)：YZ-SOP-DG-010-00（化藥凍干粉針車間） HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔驗(yàn)證方案 Xxxxx制藥有限公司目 錄1. 概述1.1 設(shè)備特性描述1.2 使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品2. 驗(yàn)證目的3. 職責(zé)3.1 驗(yàn)證委員會(huì)3.2 設(shè)備部33.3 質(zhì)量管理部33.4 生產(chǎn)技術(shù)部43.5 驗(yàn)證小組44. 原理5. 驗(yàn)證內(nèi)容5.1 驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作5.1.1 驗(yàn)證所需文件資料5.1.2 驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件5.2 參照檢測(cè)對(duì)象的選擇5.3 確定最差條件參數(shù)5.4 確定檢驗(yàn)方法5.5 取樣方法的確定55.5.1 化學(xué)驗(yàn)證取樣55.5.2 微生物驗(yàn)證取樣65.6 取樣回收率試驗(yàn)65.7 確定殘余物限量

2、標(biāo)準(zhǔn)75.7.1 化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn)75.7.2 微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)5.8 取樣計(jì)劃75.8.1 取樣點(diǎn)的確定75.8.2 驗(yàn)證次數(shù)75.9 驗(yàn)證實(shí)施75.10灌封機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序可行性確認(rèn)85.11 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論86. 附件9-201.概述HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)是化藥凍干粉針車間分裝用設(shè)備，用于分裝硫酸奈替米星品種，本設(shè)備在使用完畢后，在位清洗。 由于HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)生產(chǎn)時(shí)需要經(jīng)常更換批次，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后，設(shè)備表面殘余物不超過(guò)預(yù)先確定的殘余物限量。1.1設(shè)備特性描述與藥液直接接觸部位為316L不銹鋼材質(zhì)，本機(jī)為2針灌裝半加塞

3、機(jī),由機(jī)座、傳動(dòng)裝置、蠕動(dòng)泵 、震蕩加塞機(jī)構(gòu)、層流裝置等部件組成,適用于管制瓶在無(wú)菌條件下的灌裝半加塞。1.2使用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對(duì)加工過(guò)程進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。（附件1）2.驗(yàn)證目的為確認(rèn)HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)的清潔程序能夠使設(shè)備清潔后，表面殘余物不超過(guò)規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗(yàn)證方案，進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證過(guò)程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書(shū)，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。3.職責(zé)3.1驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批。負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。負(fù)責(zé)

4、驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)。負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。3.2設(shè)備部負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。3.3質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。3.3.2負(fù)責(zé)取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。3.4生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔程序。3.5驗(yàn)證小組參與擬訂驗(yàn)證方案。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。4.原理本驗(yàn)證方案選擇最不利清潔條件，對(duì)HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。首先，根據(jù)活性成分的最低日治療劑量（MTDD）等參數(shù)，取

5、MTDD的1/1000為殘留物限度。經(jīng)科學(xué)計(jì)算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、最終沖洗水取樣，對(duì)取得的樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)和微生物檢驗(yàn)，將所得的結(jié)果與可接受限量進(jìn)行比較。若檢測(cè)結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實(shí)設(shè)備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5.驗(yàn)證內(nèi)容5.1驗(yàn)證的準(zhǔn)備工作驗(yàn)證所需文件資料進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證前，所有與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器應(yīng)進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證，儀表、計(jì)量器具等應(yīng)校正合格，檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證證明符合清潔驗(yàn)證對(duì)準(zhǔn)確度、精密度、選擇性的要求，設(shè)備、儀器等應(yīng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程。 驗(yàn)證所需的文件資料及存放處資料名稱是否具備存放

6、處有無(wú)設(shè)備使用說(shuō)明書(shū)設(shè)備開(kāi)箱驗(yàn)收單HGS液體灌裝半加塞機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序HGS液體灌裝半加塞機(jī)標(biāo)準(zhǔn)清潔程序HGS液體灌裝半加塞機(jī)維修保養(yǎng)規(guī)程檢驗(yàn)儀器檢定記錄及鑒定證書(shū)相關(guān)的檢驗(yàn)操作規(guī)程檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：將儀器、儀表、量具清單及校正情況記錄于附件2。驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件 列出驗(yàn)證所需的試驗(yàn)條件（附件3），包括：.1清潔劑、消毒劑。.2試劑、試液、對(duì)照品等。.3儀器、器具等。.4其它條件。5.2參照檢測(cè)對(duì)象的選擇本驗(yàn)證方案以活性成分為主要檢測(cè)對(duì)象，使用本設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)注射用硫酸奈替米星產(chǎn)品，在設(shè)備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進(jìn)行清潔驗(yàn)證。參照檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表見(jiàn)附件4。5.3確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設(shè)備

7、及其加工的產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來(lái)計(jì)算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見(jiàn)表2。表2. 設(shè)備清潔驗(yàn)證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)名稱選擇原則最低日治療劑量（MTDD）的1/1000（g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ml或mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（g或ml）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（cm2/棉簽）25設(shè)備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實(shí)測(cè)值沖洗液的體積（ml）取實(shí)際用量確定結(jié)果見(jiàn)附件5。5.4確定檢驗(yàn)方法棉簽擦拭取樣：樣品用HPLC或靈敏度類似的方法進(jìn)行檢測(cè)。 最終沖洗水取樣：樣品用HPLC或靈敏度類似的方法進(jìn)行檢測(cè)。 微生物取樣：用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測(cè)。5.

8、5取樣方法的確定化學(xué)驗(yàn)證取樣.1棉簽擦拭取樣針對(duì)設(shè)備最難清洗的部位進(jìn)行取樣，主要用于評(píng)價(jià)清潔后活性成分在設(shè)備上可能的殘留量。取樣方法：用事先經(jīng)滅菌注射用水濕潤(rùn)的脫脂棉簽充分擦拭。在取樣范圍內(nèi)，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊；翻轉(zhuǎn)取樣棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約10ml滅菌生理鹽水）中振搖，對(duì)浸出液進(jìn)行檢查。.2最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)水溶性成分的潛在殘留量。微生物驗(yàn)證取樣微生物取樣在化學(xué)取樣之前進(jìn)行，應(yīng)與化學(xué)驗(yàn)證取樣在不同的取樣點(diǎn)取樣。.1棉簽擦拭法取樣評(píng)價(jià)最難清洗部位的微生物污染情況。將無(wú)菌

9、棉簽用滅菌生理鹽水潤(rùn)濕，在最難清洗部位擦拭取樣。取樣方法同化學(xué)驗(yàn)證取樣。.2最終沖洗水取樣評(píng)價(jià)整個(gè)設(shè)備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對(duì)照，檢測(cè)最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6取樣回收率試驗(yàn)用參照檢測(cè)對(duì)象的對(duì)照品配制一定濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，定量涂布于和設(shè)備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實(shí)際情況，用確定的取樣方法進(jìn)行取樣、檢測(cè)。計(jì)算測(cè)定結(jié)果與實(shí)際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法進(jìn)行不低于3次回收率試驗(yàn)，取計(jì)算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進(jìn)行回收率試驗(yàn)，則取樣方法的回收率一般取50% 。驗(yàn)證方法：1).準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的200mm×200mm的不銹鋼板。2).

10、在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域，每隔50mm劃線，形成4快50mm×50mm的方塊。3).精密稱取硫酸奈替米星適量,加水制成20g/ml的溶液，定量裝入噴霧器。4).將約5ml溶液盡量均勻的噴在200mm×200mm的不銹鋼板上。5).溫和地烘干不銹鋼板,按擦拭取樣方法擦拭,每一個(gè)方塊(25cm2)換一個(gè)棉簽。完成后放入已經(jīng)滅菌處理的具塞試管（內(nèi)盛約10ml滅菌生理鹽水）中振搖，對(duì)浸出液進(jìn)行檢查。6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色譜法測(cè)定。5.7確定殘余物限量標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)樣品可接受標(biāo)準(zhǔn).1參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束，按規(guī)定的清潔程序清潔設(shè)備，首先對(duì)設(shè)備

11、表面進(jìn)行外觀檢查，應(yīng)無(wú)可見(jiàn)殘留物或殘留物氣味。.2棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計(jì)算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000×最小批量×取樣面積×取樣回收率最大日服用劑量×設(shè)備內(nèi)表面積.3沖洗水取樣，每ml沖洗水中的最大允許殘留量（g）計(jì)算公式為：最低日治療劑量（MTDD）的1/1000×最小批量×取樣回收率 最大日服用劑量×沖洗水體積微生物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)棉 簽 取 樣 法：1 CFU/棉簽最終沖洗水取樣：1 CFU/ml5.8取樣計(jì)劃取樣點(diǎn)的確定棉簽擦拭法：應(yīng)選擇最難清洗的部位作為取樣點(diǎn)。根據(jù)設(shè)備

12、構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面、實(shí)際經(jīng)驗(yàn)判斷設(shè)備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設(shè)備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測(cè)樣品。最終沖洗水：設(shè)備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測(cè)樣品，以沖洗用水做空白對(duì)照。清潔驗(yàn)證取樣點(diǎn)確認(rèn)表附件6。驗(yàn)證次數(shù)檢測(cè)對(duì)象所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3批，每批清潔后，均應(yīng)按本驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。5.9驗(yàn)證實(shí)施經(jīng)確定的驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔程序進(jìn)行清潔，記錄清潔過(guò)程。清潔結(jié)束后，按取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣、檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件7。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次。5.10 灌封機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序可行性確認(rèn)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作，運(yùn)行正常，檢驗(yàn)結(jié)果均在可接受的范圍內(nèi)，確認(rèn)

13、SOP可行。5.11驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論選擇最不利條件，以活性成分注射用硫酸奈替米星為主要檢測(cè)對(duì)象，生產(chǎn)該品種結(jié)束后，依據(jù)清潔規(guī)程對(duì)灌封系統(tǒng)進(jìn)行清洗驗(yàn)證。驗(yàn)證小組收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果記錄，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)（附件8），根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果擬訂驗(yàn)證周期（附件9），并起草驗(yàn)證報(bào)告（附件10），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論（附件11），發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)（附件12），確認(rèn)設(shè)備驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：(1)驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？(2)驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？(3)驗(yàn)證記錄是否完整？(4)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的

14、說(shuō)明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？6.附件附件1. 用HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設(shè)備編號(hào)HS03A020021設(shè)備名稱液體灌裝半加塞機(jī)設(shè)備型號(hào)HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間產(chǎn)品編號(hào)產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分關(guān)鍵工藝條件1注射用硫酸奈替米星生產(chǎn)過(guò)程描述：檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件2. 驗(yàn)證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗(yàn)證方案HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象澄明度檢測(cè)，化學(xué)指標(biāo)，微生物指標(biāo)名稱規(guī)格型號(hào)系列號(hào)校正結(jié)果校正證書(shū)編號(hào)校 正有效期澄明度檢測(cè)儀內(nèi)毒素檢測(cè)儀電熱恒溫水塔鍋納氏比色管具塞量筒電熱恒溫干燥箱潔凈工作

15、臺(tái)高效液相色譜儀檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件3 驗(yàn)證所需試驗(yàn)條件驗(yàn)證方案HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔驗(yàn)證方案檢測(cè)對(duì)象澄清度，化學(xué)指標(biāo)，微生物指標(biāo)試驗(yàn)條件名稱規(guī)格數(shù)量準(zhǔn)備方法甲醇色譜級(jí)500ml75%乙醇1000ml95$mMml95%乙醇加水適量至1000ml營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)脂按中國(guó)藥典2000年版附錄H方法制備1%NaOH AR取NaOH1g加水至100ml 檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件4. 設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證檢測(cè)對(duì)象選擇與確定表活性成分名 稱在水中的溶解度（g/100ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000備注檢測(cè)對(duì)象選擇確定 質(zhì)量管理

16、部： 年 月 日確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件5 .設(shè)備清潔規(guī)程驗(yàn)證最差條件參數(shù)確定表設(shè)備編號(hào)HS03A020021設(shè)備名稱液體灌裝半加塞機(jī)設(shè)備型號(hào)HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間產(chǎn)品名稱活性成分最低日治療劑量（MTDD）的1/1000批量日用劑量（ml/日）參數(shù)確定參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值最低日治療劑量（MTDD）的1/1000選最小值g批 量選最小值g或ml每使用劑量選最大值ml或g棉簽取樣面積固定值cm2設(shè)備內(nèi)表面積取實(shí)測(cè)值cm2沖洗液的體積取實(shí)際用量ml取樣回收率取實(shí)測(cè)值或約定值（50%）檢查人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件6 設(shè)備清潔程序驗(yàn)證取樣點(diǎn)確定表設(shè)

17、備編號(hào)HS03A020021設(shè)備名稱液體灌裝半加塞機(jī)設(shè)備型號(hào)HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間取樣點(diǎn)編號(hào)取樣點(diǎn)位置取樣方法檢驗(yàn)?zāi)康膫渥1001灌裝機(jī)臺(tái)面棉球擦拭取樣殘留物、微生物N1002灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N1003灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N2001灌裝機(jī)臺(tái)面棉球擦拭取樣殘留物、微生物 N2002灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N2003灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 N3001灌裝機(jī)臺(tái)面棉球擦拭取樣殘留物、微生物N3002灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物N3003灌裝機(jī)針頭最終沖洗水取樣殘留物、微生物 檢查人/日期：

18、復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件7.檢測(cè)結(jié)果記錄設(shè)備編號(hào)HS03A020021設(shè)備名稱液體灌裝半加塞機(jī)設(shè)備型號(hào)HGS-所屬部門化藥凍干粉針車間存放位置分裝間檢測(cè)項(xiàng)目化學(xué)檢測(cè)結(jié)果微生物檢測(cè)結(jié)果外觀檢查棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣棉簽擦拭取樣最終沖洗水取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)無(wú)可見(jiàn)殘留物或氣味1CFU/棉簽1CFU/ml取樣點(diǎn)N1-001N1-002N1-003N2-001N2-002N2-003N3-001N3-002N3-003結(jié)果評(píng)價(jià) 檢測(cè)人/日期： 復(fù)核人/日期：確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：附件8.驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定表 驗(yàn)證名稱HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔驗(yàn)證方案編號(hào)YZ-SOP-DG-010-00驗(yàn)證結(jié)果

19、評(píng)價(jià)及建議確認(rèn) 驗(yàn)證小組/日期：附件9.設(shè)備清潔程序驗(yàn)證周期設(shè)備編號(hào)HS03A020021設(shè)備名稱液體灌裝半加塞機(jī)設(shè)備型號(hào)HGS-設(shè)備位置化藥凍干粉針車間分裝間程序編號(hào)WS-SOP-GY-014-00名稱HGS-型液體灌裝半加塞機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序使用該設(shè)備的產(chǎn)品描述產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶解度（g/ml）最低日治療劑量（MTDD）的1/1000日用劑量定 期再驗(yàn)證1次/年變更控制在下列情況下，應(yīng)對(duì)本檢驗(yàn)方法進(jìn)行再驗(yàn)證：1. 清潔程序有重要修改，可能會(huì)影響清潔效果時(shí)；2. 生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會(huì)影響殘余物的可接受限度時(shí)；3. 生產(chǎn)設(shè)備有重大變化；4. 認(rèn)為有必要對(duì)清潔質(zhì)量進(jìn)行檢查時(shí)。確認(rèn)驗(yàn)證小組/日期：驗(yàn)證委員會(huì)/日期：附件