原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查

1、翁吉安概述原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主 要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之 分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的原料藥稱為無菌原料 藥。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通常可直接分裝成注射劑。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。原料藥的生產(chǎn)過程包括下面幾種類型：1、 化學(xué)合成。 大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。2、提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。3、 發(fā)酵。 多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、 鏈霉素等。4、上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體激素等。原料藥與制劑的

2、區(qū)別相對于藥物制劑而言，原料藥的生產(chǎn)過程有其自身的特點，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和生物變化過程，具有較為復(fù)雜的中間控制過程，生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副 產(chǎn)物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與 操作工藝大為不同，同一反應(yīng)設(shè)備常用于不同的反應(yīng)。隨 著科技的發(fā)展，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來 越多地應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化 學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚沒有徹底搞清。原料藥與制劑的區(qū)別原料藥的工藝復(fù)雜、多樣，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。原料藥的生產(chǎn)

3、過程是基于一個個的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個個的單元化工操作進行的。一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常 發(fā)生的。原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機溶劑、無機雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。要基于對原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì) 量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會應(yīng)運風(fēng)險分析的方法來客 觀地評價原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理 是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性 和有效性。機構(gòu)、人員與衛(wèi)生基本要求

4、與制劑相同。但原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有很大不 同，對人員的要求也有所不同。從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料要生產(chǎn)特定操作的有關(guān) 知識培訓(xùn)，主要是指專業(yè)的化工知識和安全環(huán)保知識。 無菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識和無菌知識的培 訓(xùn)。特殊崗位人員，必須強制性地取得監(jiān)管部門頒布的特 殊培訓(xùn)上崗證方可上崗（如生產(chǎn)安全監(jiān)管部門） 。機構(gòu)人員與衛(wèi)生的檢查檢查員一般會看重檢查：1、微生物檢驗和無菌檢驗人員的學(xué)歷、資歷和實踐經(jīng)驗是 否足夠。2、無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域和潔凈級別的區(qū)別，是否進行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識的培訓(xùn)3、每次進入無菌區(qū)域是否有新的無菌服， 無菌服是否密封， 是否有標(biāo)識標(biāo)明有效期；4

5、、無菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，人員手、工 作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納 入批檔案，作為評估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；5、無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清 潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過濾；所用清潔工具是否經(jīng)清 潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無菌操 作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。廠房與設(shè)施原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生產(chǎn)清潔、維護保養(yǎng)和操作。設(shè)施的設(shè)計應(yīng)該最大限度低減少潛在的交叉污染。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有

6、足夠 的空間以有序布置設(shè)備和擺放物料。廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域?；どa(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設(shè)計上一般主要考慮的是化工生產(chǎn)安全問題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級別的要求。對于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境考慮與制劑生產(chǎn)環(huán)境 相一致。廠房與設(shè)施在設(shè)計、建造、升級改造和運行時應(yīng)考慮下列要求： 原料藥的預(yù)定用途；廠房設(shè)施的用途；對工藝的理解；原料藥的特征研究；識別關(guān)鍵工藝步驟，關(guān)鍵操作單元和關(guān)鍵工藝參數(shù)；潛在的污染；防護級別； GMP適用于原料藥生產(chǎn)的起始點；原料藥的預(yù)定用途。廠房與設(shè)施對一些特殊品種如青霉素類、強致敏性藥

7、物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應(yīng)分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進行生產(chǎn)廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存的廠房設(shè)施應(yīng) 符合國家的有關(guān)規(guī)定。使用有機溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量 有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要 考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保 持相對負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域 的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房和設(shè)施無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施， 無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸 藥品的操作。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過 程中有更多的

8、暴露環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險更大。特別要注意離心、 干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時 的防污染措施。水系統(tǒng)在中國，非無菌原料藥的非精制階段生產(chǎn)用水應(yīng)至少符合中國飲用水的國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，精制工藝用水應(yīng)至少符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 除了符合法規(guī)中關(guān)于工藝用水的強制性規(guī)定外，企業(yè)應(yīng)能 證明，原料藥生產(chǎn)中使用的水適合預(yù)定的用途和工藝的要 求。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料藥的生產(chǎn)階段、原料藥相關(guān)制劑的 作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥的性質(zhì)。應(yīng) 當(dāng)有數(shù)據(jù)證明工藝用水對產(chǎn)品質(zhì)量沒有負(fù)面影響。 如果飲用水尚不能滿足原料藥非精制階段的工藝要求，而 需要更高的化學(xué)和

9、 / 或微生物學(xué)水質(zhì)指標(biāo)時，應(yīng)制定合適的 理化特性、微生物總數(shù)、有害生物和 / 或毒素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 去離子水是原料藥生產(chǎn)中常用的一種工藝用水。去離子水 的生產(chǎn)工藝一般能對水中的離子進行有效控制。當(dāng)非無菌原料藥生產(chǎn)廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生 產(chǎn)無菌藥品時，則最終分離和精制階段的用水應(yīng)作細(xì)菌總 數(shù)、控制菌和毒素的監(jiān)測和控制。空調(diào)凈化系統(tǒng)有些企業(yè)對空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向的設(shè)計原則有一些誤 解，例如將潔凈走廊的壓差設(shè)計得比功能間都要低，希望 所有功能間（不論是否生產(chǎn)同一品種）產(chǎn)生的粉塵等污染 物都跑到潔凈走廊里去，然后經(jīng)排風(fēng)直接排掉（或者更糟 糕的是經(jīng)回風(fēng)循環(huán)到空調(diào)系統(tǒng)中去） 。這種設(shè)計增加了粉塵

10、等污染物擴散的機會和產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險。原料藥企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向設(shè)計的基本原則是防止 有暴露操作功能間的粉塵等污染物擴散到其他區(qū)域，交叉 污染其他功能間，一般情況下潔凈走廊應(yīng)該是最干凈（壓 強最高）的區(qū)域，能有效控制功能間產(chǎn)生的交叉污染風(fēng)險。 潔凈走廊對工具和清潔器具的待清潔間應(yīng)保持相對正壓； 工具和清潔器具的待清潔間對已清潔間應(yīng)保持相對負(fù)壓。 特殊情況下，如果有必要采用其他的氣流方向組織原則， 應(yīng)有科學(xué)合理的解釋和證明。粉塵應(yīng)朝一個方向進行收集，并有適當(dāng)除塵過濾，以控制 污染風(fēng)險。除塵裝置的設(shè)計應(yīng)綜合考慮氣流方向和壓差的 要求，應(yīng)通過適當(dāng)措施避免局部除塵裝置運行時破壞潔凈 室壓差系統(tǒng)和

11、氣流方向，甚至造成潔凈室對外部環(huán)境形成 相對負(fù)壓的情況。廠房與設(shè)施的檢查檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時，一般會著重檢查防止污 染的設(shè)施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級別是否符合要求；一些特 殊品種是否分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū) 域中，使用專用設(shè)備進行生產(chǎn)；使用有機溶劑或產(chǎn)生有害氣體的原料藥精制、干燥工序， 在確保凈化的同時是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種 情況下，這些區(qū)域是否保持相對負(fù)壓，回風(fēng)不循環(huán)使用： 原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒 灌的措施。廠房與設(shè)施的檢查對于無菌原料藥的檢查：1、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開；2、無菌區(qū)域和非無菌空調(diào)系

12、統(tǒng)是否獨立；無菌區(qū)域空調(diào)系 統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施；3、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料 進出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時間；相關(guān)檢測指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行動限；注射用水溫度 控制是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮氣系統(tǒng)是否定期檢測；終端過濾是否定期 做完整性試驗和定期更換；6、是否有報警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非 無菌區(qū)域兩側(cè)的門同時打開；7、傳送帶是否在符合潔凈級別的區(qū)域之間穿過；8、 產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100 級層流保護或密 閉保護；9、無

13、菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏；10 更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報警裝置；11、除菌過濾器是否使用 2 只過濾器串聯(lián)。設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù)為薄 壁的設(shè)備。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲罐占了很大的比例。 其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過濾、蒸餾、 真空、壓縮氣體，加熱等。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶 設(shè)備、離心過濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、 碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。設(shè)備設(shè)備運行所需的任何物料，如洗滌劑、加熱液或冷卻劑， 不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使用食用級 的洗滌劑和油類。原料藥生

14、產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于 室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)有避免污染的 措施。應(yīng)該按書面規(guī)程和計劃對中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的控 制、稱量、測量、監(jiān)控和測試設(shè)備進行校驗。與中間體和 原料藥的質(zhì)量無關(guān)的計量器具可不校驗，但必須事先有相 應(yīng)的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲存設(shè)備設(shè)備的清潔1、同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個批 次時，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r間定期對設(shè)備進行清潔，以防止 污染物（如降解產(chǎn)物或達到有害程度的微生物）的出現(xiàn) 和遺留。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時， 也應(yīng)對設(shè)備進行徹底的清潔，以防止交叉污染。2

15、、非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對設(shè)備進行徹底的清 潔，以防止交叉污染。設(shè)備多功能設(shè)備的清潔是防止原料藥交叉污染的關(guān)鍵，清潔的 限度要求與設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關(guān)。一般原料藥 精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生 交叉污染的風(fēng)險最大，精干包相關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉 碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時要盡可能考慮在 線清洗系統(tǒng)，除了進行嚴(yán)格的清潔驗證外，建議在更換產(chǎn) 品時要進行殘留物的日常監(jiān)控。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥 的中間體的清潔要求次之，但仍要嚴(yán)格的清潔驗證。共用 設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險最小，但必要時仍要進行清潔驗證。設(shè)備的檢查檢

16、查員一般重點檢查工藝設(shè)備能否適合工藝規(guī)程中各項工 藝參數(shù)的要求，多功能設(shè)備的清潔是否能達到防止原料藥 交叉污染的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的維護保養(yǎng)是否符合原料 藥生產(chǎn)的要求。設(shè)備的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查：無菌過濾器的完整性試驗是否符合要求；離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動監(jiān)測記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批 量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗證，驗證是否包括空載熱分 布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時的裝載方式是否與 驗證時的一樣；凍干機是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消 毒功能，排水口是否合適的水封。物料管理原料藥生產(chǎn)中用的原料從其

17、來源上分大概有下面幾個類別：基本化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)中的輔助原料， 如鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業(yè)了。來源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾 體激素用的薯蕷皂甙就是來自薯蕷。物料管理原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個物料也可能由于應(yīng)用的崗位不同而有不同的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格可能不是一個技術(shù)指標(biāo)，而是一個經(jīng) 濟指標(biāo)。一些時候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素 C 用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時候用量卻非常小，如在氯霉素生 產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙

18、醇反應(yīng)的氯化高汞。物料管理原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評價體系。 關(guān)鍵原料主要指影響原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、 催化劑和精制用溶劑等。用于原料的質(zhì)量要求不同，因此 對關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評價應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析評價上。物料流動的原則進入潔凈的區(qū)域的原輔料、包裝材料，應(yīng)有清潔措施?？?設(shè)置原輔料外包裝清潔室、包裝材料清潔室、滅菌室等。 潔凈室或滅菌室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜）。生產(chǎn)過程中廢棄物出口不應(yīng)與物料進口合用一個氣閘或傳遞窗（柜），宜單獨設(shè)置廢棄物傳遞裝置。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材

19、料和其他 物品。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應(yīng)有防止同時被打開的措施， 密封性好并易于清潔。傳遞窗（柜）的尺寸和結(jié)構(gòu)應(yīng)滿足 傳遞物品的大小和重量所需要求。用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的易對生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染廢棄物的出口不宜與物料進口合用一個氣閘室或傳遞窗（柜），宜單獨設(shè)置專用的設(shè)施。物料管理每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng)至少對每批物料進行 一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時， 供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。至少應(yīng) 對三批物料做全檢后，并于供應(yīng)商的檢驗報告比較，應(yīng)定 期檢查供應(yīng)商檢驗報告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或 轉(zhuǎn)移到本公司

20、另一個部門的物料可以免檢，但必須取得供 應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對其容器、標(biāo)簽和批號進行目檢，以確認(rèn)這 些物料。免檢應(yīng)說明理由并有正式記錄。新進廠溶劑與現(xiàn) 有的儲蓄中的溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識，并經(jīng)檢驗測試 合格后才能予以混合放行?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進行抽檢 物料管理為避免來自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運送大 宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保槽車的徹底清 潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài) 標(biāo)識的辦法來確保批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編 號、批號或接收號。在發(fā)送時應(yīng)該

21、記錄該，現(xiàn)場應(yīng)有區(qū)分 每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時可不 按批堆放，但應(yīng)有臺賬詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。如果識別標(biāo) 簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在 適當(dāng)容器中的強酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。 大型貯槽的檢修口、進料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識清楚。必要 時，應(yīng)該對原輔料進行重新評價（例如，長期存放后或暴 露在熱、濕條件下）。物料的檢查檢查員會重點檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標(biāo)識、不合格物料和標(biāo)簽的管理。驗證管理原料藥的驗證與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng) 驗證、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的驗證、工藝驗證、清潔驗證等，在 無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線火菌規(guī)程的驗

22、證、 無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗證等等?？照{(diào) 系統(tǒng)驗證、水系統(tǒng)驗證及無菌原料所用的滅菌設(shè)備的驗證 方法與制劑一樣。驗證管理工藝驗證則有原料藥自身的特點。原料藥工藝驗證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn)步驟。關(guān)鍵的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)階段、中試階段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要圍。驗證管理工藝驗證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗證過 的工藝生產(chǎn)原料

23、藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以 從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗 證。2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn) 工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進 行回顧性驗證。該驗證方法適用與下列情況：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定合適的中間控制項目和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的問題。已明確原料藥的雜質(zhì)情況。驗證管理3）回顧性驗證的批次應(yīng)當(dāng)是驗證階段中所有的生產(chǎn)批次， 包括不合格批次。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn) 定?？蓽y試留樣以獲得數(shù)據(jù)進行生產(chǎn)工藝的回顧性驗證。 工藝驗證的程序1）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的工藝

24、復(fù)雜及工藝變更的大小決定工藝驗證 的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用三個連續(xù)的、成 功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工 藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的 原料藥生產(chǎn)工藝） ?；仡櫺则炞C一般需要審查 10-30 個連續(xù) 批次的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。2）工藝驗證期間，應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量 無關(guān)的參數(shù)，例如與技能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無 需列入工藝驗證中。在驗證過程中還應(yīng)考察中間體和成品 的收率以考察工藝的穩(wěn)定性。驗證管理3）工藝驗證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度，如 可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度 或者關(guān)鍵的臨床

25、和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗證時可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應(yīng)進行產(chǎn)品穩(wěn)定 性考察。驗證管理5）工藝體系和工藝過程應(yīng)該進行周期性的評價以證實其仍 處于已驗證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重 大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核 可以取代重新驗證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時應(yīng)進行重新驗證。驗證管理應(yīng)該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體 或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有變更?？赡苡绊懺纤幍馁|(zhì)量時，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向 注冊部門進行補充申請并應(yīng)及時通知制劑廠家。驗證管理清潔驗證清潔驗證一般應(yīng)針對污染及物料夾帶易給原料質(zhì)量帶

26、來最 大風(fēng)險的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留 物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗證。驗證管理清潔規(guī)程的驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個 原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進 行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清 潔驗證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘 留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù) 活性、毒性和穩(wěn)定性確定。驗證管理的檢查檢查員會重點檢查驗證總計劃，HVAC系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應(yīng)檢查無菌環(huán)境保證 系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。文件管理

27、企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料 的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當(dāng)制定相 應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。文件管理如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護及使用記錄可以作 為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括:所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號（如適用） 標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量圍；準(zhǔn)

28、確述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量 單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的計算 方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動的圍；文件管理使用的生產(chǎn)地點及主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時間計算的預(yù)期收率圍及計算方法；必要時，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料 和特殊貯存條件以及時限。文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗記錄 應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)。在決定批次方行前，

29、所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報告都應(yīng)作 為批記錄的一部分予以審核。文件管理的檢查檢查員會重點檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。 工藝路線應(yīng)與注冊批準(zhǔn)的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗證文件，并有變 更批準(zhǔn)程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠家生 產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊批準(zhǔn)的工藝相一致的證 據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開始，不得采用 市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/ 堿經(jīng)進一步成鹽、精制制備原料藥。 （注：不適用于原料藥為 無機化合物的情況，以及市售游離酸 / 堿本身即為已批準(zhǔn)上 市原料藥的情況）起始

30、原料”是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料，中間體，或一種原料， 其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。 原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。 原料藥的起始原料可以是購買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由 一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。 生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點。對合成工 藝而言，該起點通常認(rèn)為是“起始原料” 。生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)計劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn)備與發(fā)布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的 SOP制定生產(chǎn)計劃或批生產(chǎn)指令（包裝指 令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達到車間。合成區(qū)域和 發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時生產(chǎn)不同 批號的產(chǎn)品，因此不同批號

31、的生產(chǎn)計劃或批生產(chǎn)指令可同 時下達，但應(yīng)禁止同時生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。精干包區(qū)域 一般同時只生產(chǎn)一個批號的產(chǎn)品，生產(chǎn)計劃或批生產(chǎn)指令 （包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。生產(chǎn)管理2、物料的準(zhǔn)備發(fā)放：根據(jù)生產(chǎn)計劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車間管理人員開具“限額領(lǐng)料單” ，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、 簽字后，交倉庫保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng) 發(fā)雙方核對無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實際生產(chǎn)時可按 天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。生產(chǎn)管理3、開工準(zhǔn)備：生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)：生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi)生符合要求，清場合格，潔凈區(qū)有前次“清場 合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好” 標(biāo)記。計量器具與稱量圍

32、相符，清潔完好，有“檢定合格 證”并在檢定有效期。所有物料、半成品均核對正確。生產(chǎn)管理4、生產(chǎn)操作：嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP不得隨意變更。關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的控制手段。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的圍應(yīng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調(diào)查，以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響生產(chǎn)管理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定，以保證中間體和 原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時，應(yīng)作記錄并進行評價。時限 控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如PH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因為反應(yīng)終點

33、或加工步驟的完 成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的。生產(chǎn)管理需進一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其 適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴(yán)格執(zhí)行 安全操作規(guī)程，并采取有效的防措施。生產(chǎn)管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉 污染及微生物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀 態(tài)標(biāo)記，并進行定置管理。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入 后續(xù)的數(shù)個批次中，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離 心出料后殘留在離心機筒體的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一 工藝步驟時無法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。帶入的殘留 物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜

34、質(zhì)分 布有不利影響。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物 料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的 進出料口和管道口平時應(yīng)有保護措施。生產(chǎn)管理原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場規(guī)程進行 清場并做好清場記錄。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標(biāo)簽及包裝材 料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽 和包裝材料，更換品種的清場必須由清場者認(rèn)真填寫“批 清場記錄”，由班組長檢查清場對象及記錄后簽署檢查情況 并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場合格證”。生產(chǎn)管理6、中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過程控制 應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反應(yīng)類型、該 工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大

35、小等因素來確定中間體控制 標(biāo)準(zhǔn)、檢測類型和圍。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松 一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純 化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制可由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔(dān)，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的圍是在質(zhì)量管理部門預(yù)先規(guī)定的限度以，對工藝的調(diào)整可不必經(jīng) 質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)管理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時間間隔生產(chǎn)的在規(guī)定限度的 均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn) 品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間 體的批號可與最后原料藥

36、的批號相一致，也可互相獨立。生產(chǎn)管理混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥合并以得 到均一的中間體或原料藥的工藝過程。將來自同一批次的 各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間 混合，或?qū)讉€批次的中間體合并在一起作進一步加工可 作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。生產(chǎn)管理不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合 處理?；旌系呐涗洃?yīng)能追溯到參與混合的每個單獨批次。如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對最終混 合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)根據(jù)參與混

37、合的最早批次尾料或產(chǎn)品 的生產(chǎn)日期來確定。生產(chǎn)管理8、原料藥或中間體的包裝可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀 容器上原有的標(biāo)簽。需外運的中間體或原料藥的容器應(yīng)采用特殊方式密封，一 旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識到容物可能已 有變動。生產(chǎn)管理9、不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的 中間體和原料藥必須銷毀。生產(chǎn)管理通?？梢詫⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進行其它化學(xué)或物 流處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返

38、工操作應(yīng)作為一個工藝步驟列入常規(guī) 的生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間控制檢測表明某一個工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對此類返工仔細(xì)加以評估，以確保中間體或原料藥的質(zhì) 量未因可能生產(chǎn)副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而收到不利影響。生產(chǎn)管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過 程來進行重新加工。應(yīng)對重新加工的批次進行評估、檢驗 及穩(wěn)定性考察（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明 重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗 證往往是驗證重新加工規(guī)程（如何進行返工）和預(yù)

39、期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需重新加工；一旦被認(rèn)可，即可寫一份 報告，該批即可放行。生產(chǎn)管理10、物料和溶劑的回收 如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相 適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或濾液中）回收反應(yīng)物、 中間體或原料藥。 溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用， 應(yīng)對回收過程進行控制和檢測，以確?；厥盏娜軇┰谥匦?使用或與其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗數(shù) 據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。使用回收 的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。生產(chǎn)管理11、生產(chǎn)過程偏差處理管理偏差圍包括物料平衡超出收率的合格

40、圍；生產(chǎn)過程時間控制超出工藝規(guī)定圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量 （含量、外觀等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽實用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用 數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其他異常情況等。生產(chǎn)管理偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符 合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進行返工，或采取補救措施。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。 確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報廢或銷毀。生產(chǎn)管理11、批生產(chǎn)記錄的審核與管理每一個中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生 產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料?？瞻着a(chǎn)記

41、錄在發(fā)放前應(yīng)該 審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時應(yīng)該用特定的 批號或識別號編號，并有日期和簽名。對于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn) 品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時間作為 特別的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄要真實、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時；管 理人員要及時復(fù)核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、 解釋和處理，詳細(xì)記錄。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥 分開管理。生產(chǎn)管理原料藥批生產(chǎn)記錄的主要容應(yīng)包括： 產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） 、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程 （或SOP編號、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清 潔衛(wèi)生、 設(shè)備狀況、 文件、 清場合格證、 環(huán)境參數(shù)記錄等） 物料核對及稱量復(fù)核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)

42、置核 對記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時間等） 具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特 定狀態(tài)或時間的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常 情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄） 、各種化驗單及狀態(tài) 標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣，產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中 關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻⑸a(chǎn)主管人員審 核簽字和QA人員審核簽字。生產(chǎn)管理原料藥批審核的重點是原料及中間體的稱量是否有人復(fù) 核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的收率的否 在規(guī)定的限度之，生產(chǎn)過程偏差處理的是否經(jīng)過調(diào)查與處 理，中間體及生產(chǎn)過程控制和原料藥檢測結(jié)果是否復(fù)核質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)要求。生產(chǎn)管理采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原

43、料藥的特殊要求生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進行，包括由小瓶菌種 取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和環(huán)境控制手段將污染的風(fēng)險降低到最低程度。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟 和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。生產(chǎn)管理1、種子庫的維護和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進入種子庫； 種子庫的儲存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染； 種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應(yīng)有記錄； 應(yīng)對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。生產(chǎn)管理2、種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制 措施和規(guī)程將無人的風(fēng)險降低到最低程度。 當(dāng)微生物污染可