胰腺癌疫苗研究現(xiàn)狀.docx

1、文章編號(hào)1006-2440（2017）01-4X）28-05胰腺癌疫苗研究現(xiàn)狀黃莉莉：，繆華杰2,周?chē)?guó)雄3,（南通大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇226001；2如皋市人民醫(yī)院；3南通大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科）摘要基于疫苗為基礎(chǔ)的免疫機(jī)理，利用天然免疫系統(tǒng)，尤其是對(duì)TAA的識(shí)別和對(duì)新抗原產(chǎn)生效應(yīng)?？拱┮呙缃臃N的目的是激活和擴(kuò)大腫瘤特異性T細(xì)胞，作為引發(fā)或增強(qiáng)原先存在的抗腫瘤免疫應(yīng)答手段。根據(jù)胰腺癌疫苗的分類對(duì)細(xì)胞疫苗（腫瘤或免疫細(xì)胞）;蛋白質(zhì)/肽疫苗;基因疫苗（李斯特菌疫苗）各類疫苗最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞胰腺癌;免疫治療;細(xì)胞疫苗;蛋白質(zhì)疫苗;基因疫苗中圖分類號(hào)R735.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼B通伯作者周

2、國(guó)雄，E-mailrZhou.guoxiongP胰腺癌惡性程度高，起病隱匿，早期診斷困難，確診時(shí)常常已經(jīng)屬于晚期，預(yù)后很差叫近年來(lái)發(fā)病率迅速上升,美國(guó)癌癥機(jī)構(gòu)估計(jì)在2016年約有53070例美國(guó)人被診斷為胰腺癌,41780例死于該病叫因此,迫切需要對(duì)胰腺癌發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究,尋找有效的治療方法。最近的免疫治療研究及臨床試驗(yàn)主要針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原而誘發(fā)體內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)。被動(dòng)免疫療法包括體液免疫（如單克隆抗體）和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫（如過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移）。主動(dòng)免疫主要是疫苗研究，包括細(xì)胞疫苗（腫瘤或免疫細(xì)胞），蛋白質(zhì)/肽疫苗和基因疫苗（DNA,RNA和病毒）。本文對(duì)胰腺癌疫苗的最新研究作一綜述。1腫瘤疫苗

3、的研究背景1891年威廉科萊博士第一次嘗試通過(guò)瘤內(nèi)注射滅活的化膿性鏈球菌和粘質(zhì)沙雷菌（科萊毒素）刺激免疫系統(tǒng)以改善癌癥患者的病情，但科學(xué)界對(duì)此持懷疑態(tài)度c隨著癌癥免疫學(xué)的研究和進(jìn)展,治療性癌癥疫苗已獲得臨床驗(yàn)證oSipuleucel-T是首個(gè)用于前列腺癌的治療性腫瘤疫苗，被美國(guó)FDA批準(zhǔn)同。由于胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，治療方法局限，即使經(jīng)過(guò)綜合治療，其5年生存率仍然低于6%乳胰腺癌的發(fā)病率逐年上升,成為全球疾病主要死因之一,所以對(duì)于胰腺癌免疫治療，成了近年來(lái)研究熱點(diǎn)，安全、有效的疫苗成為未來(lái)治療的目標(biāo)，目前已有A1-genpantucel-L疫苗用于胰腺癌治療叫2疫苗為基礎(chǔ)的免疫機(jī)理癌細(xì)胞是

4、由于遺傳和表觀遺傳改變而從正常表型變?yōu)閻盒员硇?導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigens,TAA）的表達(dá)。疫苗為基礎(chǔ)的抗癌免疫療法的原理是利用天然免疫系統(tǒng)，尤其是對(duì)TAA的識(shí)別和對(duì)新抗原產(chǎn)生效應(yīng)?？拱┮呙缃臃N的口的是激活和擴(kuò)大腫瘤特異性T細(xì)胞，作為引發(fā)或增強(qiáng)原先存在的抗腫瘤免疫應(yīng)答手段。為了誘導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng),TAAs必須呈遞給T細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子叫專職性抗原提呈細(xì)胞（APCs），如樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）,是T細(xì)胞高效活化劑DC能有效地在MHCI類和II類分子間加工和呈遞TAAs,從而導(dǎo)致腫瘤特異性CD8和CD4*T細(xì)胞的活化電這些T細(xì)胞受體識(shí)別

5、特定TAA表位,將其結(jié)合到MHC分子，這種相互作用給T細(xì)胞提供刺激信號(hào)-信號(hào)1,但僅有信號(hào)1還不足以強(qiáng)勁活化T細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞仍可逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別。共刺激分子，如APCs表達(dá)的CD80C也稱為B7-1）和CD86（也稱為B7-2）,與T細(xì)胞表面的CD28結(jié)合，產(chǎn)生信號(hào)2,信號(hào)2是T細(xì)胞活化的重要組成部分。大多數(shù)惡性細(xì)胞缺乏必要的表面分子，抑制T細(xì)胞活化。因此-個(gè)成功的抗腫瘤疫苗，必須表達(dá)強(qiáng)大免疫刺激信號(hào)，同時(shí)克服惡性細(xì)胞抑制免疫激活的障礙。3胰腺癌疫苗的分類3.1細(xì)胞疫苗（腫瘤或免疫細(xì)胞）3.1.1全腫瘤細(xì)胞疫苗：腫瘤細(xì)胞疫苗分為自體和異體瘤苗，主要通過(guò)MHCII類途徑誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。（1）

6、自體全細(xì)胞腫瘤疫苗:早在20世紀(jì)70年代，接受照射的腫瘤細(xì)胞作為疫苗已經(jīng)應(yīng)用于各種動(dòng)物模型的研究。Hanna等次將照射的肝癌細(xì)胞用于豚鼠，并以卡介苗作為免疫佐劑，發(fā)現(xiàn)照射過(guò)的比未照射過(guò)的肝癌細(xì)胞更能有效產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)。隨后又用于直腸癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌,并進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)叫自體疫苗可最大范圍地提供抗原，腫瘤細(xì)胞上有著不同的抗原更易引發(fā)有效的抗腫瘤反應(yīng)。但是由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，自體疫苗很難多部位取樣，難以覆蓋全部，并且不能應(yīng)用于所有腫瘤,包括胰腺癌O而且腫瘤內(nèi)缺乏激活共刺激因子和細(xì)胞因子，TAA表達(dá)弱，造成天然免疫原性很弱或無(wú)免疫原性。（2）異體腫瘤細(xì)胞疫苗:異體瘤苗通

7、過(guò)體外培養(yǎng)建立腫瘤細(xì)胞株（表達(dá)共同的TAA）,比自體瘤苗均一，易于大量生產(chǎn)。但是，目前關(guān)于患者不再接種針對(duì)自身特異性抗原的疫苗，而異體抗原決定簇對(duì)相關(guān)的共同抗原的免疫原性是否有影響尚不知曉。異體腫瘤的MHCII類基因位點(diǎn)可能與患者不匹配,且缺乏合適的共刺激信號(hào),均會(huì)影響T細(xì)胞的識(shí)別、活化。（3）粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）疫苗:GM-CSF能募集單核細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞至腫瘤部位。同種異基因GM-CSF的疫苗治療，稱為GVAX,已在多種腫瘤中進(jìn)行了早期臨床試驗(yàn)。在大多數(shù)情況下,顯示耐受性良好，不良反應(yīng)輕微,在小鼠模型中，可引起小鼠無(wú)瘤生存及腫瘤消退oJaffee等邯（寸

8、14例胰腺癌患者進(jìn)行GVAX腫瘤疫苗治療，其中3例發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)，并在確診胰腺癌后12年仍然存活。間皮素在大多數(shù)胰腺腫瘤細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，這3例患者免疫分析顯示GVAX誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞產(chǎn)生多重抑制間皮素表達(dá)的HLA-2,HLA-3,HLA-4。（4）Algen-pantucel-L疫苗:Algenpantucel-L是經(jīng)放射處理的細(xì)胞疫苗，經(jīng)轉(zhuǎn)染表達(dá)a-1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶（a-GT）o由于人體不表達(dá)鼠a-GT抗原決定簇，當(dāng)疫苗的鼠a-GT抗原簇與體內(nèi)抗a-GT抗體結(jié)合,a-GT抗原簇修飾的腫瘤細(xì)胞被辨識(shí)為異體組織，觸發(fā)超急免疫排斥，引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）殺滅癌細(xì)胞。該疫苗

9、獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于胰腺癌術(shù)后輔助治療。該疫苗II期臨床試驗(yàn)表明，患者總生存率達(dá)到86%,超過(guò)預(yù)期的30%,目前已進(jìn)入III期臨床研究叫。3.1.2DC細(xì)胞疫苗：樹(shù)突狀細(xì)胞（dendriticcells,DC）是機(jī)體最為強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞（APC），能刺激T細(xì)胞活化和增殖，是適應(yīng)性免疫激活和耐受的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。作為天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁,DC接受抗原及細(xì)胞因子活化信號(hào)后，通過(guò)抗原提呈及表達(dá)細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化,影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答DC為基礎(chǔ)的疫苗能誘導(dǎo)和增強(qiáng)CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng),耐受性良好，副作用少,可產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤的免疫反應(yīng)。DC疫苗通過(guò)分離DC細(xì)胞，在體外將腫瘤相

10、關(guān)的抗原或腫瘤的mRNA轉(zhuǎn)入DC細(xì)胞，然后回輸給患者。這種療法在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌研究最多，并顯7K較好的臨床有效性四oLepisto等時(shí)將MUC1衍生肽轉(zhuǎn)入DC治療12例術(shù)后胰腺癌和膽道癌患者,30%患者在疫苗治療后4年還存活,且無(wú)復(fù)發(fā)跡象。CD4+CD25+Foxp3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的特異性標(biāo)志，起著調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞發(fā)育、維持細(xì)胞功能的作用。在各種腫瘤（胃癌、直腸癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌）患者中,Treg廣泛存在于外周血、淋巴細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中，并且數(shù)量增多。無(wú)論在腫瘤環(huán)境下還是在疫苗誘導(dǎo)下的抗腫瘤免疫中,Treg都扮演負(fù)面角色。Treg能抑制特異性T細(xì)胞

11、應(yīng)答,并且對(duì)自身抗原免疫耐受起著很重要作用，因此消除Treg能增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)和免疫效應(yīng)問(wèn)。但是研究發(fā)現(xiàn)，清除癌癥患者體內(nèi)Treg后,Treg水平又很快恢復(fù)，并且容易引起自身免疫性疾病，因此靶向Treg的腫瘤治療將清除轉(zhuǎn)變?yōu)橐种?。Hinz等陽(yáng)|嘲究表明,胰腺癌細(xì)胞中Foxp3表達(dá)增高，而正常胰腺導(dǎo)管組織表達(dá)陰性，而最近研究顯示，胰腺癌中TregCD4,CD25+細(xì)胞表達(dá)明顯高于正常組織，表明Treg的表達(dá)量與腫瘤免疫相關(guān)。但并不是所有癌細(xì)胞Foxp3都高表達(dá)，正常乳腺上皮細(xì)胞Foxp3高表達(dá)，但在乳腺癌中FoxP3的表達(dá)下調(diào)。在乳腺癌及前列腺癌中，F(xiàn)oxp3充當(dāng)腫瘤抑制基因的作用oFoxp

12、3+Treg細(xì)胞浸潤(rùn)與結(jié)腸癌的預(yù)后和生存呈明顯的正相關(guān)。上調(diào)Foxp3的表達(dá)能夠抑制細(xì)胞增殖，降低癌細(xì)胞遷移和侵襲,Foxp3可作為一個(gè)潛在的腫瘤抑制基因。因此Foxp3與腫瘤的關(guān)系仍未明確。Foxp3作為在胸腺中表達(dá)的自身抗原，其mRNA轉(zhuǎn)染DC后形成的疫苗有能力刺激Foxp3特異性的CTL,引起Treg的抑制和抗腫瘤免疫的加強(qiáng)。重要的是,Foxp3疫苗優(yōu)先抑制腫瘤中表達(dá)Foxp3的Treg,而不是抑制外周血Treg,而且延長(zhǎng)對(duì)Treg的抑制，降低了自身免疫反應(yīng)的危險(xiǎn)叫。將過(guò)表達(dá)的Foxp3轉(zhuǎn)入DC來(lái)激活T細(xì)胞，調(diào)節(jié)APC反應(yīng),過(guò)表達(dá)Foxp3的DC在體外明顯抑制Treg細(xì)胞以及CD8T細(xì)胞

13、的增殖。A20是Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)控因子,在控制DC的成熟、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、免疫刺激能力等方面發(fā)揮重要作用。A20是抗原呈遞衰減器，能抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的抑制作用。A20沉默的樹(shù)突狀細(xì)胞能夠增強(qiáng)共刺激分子和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并具有抑制Treg細(xì)胞、增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞毒T細(xì)胞和T輔助細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)，拮抗了T調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫抑制作用。3.1.3腫瘤細(xì)胞/DC細(xì)胞融合疫苗：樹(shù)突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞融合，可以獲得既有DC特殊功能又表達(dá)腫瘤抗原的雜合體，但是DC攝取腫瘤抗原誘導(dǎo)免疫激活還是抑制，取決于腫瘤細(xì)胞釋放危險(xiǎn)信號(hào)(GM-CSF、單核趨化蛋白1、MCP1、熱休克蛋白等)還是抑制性

14、信號(hào)(TGF-plJDOJNOS等)網(wǎng)。在危險(xiǎn)信號(hào)的調(diào)節(jié)下，激活Thl細(xì)胞免疫應(yīng)答清除腫瘤;而在抑制性信號(hào)的作用下，激活Th2應(yīng)答，不能有效清除腫瘤。美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)現(xiàn)，在人胰腺癌及小鼠胰腺癌模型(Pan02),腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物可引起CCR5趨化因子受體配體的增加，同時(shí)與CD4+Foxp3-效應(yīng)T細(xì)胞相比,CD4*Foxp3+Tregs更優(yōu)先表達(dá)CCR5o通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物CCL5,或者給予CCR5抑制劑，打破CCR5/CCL5信號(hào)，引起向腫瘤聚集的Treg減少，小鼠腫瘤變小。因此,研究表明通過(guò)阻斷Treg向腫瘤的聚集，可能解決免疫逃避問(wèn)題，與DC疫苗聯(lián)合應(yīng)用可能更好治療胰腺癌。3.2蛋

15、白質(zhì)/肽疫苗蛋白質(zhì)或肽疫苗利用能被T細(xì)胞識(shí)別的免疫顯性抗原決定簇，以刺激T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。治療胰腺癌的疫苗主要由癌胚抗原(CEA)、粘蛋白l(MUCl)Kras和端粒酶等組成，在胰腺癌早期有顯著作用。3.2.1Kras基因和端粒酶靶向疫苗：90%以上的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)患者有Kras突變,胰腺癌進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第一個(gè)肽疫苗針對(duì)Kras基因，結(jié)果顯示該免疫治療方法是安全的。在PDA細(xì)胞中端粒酶被重新激活，可用于肽疫苗的開(kāi)發(fā)。端粒酶靶向疫苗GV1001來(lái)自人類端粒酶亞催化單位(TERT),由16個(gè)氨基酸的肽與多個(gè)MHC分子相結(jié)合組成。Bernhardt等的I/IJ期臨床研究顯示PDA患者對(duì)GV1

16、001耐受良好,并且延長(zhǎng)生存期。3.2.2胃泌素為基礎(chǔ)的疫苗：胃泌素和縮膽囊素B受體共同表達(dá)于胰腺細(xì)胞系和PDA患者，與自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌生長(zhǎng)途徑相關(guān)oGilliam等四臨床研究表明，胃泌素為基礎(chǔ)的疫苗對(duì)化療耐藥的晚期胰腺癌患者有延長(zhǎng)生存期作用，為胰腺癌疫苗治療提供了新的方向。3.2.3生存素靶向疫苗：生存素是細(xì)胞凋亡家族抑制劑成員之一，具有強(qiáng)大的抗凋亡作用。生存素在大多數(shù)癌癥中高表達(dá)，包括胰腺癌。生存素衍生肽(AYACNTSTL)與IFNa聯(lián)合接種使得超過(guò)一半的胰腺癌患者表現(xiàn)出免疫反應(yīng),產(chǎn)生臨床受益，但這種疫苗受個(gè)體數(shù)目及HLA-A2+患者的限制。3.2.4HSP-肽復(fù)合物為基礎(chǔ)的疫苗：

17、熱休克蛋白(HSP)具有分子伴侶活性，能將體內(nèi)外穩(wěn)定肽傳遞給APCs,HSP-肽復(fù)合物在細(xì)胞表面呈現(xiàn)MHCI類分子。HSP-肽復(fù)合物為基礎(chǔ)的疫苗是從切除的腫瘤組織中純化的HSP96-肽復(fù)合物Maki等臨床前期研究證明，腫瘤來(lái)源的HSP-肽復(fù)合物能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答,并且I期臨床試驗(yàn)顯示，10位接受IISP-肽復(fù)合物疫苗患者的中位生存期延長(zhǎng)為2.2年。然而,該疫苗如果要應(yīng)用于臨床大量患者，在技術(shù)上仍面臨挑戰(zhàn)。3.2.5癌胚抗原和MUCI為基礎(chǔ)的疫苗：癌胚抗原(CEA)在大多數(shù)胰腺癌中高表達(dá)。TKIC0M是一-種痘病毒為基礎(chǔ)的疫苗，由3個(gè)不同的T細(xì)胞共刺激分子編碼而成:B7-1JCAM1和CD58

18、(稱為L(zhǎng)FA-3)。基于細(xì)菌和病毒的抗原攜帶者的重組疫苗,能夠促進(jìn)DC激活和提高抗原提呈效應(yīng)。Marshall等29研究表明,CEA-TRICOM疫苗是安全的，并產(chǎn)生顯著臨床受益的CEA特異性免疫反應(yīng)。10例晚期胰腺癌患者接種CEA和MUC1病毒疫苗，以GM-CSF作為佐劑，生存期達(dá)15.1個(gè)月，而未接種疫苗患者生存期僅3.9個(gè)月。3.3基因疫苗(DNA,RNA和病毒)李斯特菌疫苗系通過(guò)基因工程改造李斯特氏菌,產(chǎn)生一種抗原/佐劑融合蛋白，具有強(qiáng)大的免疫效應(yīng)。李斯特菌疫苗已經(jīng)在惡性腫瘤和感染性疾病中進(jìn)行I期臨床研究。在該項(xiàng)研究中，間皮瘤，非小細(xì)胞肺癌和PDA肝轉(zhuǎn)移患者給予李斯特曲菌株,37%患者

19、在接種疫苗后生存超過(guò)15月。4展望理想的疫苗應(yīng)針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原，有效促進(jìn)T細(xì)胞活化，抑制Treg細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)抗原免疫反應(yīng)和腫瘤殺傷力o高效、特異的治療性融合疫苗將是未來(lái)研究熱點(diǎn)，將基因修飾與DC疫苗相結(jié)合則是未來(lái)胰腺癌疫苗治療最有前景的方式之一。提高DC細(xì)胞的抗原提呈效疽，增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷性，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)是值得關(guān)注的主要問(wèn)題G參考文獻(xiàn)1 WolfgangCL,HermanJM.LaheruDA,etal.RecentprogressinpancreaticcancertJ.CACancerJClin,2013,63(5):318-348.2 SiegelRL,MillerKD,Jema

20、lA.Cancerstatistics,2016jLCACancerJClin,2016,66(1):7-30.3 CheeverMA,HiganoCS.PROVENGE(Sipuleucel-T)inprostatecancer:thefirstFDA-approvedtherapeuticcancervaccineJ.ClinicalCancerResearch,2011,17(11):3520-3526.4 CovelerAL,RossiGR,VahanianNN,etal.Algenpantucel-LimmunotherapyinpancreaticadenocarcinomatJ.

21、Immunotherapy,2016,8(2):117-125.5 SalmanB,ZhouD,JaffeeEM,etal.VaccinetherapyforpancreaticcancertJ.Oncoimmunology,2013,2(12)：e26662.6 MaY,ShurinGV,ZhuPY,etal.Dendriticcellsinthecancermicroenvironmenttj.JCancer,20134(1):36-44.7 HannaMGJr,PetersLC.Immunotherapyofestablishedmi-crometastaseswithBacillusC

22、almette-Gu6rintumorcellvac-cinej.CancerRes,1978,38(1):204-209.8 deGruij)TD,VandenEertweghAJ,PinedoHM,etal.Whole-cellcancervaccination:fromautologoustoallogeneictumor-anddendriticcell-basedvaccinesJ.CancerImmunologyImmunotherapy,2008,57(10):1569-1577.9 JaffeeEM,HrubanRH,BiedrzyckiB,etal.Novelallogene

23、icgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor-secretingtumorvaccineforpancreaticcanceraphaseItrialofsafetyandimmuneactivationJ.JClinOncol,2001,19(1):145-156.10 RossiGR,MautinoMR,UnferRC,etal.Effectivetreatmentofpreexistingmelanomawithwholecellvaccinesexpressingalpha(1,3)-galactosylepitopesLj.Canc

24、erRes,2005,65(22):10555-10561.11 HardacreJM,MulcahyM,SmallW,etal.Additionofal-genpantucel-Limmunotherapytostandardadjuvanttherapyforpancreaticcancer:aphase2studyj.JGastrointestSurg,2013,17(1):94-100.12 GilboaE.DC-basedcancervaccinesJJ.JClinInvest,2007.117(5):1195-1203.13 DongH,BullockTN.Metabolicinf

25、luencesthatregulatedendriticcellfunctionintumorslJ.FrontImmunol,2014,5:24.14 LepistoAJ,MoserAJ.ZehH.etal.Aphasel/IIstudyofaMUC1peptidepulsedautologousdendriticcellvaccineasadjuvanttherapyinpatientswithresectedpancreaticandbiliarytumorsj.CancerTher,2008,6(B):955-964.15 ViehlCT,MooreTT,LiyanageUK.etal

26、.DepletionofCD4+CD25+regulator)*TcellspromotesaTumor-Specificimmuneresponseinpancreascancer-bearingmicej.AnnSurgOncol,2006J3(9):1252-1258.16 HinzS,Pagerols-RaluyL,ObergH,etal.Foxp3expressioninpancreaticcarcinomacellsasanovelmechanismofimmuneevasionincancerJ.CancerRes,2007,67(17):8344-8350.17 Yamamot

27、oT,YanagimotoH,SatoiS,etal.CirculatingCD4+CD25+regulatoryTcellsinpatientswithpancreaticcancertJ.Pancreas,2012,41(3):409-415.18 LadoireS,MartinF,GhiringhelliF.PrognosticroleofFOXP3+regulatoryTcellsinfiltratinghumancarcinomas:theparadoxofcolorectalcanceruJ.CancerImmunolIm-munother,2011,60(7):909-918.1

28、9 ChuYY,VahlJC,KumarD,etal.BcellslackingthetumorsuppressorTNFAIP3/A20displayimpaireddifferentiationandhyperactivationandcauseinflammationandautoimmunityinagedmicej.Blood,2011,117(7)：2227-2236.20 LipscombMW,TaylorJL,GoldbachCJetal.DCexpressingtransgeneFoxp3areregulatoryAPCj.EurJImmunol,2010,40(2):480

29、-493.21 LeeWT.Dendriticcell-tumorcellfusionvaccinesJAdvExpMedBioL2011,713：177-186.22 BraceiL,CaponeLMoschellaF,etal.ExploitingdendriticcellsinthedevelopmentofcancervaccinesJ.ExpertRevVaccines,2013,12(10):1195-1210.23 TanM,GoedegebuurePG,BeltBA,etal.DisruptionofCCR5-dependenthomingofregulatoryTcellsi

30、nhibitstumorgrowthinamurinemodelofpancreaticcancerJ.AnnSurgOncol,2009,16(1):14.(下轉(zhuǎn)第37頁(yè))總之，采用MIPPO技術(shù)結(jié)合LCP治療脛骨遠(yuǎn)端骨折符合目前骨折治療理念中的生物學(xué)固定原則，是治療脛骨遠(yuǎn)端骨折理想的選擇。參考文獻(xiàn)1劉瑞，茹江英,顧永強(qiáng)，等.微創(chuàng)內(nèi)固定系統(tǒng)治療復(fù)雜性膝關(guān)節(jié)周?chē)钦鄣慕诏熜.中華創(chuàng)傷骨科雜志,2005,7(11):1015-1020.2JohnerR,Wruhs0.Classificationoftibialshaftfracturesandcorrelationwithresultsaf

31、terrigidinternalfixation.ClinOrthopRelatRes,1983(178):7-25.3李華德.胡宏偉.微創(chuàng)接骨板技術(shù)治療脛腓骨遠(yuǎn)端骨折的療效觀察J.中國(guó)矯形外科雜志,2013,21(14):1463-1466.4楊明，張殿英,付中國(guó)，等.經(jīng)皮微創(chuàng)接骨板技術(shù)治療脛骨遠(yuǎn)端骨折的療效分析J.中華創(chuàng)傷骨科雜志,2011,13(6):553-555.5楊英果,朱冬承，戈兵，等.MIPPO技術(shù)結(jié)合LCP治療高齡脛骨遠(yuǎn)端骨折J.實(shí)用骨科雜志,2012,18(2):171-172.6肖志林，周明昌，馮經(jīng)旺，等.微創(chuàng)經(jīng)皮鋼板接骨術(shù)結(jié)合鎖定加壓鋼板與切開(kāi)復(fù)位解剖型鋼板內(nèi)固定治療脛骨遠(yuǎn)端骨折的療效比較J.中華創(chuàng)傷骨科雜志,2014,16(1):91-92.收稿日期2016-11-11(上接第31頁(yè))GjertsenMK.BakkaABreivikJ,etal.Exvivoraspeptidevaccinationinpatientswithadvancedpancreaticcancer:re-sultsofaphaseI/IIstudylj.IntJCancer,1996,65(4)：450-453.24 BemhardtSL,GjertsenMK.TrachselS,etal.Telomerasepeptidevaccinationofp