重型β地中海貧血的診斷和治療指南

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上中華兒科雜志：2010年3月第48卷第3期Chin J Pedian 2010 voL 48.o 3標(biāo)準(zhǔn)方案指南重型ß地中海貧血的診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會(huì) 一、前言 ß地中海貧血(簡(jiǎn)稱ß地貧)是臨床常見(jiàn)的遺傳性溶血性貧血。世界人口約l .5的攜帶本病基因(即約8000萬(wàn)9000萬(wàn)人)，每年至少有20萬(wàn)的純臺(tái)子或雙重雜合子基因型B地貧的新生兒出生1-2。20世紀(jì)80年代，我國(guó)20省、市、自治區(qū)60萬(wàn)人血紅蛋白病調(diào)查結(jié)果顯示：ß地貧的患病率約為0.673。廣東、廣西、福建、湖南、云南、貴州、四

2、川、香港、澳門(mén)等地區(qū)高發(fā)，患病率約為2 規(guī)范性的終身輸血和去鐵治療是重型ß地貧的關(guān)鍵性治療措施。患兒如不治療，多于5歲前死亡。若嬰幼兒期開(kāi)始接受正規(guī)的高量輸血和去鐵治療，患兒可無(wú)明顯臨床特征，發(fā)育亦可基本正常。但由于基層臨床醫(yī)師和患兒家長(zhǎng)對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足：以及我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的限制，許多患兒未得到及時(shí)的診斷和正規(guī)的輸血、去鐵治療。規(guī)范診療方案對(duì)提高臨床診療水平、延長(zhǎng)患兒壽命以及改善生存質(zhì)量具有十分重要的意義。 本指南參考國(guó)際地中海貧血聯(lián)盟(TIF)的最新診療建議和有關(guān)文獻(xiàn)，旨在為我國(guó)兒科醫(yī)生規(guī)范化診斷和治療重型ß地貧提供參考： 二、證據(jù)水平及推薦等級(jí) 參照2001年英國(guó)牛津循

3、證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級(jí)與推薦意見(jiàn)強(qiáng)度4將證據(jù)水平分為I、和V共5個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為A、B、C和D共4個(gè)等級(jí)，見(jiàn)表1。本指南治療平以證據(jù)水平/推薦等級(jí)表示。表1證據(jù)分級(jí)水平和推薦等級(jí)研究設(shè)計(jì)狀況證據(jù)水平推薦等級(jí)同質(zhì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)RCT 同質(zhì)隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)隊(duì)列研究 (包括低質(zhì)量RCT，如隨訪率80) 同質(zhì)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)病例對(duì)照 病例系列研究(包括低質(zhì)量隊(duì)列和病倒對(duì)照研究) 無(wú)明確證據(jù)的專家意見(jiàn) IVABBCD 三、病因與基本概念 人類ß珠蛋白基因簇定位于第11號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶(11pl.2)。ß地貧是由于ß珠蛋白基因缺陷所致

4、，主要是點(diǎn)突變，少數(shù)為基因缺失?；蛉笔Ш忘c(diǎn)突變致ß鏈的生成完全受抑制者稱為ßo地貧；而基因缺失和點(diǎn)突變致ß鏈的生成部分受抑制者稱為ß+地貧5-6。 染色體上的兩個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱為純合子；同源染色體上只有一個(gè)突變點(diǎn)者稱為雜合子；等位基因的兩個(gè)突變點(diǎn)不同者稱為雙重雜合子。重型ß地貧的基因型(gencotype)為純合子或雙重雜合子狀態(tài)。臨床根據(jù)病情的嚴(yán)重程度將ß地貧分為重型、輕型和中間型。輕型者一般無(wú)癥狀或輕度貧血，因此易被忽略，多在家系調(diào)查時(shí)被篩查發(fā)現(xiàn)。中間型多于幼童期出現(xiàn)中度貧血，但嚴(yán)重度不及重型。重型者呈慢性進(jìn)行性溶血性貧

5、血，嚴(yán)重威脅患兒生命和生存質(zhì)量，是臨床工作關(guān)注的重點(diǎn)。 四、臨床表現(xiàn) 患兒出生時(shí)無(wú)癥狀，至3-12個(gè)月開(kāi)始發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，肝脾腫大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長(zhǎng)而日益明顯。 長(zhǎng)期重度貧血使骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、顴部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，為地貧特殊面容。長(zhǎng)期重度貧血的患兒易并發(fā)支氣管炎或肺炎：當(dāng)并發(fā)含鐵血黃索沉著癥對(duì)，因過(guò)多的鐵沉著于心肌和其他臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，為貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。 五、診斷 (一)現(xiàn)癥者診

6、斷 根據(jù)臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查，特別是胎兒血紅蛋白(HbF)含量增高及家系調(diào)查等可予臨床診斷，有條件應(yīng)行分子生物學(xué)基因診斷。 1臨床表現(xiàn)：典型的臨床特征。 2血液學(xué)改變：(1)外周血血紅蛋白(Hb)60 g/L，呈小細(xì)胞低色素性貧血。紅細(xì)胞形態(tài)不一、大小不等，中央淡染區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)靶形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片，網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或增高，脾功能亢進(jìn)時(shí)，白細(xì)胞和血小板減少。(2)骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。(3)紅細(xì)胞滲透脆性明顯降低：(4)首診時(shí)血紅蛋白電泳顯示HbF顯著增高，一般達(dá)3090，是診斷重型ß地貧的重要依據(jù)。HbF不增高應(yīng)排除近期輸

7、血的影響，可在輸血后3個(gè)月左右復(fù)查7。 3區(qū)域及家系調(diào)查：區(qū)域調(diào)查示患兒來(lái)自地貧高發(fā)區(qū)域?；純焊改赣H外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血，血紅蛋日電泳呈HbA2含量升高(3.56 .0)；有條件者應(yīng)進(jìn)一步通過(guò)分子生物學(xué)的方法檢查證實(shí)為ß地貧基因雜合子。 4基因診斷：有條件者應(yīng)進(jìn)行基因診斷?？刹捎孟拗菩詢?nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)連鎖分析、PCR-限制酶切法、PCRASO點(diǎn)雜交、反向點(diǎn)雜交(PDB)和DNA測(cè)序等方法檢測(cè)ß地貧基因缺陷的類型和位點(diǎn)8”。 目前世界范圍已發(fā)現(xiàn)200多種ß基因突變類型，中國(guó)人中已發(fā)現(xiàn)34種，因此ß地貧的遺傳缺陷具有高度異質(zhì)性，但其中

8、5種熱點(diǎn)突變” 9-10：CD4142(-TCTT)、IVS-2-654(CT)、CDl7(AT)、TATA box28(AG)和CD7172(+A)，約占突變類型的90。 (二)產(chǎn)前診斷 在我國(guó)地貧高發(fā)地區(qū)應(yīng)推廣專項(xiàng)婚前檢查。如夫婦雙方均為ß地貧基因攜帶者(ß地貧雜合子)，可于妊娠第812孕周吸取絨毛，妊娠第1620孕周抽羊水分離脫落細(xì)胞，妊娠第20孕周后抽取臍帶血，按上述基因診斷方法檢測(cè)胎兒是否獲得了ß地貧缺陷基因11” (三)鑒別診斷 本病需與以下疾病鑒別： 1缺鐵性貧血：需與發(fā)生于嬰兒期的重度缺鐵性貧血相鑒別。缺鐵性貧血多有缺鐵病因，無(wú)溶血證據(jù)紅細(xì)胞游離原

9、卟啉(FEP)升高及血清鐵降低，鐵劑治療有良好反應(yīng)。 2紅細(xì)胞G-6PD缺乏所致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血(CNSHA)：重型者與重型ß地貧臨床表現(xiàn)相似。但CNSHA感染及氧化性藥物可加重貧血，紅細(xì)胞Heinz小體陽(yáng)性，HbF含量正常。 3.遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥：外周血涂片紅細(xì)胞呈小球形，紅細(xì)胞滲透脆性及孵育滲透脆性增加。 4.慢性自身免疫性貧血：由于機(jī)體出現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞膜的免疫抗體，使紅細(xì)胞破壞所致溶血，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。 六、治療 規(guī)范性長(zhǎng)期輸血和去鐵治療是本病最主要的治療方法，如有HLA相同的同胞供者可選擇接受造血干細(xì)胞移植，脾切除術(shù)為姑息的治療手段。 (一)輸血療法

10、輸血目的在于維持血紅蛋白濃度接近正常水平，保障機(jī)體攜氧能力，抑制自身骨髓產(chǎn)生的缺陷紅細(xì)胞12-13。（一）輸血療法1.輸血計(jì)劃：研究表明維持Hb>90105g/L才能基本保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，允許正常的日常活動(dòng)，抑制骨髓及髓外造血，并將鐵負(fù)荷控制在最低限度14-16 I/A：。已經(jīng)確診為重型ß地貧患兒，推薦：Hb<90/L時(shí)啟動(dòng)輸血計(jì)劃：每25周輸血一次，每次輸濃縮紅細(xì)胞0 .51單位10kg(我國(guó)將200 m1全血中提取的濃縮紅細(xì)胞定義為1單位)，每次輸血時(shí)間大于34 h；輸血后Hb維持在90140g/L。 2.選擇血液制品的原則17 /B：應(yīng)選擇ABO及Rh(D)血型

11、相同的紅細(xì)胞制品，有條件時(shí)還可選擇與抗原C、E及Kell相匹配的紅細(xì)胞制品；推薦使用去除白細(xì)胞的濃縮紅細(xì)胞制品；對(duì)有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)選擇洗滌紅細(xì)胞；避免應(yīng)用親屬的血液。 3.輸血反應(yīng)及處理：發(fā)熱反應(yīng)：反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)應(yīng)立即停止輸血，體溫較高者需應(yīng)用物理降溫或藥物降溫。過(guò)敏反應(yīng)：立即停止輸血，并用腎上腺索及地塞米松靜脈輸注。溶血反應(yīng)：立即停止輸血，并進(jìn)行擴(kuò)容利尿，堿化尿液，保護(hù)腎臟。細(xì)菌污染反應(yīng)：立停止輸血，抽取患兒及供者血液行細(xì)菌培養(yǎng)；使用抗生索抗感染治療。循環(huán)超負(fù)荷：按急性左心衰竭處理，根據(jù)患兒情況控制輸血量及減慢滴速。降低傳染病的感染措施：嚴(yán)格選擇供血者。 (二)去鐵治療 1鐵負(fù)荷評(píng)估：檢測(cè)血清

12、鐵蛋白是反映機(jī)體鐵負(fù)荷狀況最簡(jiǎn)單實(shí)用的方法18IA。血清鐵蛋白升高提示鐵負(fù)荷增加，但需排除感染、肝炎或肝損害。而血清鐵蛋白降低提示鐵負(fù)荷減少同時(shí)也需排除患兒維生素C缺乏所致。建議每36個(gè)月動(dòng)態(tài)檢測(cè)一次VD。 肝穿刺活檢后通過(guò)原子吸收光譜學(xué)測(cè)定肝鐵濃度(liver iron concentration, LIC)是評(píng)價(jià)機(jī)體鐵負(fù)荷狀況的金標(biāo)準(zhǔn)19IA；該檢測(cè)方法敏感性及特異性均高，同時(shí)還可進(jìn)行肝組織病理學(xué)分析，但為創(chuàng)傷性檢查。造血干細(xì)胞移植前及年齡大于10歲者建議檢測(cè)LICVD。 有研究報(bào)道應(yīng)用超導(dǎo)量子干涉設(shè)備（superconducting quantum interference，SQUID)

13、進(jìn)行肝臟鐵負(fù)荷評(píng)估，也有報(bào)道采用核磁共振(MRI)技術(shù)進(jìn)行心臟鐵負(fù)荷評(píng)估，兩者均具有無(wú)創(chuàng)性及快速性等優(yōu)點(diǎn)，但需標(biāo)準(zhǔn)化20-21B。 2.開(kāi)始去鐵治療的時(shí)機(jī)和監(jiān)測(cè)：輸血次數(shù)1020次，或血清鐵蛋白>1000ug/L22 IA。去鐵治療后每36個(gè)月監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白，當(dāng)血清鐵蛋白<1000 ug/L可暫停使用鐵鰲合劑：VD。 3.去鐵藥物：目前臨床上應(yīng)用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺(desfemoxamine，DFO)、去鐵酮(defenpne，DFP，L1)和地拉羅司(Deferairox，DFX，ICL670)。 （1）去鐵胺：去鐵胺是三價(jià)鐵離子螯合劑，能與三價(jià)鐵離子結(jié)合成鐵胺復(fù)合物。其藥

14、物代謝半衰期為2030 min，代謝后主要通過(guò)尿液排出。 用藥方法：配成10的濃度(5 m1注射用水溶解500mg去鐵胺)，推薦采用輸液泵持續(xù)皮下注射，晚上睡覺(jué)時(shí)使用，每次輸注時(shí)間812 h23IA。兒童標(biāo)準(zhǔn)劑量為2040m/(kg·d)青春期前劑量不應(yīng)超過(guò)40mg (kg·d)，防止對(duì)骨骼生長(zhǎng)的影向，成人劑量為5060 m/(kg·d)，每周連續(xù)應(yīng)用57 d2IA。維生素C與螯合劑聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)去鐵胺從尿中排鐵的作用，唾前空腹口服維生素C，劑量23 mg/(kg·d) 24B。如血清鐵蛋白持續(xù)升高或合并嚴(yán)重心臟疾病或骨髓移植前，應(yīng)連續(xù)24 h應(yīng)用去鐵胺

15、5060 mg/(kg·d)靜脈滴注”。B。 治療指數(shù)(毒性指數(shù))=平均每日去鐵胺劑量(mg/kg)血清鐵蛋白u(yù)g/L。應(yīng)保持治療指數(shù)<0.025，以減少去鐵胺毒副作用26”。IA。 注意事項(xiàng)及副作用：用藥前后應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白、尿鐵。去鐵治療有效時(shí)小便常呈橙紅色。去鐵胺不能加入血液中一起靜滴，以免不能正確分析發(fā)熱、皮疹等副作用。皮下注射部位首選腹部，每天應(yīng)更換腹部注射部位，以助藥物吸收。維生素C可動(dòng)員鐵及氧化代謝并間接影響心肌細(xì)胞，在重度鐵負(fù)荷時(shí)不宜使用大劑量維生素C；在停用去鐵胺期間也應(yīng)停止服用維生素C24B。去鐵胺偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期使用偶可致白內(nèi)障和長(zhǎng)骨發(fā)育障礙，劑量過(guò)大可

16、引起視力和聽(tīng)覺(jué)減退。建議注意檢查生長(zhǎng)發(fā)育及骨發(fā)育，定期檢測(cè)視力及聽(tīng)力VD。 (2)去鐵酮：去鐵酮是一種二齒狀突起的口服鐵螯臺(tái)劑?？诜o藥后于上消化道快速吸收，藥物代謝半衰期為34 h?？崭狗?4 h可達(dá)血藥峰濃度，經(jīng)葡萄糖醛酸化代謝失活，最終主要經(jīng)尿液排出。 有報(bào)道對(duì)心臟鐵沉積有較強(qiáng)治療作用27IA。 用藥方法：標(biāo)準(zhǔn)劑量為75 mg/（kg·d），分3次口服，每日最大劑量不超過(guò)100mgkg28IA。適用于6歲以上的兒童(中國(guó)藥品說(shuō)明書(shū))。 注意事項(xiàng)及副作用：目前維生素C在去鐵酮治療中的聯(lián)合作用尚未明確，不推薦聯(lián)臺(tái)應(yīng)用。去鐵酮常見(jiàn)的副作用是關(guān)節(jié)痛(主要是大關(guān)節(jié))、一過(guò)性的谷丙轉(zhuǎn)氨酶

17、升高，還有胃腸道反應(yīng)和鋅缺乏。嚴(yán)重的副作用是粒細(xì)胞減少癥(<1.5×109L)和粒細(xì)胞缺乏癥(<0.5×10×9L)，建議定期檢測(cè)外周血常規(guī)。若出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥應(yīng)暫停使用，若出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥則從此禁用VD。 (3)地拉羅司：地拉羅司為一種新型的三價(jià)鐵螯合劑，口服吸收率高，藥物代謝半衰期816 h，24 h達(dá)血藥峰值，3 d后濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，代謝后主要經(jīng)糞便排出。 用藥方法：接受1020次輸血治療后地拉羅司的常用劑量為20 mg(kg·d)；如患兒鐵負(fù)荷量高，則其劑量為30 mg(kg·d)；如患兒鐵負(fù)荷量低，則其劑量為1015 mg

18、(kg·d) 29-31IA。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究比較296例重型地貧患兒服用地拉羅司與290例應(yīng)用去鐵胺治療發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司劑量20 mg(kg·d)能維持血清鐵蛋白在2000ug/L；如口服地拉羅司劑量30 mg(kg·d)，血清鐵蛋白每年平均下降1249ug/L29IA。應(yīng)用LIC分析鐵負(fù)荷狀態(tài)發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司20 mg(kg·d)能有效達(dá)到體內(nèi)鐵平衡，而劑量為30 mg(kg·d)可達(dá)到降低機(jī)體內(nèi)鐵蓄積的目的，劑量為10 mg(kg·d)則不足以降低機(jī)體內(nèi)鐵蓄積并出現(xiàn)鐵蓄積緩慢增加狀態(tài)30-31IA。適用于2歲以上的兒童，每

19、日一次，餐前口服。 注意事項(xiàng)及副作用：可引起胃腸道反應(yīng)、皮疹；以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，偶有聽(tīng)覺(jué)減退。還可引起血肌酐升高，建議定期檢查腎功能，腎功能不全時(shí)慎用VD。 (4)聯(lián)合用藥：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用去鐵胺或去鐵酮的去鐵療效不佳時(shí)，可兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。研究表明聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺(1周兩次，每次40 mg/kg)與去鐵酮標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg(kg·d)能有效控制血清鐵蛋白水平32B。最近有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究分析65例地貧，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺(1周5 d)及去鐵酮(1周7 d)比單純應(yīng)用去鐵胺劑量為40 mg/(kg·d)，1周5次，能更有效降低血清鐵蛋白水平33B。 (三)造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞

20、移植（HSCT）是目前臨床治愈重型B地貧的惟一方法。血緣相關(guān)供者的HSCT尤其是骨髓移植已經(jīng)歷經(jīng)30年的考驗(yàn)，其臨床療效肯定：非血緣相關(guān)供者的HSCT實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，屬探索性的治療：根據(jù)干細(xì)胞來(lái)源分為骨髓移植（BMT）、外周血干細(xì)胞移植(PBSCT)和臍血移植(UCBT)。 移植前對(duì)患兒進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)分：肝腫大：“0”分為肋下2；“1”分為肝腫大2；肝纖維化：“0”分為無(wú)纖維化；“l(fā)”分為纖維化。鐵螯合劑應(yīng)用史：“0”分為規(guī)則使用，“l(fā)”分為不規(guī)則使用34。由此患兒分為3度：度“0分”度：1-2分，度：3分。度者移植治愈率高且合并癥少。在我國(guó)重型ß地貧病者中絕大多數(shù)屬于度及以上，少有I度；年齡大小與病程長(zhǎng)短、鐵負(fù)荷、器官損傷程度是一致的，故本病年齡越小，移植效果也越好，有條件患兒應(yīng)盡早(26歲)接受HSCTI/A。 選擇移植供體的原則是根據(jù)HLA配型進(jìn)行選擇35-