病毒與宿主細(xì)胞的相互作用

1、第五章病毒與宿主細(xì)胞的相互作用第一節(jié)病毒與宿主細(xì)胞的相互作用1.1 病毒感染及病毒性疾病1 1.病毒感染(viralinfection):病毒侵入體內(nèi)并在靶器官細(xì)胞中增殖，與機(jī)體發(fā)生相互作用的過程為病毒感染，有時(shí)雖發(fā)生病毒感染，但并不形成損傷或疾病。2 2 病毒性疾病(viraldisease):感染后常因病毒種類、宿主狀態(tài)不同而發(fā)生輕重不一的具有臨床表現(xiàn)的疾病，稱為病毒性疾病3 3 病毒的感染性：病毒能夠進(jìn)入敏感細(xì)胞內(nèi)，并能在其中生存的一種特性。取決于病毒的致病性、毒力及病毒的量。(具有種的特異性)。4 4 顯性病毒感染：有的病毒如天花病毒、麻疹病毒等進(jìn)入機(jī)體，到達(dá)靶細(xì)胞后大量增殖，使細(xì)胞和

2、組織損傷，機(jī)體出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，這樣的感染稱為顯性病毒感染或臨床感染；按癥狀出現(xiàn)早晚、持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短以及病毒在體內(nèi)持續(xù)存在狀態(tài)等顯性感染又分為急性病毒感染和持續(xù)性病毒感染兩種。5 5 病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感染稱殺細(xì)胞性感染。6 6 病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)(CPE)。7 7 細(xì)胞凋亡：多細(xì)胞生物的一種生理性細(xì)胞死亡的過程，是形態(tài)上術(shù)語。細(xì)胞程序性死亡：細(xì)胞內(nèi)特定基因的程序性表達(dá)介導(dǎo)的死亡，是功能性術(shù)語。1.2 病毒在機(jī)體內(nèi)的散播局部散播：病毒只在入侵部位感染細(xì)胞局部散播。血行散播： 病毒可在入侵局部增殖進(jìn)入血液經(jīng)血流或神經(jīng)系

3、統(tǒng)向全身或遠(yuǎn)離入侵部位的器官散播。神經(jīng)散播：HSV 單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)、VZV 水痘-帶狀皰疹病毒、狂犬病病毒。1.3 病毒感染的條件a.a.病毒的感染性：病毒能夠進(jìn)入敏感細(xì)胞內(nèi)，并能在其中生存的一種特性。取決于病毒的致病性、毒力及病毒的量。(具有種的特異性)。b.b.合適的感染途徑。c.宿主的易感染性細(xì)胞：跟細(xì)胞表面的病毒受體、宿主機(jī)體的免疫狀態(tài)、其他物理分子(如體溫、營(yíng)養(yǎng)及年齡、病毒的致病機(jī)制)有關(guān)。1.4 病毒的致病機(jī)理病毒對(duì)細(xì)胞的致病作用包括來自病毒的直接損傷和機(jī)體免疫病理應(yīng)答兩個(gè)方面。敏感的宿主細(xì)胞被病毒感染后，兩者相互作用下可表現(xiàn)為：殺細(xì)胞性感染；

4、穩(wěn)定狀態(tài)感染；細(xì)胞凋亡；包涵體的形成；細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化；病毒基因的整合。5.%2 .病毒對(duì)細(xì)胞的直接致病作用由于病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖，干擾和破壞了宿主細(xì)胞的正常代謝，造成細(xì)胞死亡即所謂殺細(xì)胞效應(yīng)(cytocidaleffect)。6.%2 .機(jī)體的免疫應(yīng)答引起的免疫病理作用病毒感染細(xì)胞后，細(xì)胞表面可產(chǎn)生新的病毒抗原，可誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答，也能造成病理?yè)p傷。7.%2 .病毒感染與腫瘤1.5 病毒與宿主細(xì)胞的相互關(guān)系根據(jù)病毒感染后細(xì)胞的表現(xiàn)：6.%2.%3 .溶（殺）細(xì)胞感染：多見于無囊膜病毒7.%2.%3 .穩(wěn)定態(tài)感染：多見于有囊膜病毒8.%2.%3 .整合感染：多見于腫瘤病毒根據(jù)病毒感染后細(xì)胞病變

5、的形式或?qū)?xì)胞表型的影響：病毒感染的致細(xì)胞病變作用有哪些？1、細(xì)胞死亡 2、細(xì)胞融合和合胞體細(xì)胞形成 3、血吸附和血球凝集 4、細(xì)胞膜滲透性的變化 5、包涵體的形成 6、細(xì)胞轉(zhuǎn)化。）2 .細(xì)胞形態(tài)的變化（細(xì)胞骨架的改變，破壞細(xì)胞的正常形態(tài)；3 .細(xì)胞裂解（裂解細(xì)胞，釋放子代病毒；4 .膜融合（細(xì)胞膜功能障礙，引起病毒在細(xì)胞間的傳播以及細(xì)胞的融合；5 .膜滲透性的變化（增加鈉離子的流入，有利于病毒 mRNA 的翻譯6 .包涵體的形成（包涵體的形成，改變了細(xì)胞正常的組分；7 .細(xì)胞凋亡（急性裂解感染和持續(xù)性感染）8 .細(xì)胞轉(zhuǎn)化（腫瘤）1殺細(xì)胞性感染病毒在宿主易感細(xì)胞內(nèi)增殖造成細(xì)胞破壞與死亡，這種感

6、染稱殺細(xì)胞性感染。病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（CPE）。機(jī)制：病毒的早期蛋白影響宿主細(xì)胞；病毒蛋白的毒性作用；引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜破裂；細(xì)胞膜受體破壞引起細(xì)胞免疫病理?yè)p傷；對(duì)細(xì)胞器造成損傷，造成細(xì)胞裂解死亡，并將大量干擾性病毒粒子釋放至細(xì)胞外體液中，形成新一輪感染。1穩(wěn)定狀態(tài)感染一些不具有殺細(xì)胞效應(yīng)的病毒（多為有包膜病毒）所引起的感染稱穩(wěn)定狀態(tài)感染。病毒在感染宿主細(xì)胞的過程中，對(duì)細(xì)胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細(xì)胞暫時(shí)還不會(huì)出現(xiàn)裂解和死亡，但可發(fā)生宿主細(xì)胞膜受體被破壞、細(xì)胞膜成分發(fā)生變化，出現(xiàn)細(xì)胞融合及細(xì)胞

7、表面產(chǎn)生新的抗原等。1整合感染有些 DNA 病毒的全部或部分基因組，以及逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的互補(bǔ) DNA（cDNA）可以整合于細(xì)胞基因組，并隨著細(xì)胞的分裂而增殖，這種整合于宿主基因組的病毒基因組稱為前病毒（provirus）。這種感染形式被稱為整合感染。在整合感染的細(xì)胞中可發(fā)生一定的變化，如形態(tài)變化、代謝變化以及膜表面新抗原的出現(xiàn)。整合感染是引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因素之一。1細(xì)胞病變（CPE）病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖引起細(xì)胞變性、死亡裂解的作用稱病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)（Cytopathiceffect,CPE）1.5.5 膜融合一些囊膜病毒（I 型病毒膜融合）吸附到靶細(xì)胞上后則是先被細(xì)胞吞噬，以吞噬小體的方式進(jìn)

8、入到靶細(xì)胞中，在后期吞噬小體內(nèi)低 pH 值激活了病毒的融合蛋白，膜融合開始。病毒的融合蛋白被激活后發(fā)生一系列的構(gòu)象變化并促使病毒囊膜和內(nèi)體膜產(chǎn)生融合，病毒的遺傳物質(zhì)也隨之注入到靶細(xì)胞內(nèi)。膜滲透性的變化某些病毒感染能增加細(xì)胞膜對(duì)離子的滲透性，例如允許鈉離子的流入，增加細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度。病毒 mRNA 的翻譯比宿主細(xì)胞更能耐受高濃度的鈉離子，滲透性的增加更有利于病毒 mRNA 的翻譯細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（cellapoptosis）是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主有序的死亡。在病毒感染早期病毒會(huì)通過編碼自身產(chǎn)物或模擬細(xì)胞因子等方式抑制細(xì)胞凋亡，直到產(chǎn)生有活性的病毒粒子；在感染后期又編碼另一

9、種蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并將病毒粒子包裹在凋亡小體內(nèi)，被周圍的細(xì)胞吸收來擴(kuò)散感染。包涵體的形成某些受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，用普通光學(xué)顯微鏡可看到有與正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體（inclusionbodyoribclusion）。因病毒種類不同，包涵體有位于胞漿內(nèi)的（痘病毒），也有在細(xì)胞核內(nèi)的（皰疹病毒）；或者兩者都有（麻疹病毒）；有嗜酸性的或嗜堿性的。包涵體的本質(zhì)：大量病毒聚集物；病毒增殖的痕跡；細(xì)胞反應(yīng)物。故可作為診斷依據(jù)和鑒定病毒的參考。如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有嗜酸性包涵體，即內(nèi)基小體（Negribody），可診斷為狂犬??；煙草花葉病毒包涵體稱為

10、X-小體（X-body）;天花病毒包涵體稱為顧氏小體（Gua-rnierisbodies）;細(xì)胞轉(zhuǎn)化致瘤病毒有使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化的能力。與未轉(zhuǎn)化細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)紊亂，增殖速度明顯加快。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的形態(tài)異常，染色體變型等。轉(zhuǎn)化細(xì)胞是形成腫瘤的基礎(chǔ)，但轉(zhuǎn)化細(xì)胞并不必然形成腫瘤。因?yàn)槟[瘤的形成還取決于機(jī)體的免疫生理狀態(tài)第二節(jié)病毒感染的分子生物學(xué)機(jī)制與細(xì)胞膜的相互作用吸附蛋白（可逆吸附與不可逆吸附）環(huán)境因子（溫度、離子、pH 值）受體（碳水化合物、糖脂、蛋白質(zhì)分子等）唾液酸-流感病毒硫酸類肝素-HSVCD4 蛋白-HIV與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的相互作用（抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)錄；提高病毒轉(zhuǎn)錄效率：轉(zhuǎn)錄活化子、增

11、強(qiáng)子；利用宿主酶加工病毒 mRNA）抑制宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄-ssRNA 和 dsRNA 病毒不依賴宿主 RNA 聚合酶，自身編碼的 RNA 聚合酶能更高效率地利用核昔三磷酸進(jìn)行轉(zhuǎn)錄DNA 病毒能競(jìng)爭(zhēng)性利用宿主 RNA 聚合酶 II,轉(zhuǎn)錄成病毒 mRNA病毒進(jìn)入細(xì)胞確保高水平的轉(zhuǎn)錄機(jī)制病毒粒子攜帶自身編碼的 RNA 聚合酶（痘病毒（在細(xì)胞質(zhì)中增殖）、-ssRNA 病毒及 dsRNA 病毒攜帶有轉(zhuǎn)錄酶）病毒粒子攜帶有轉(zhuǎn)錄激活因子（HSV 攜帶的 VP16 蛋白一轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物，可激活立即早期基因表達(dá)）病毒增強(qiáng)子維持病毒基因高水平轉(zhuǎn)錄（增強(qiáng)子具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，能協(xié)同一致地促進(jìn)下游早期基因轉(zhuǎn)錄）病毒

12、晚期轉(zhuǎn)錄的激活：病毒早期基因產(chǎn)物為反式激活蛋白。如：腺病毒的 E1A 蛋白E1A 蛋白能直接同細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生各種效應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄作用（13SE1A 蛋白能結(jié)合 TATA 結(jié)合蛋白上）E1A 能結(jié)合到宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄復(fù)合物上，釋放活化的轉(zhuǎn)錄因子 E2F;E1A 可增強(qiáng) polII 和 polIII 基因的表達(dá)。病毒同宿主 RNA 加工過程間的相互作用病毒 mRNA 的成熟mRNA 的 5末端加“帽子”，在 3端加上多聚腺甘酸（polyA）尾巴，mRNA 剪接抑制細(xì)胞 mRNA 的加工成熟病毒不僅抑制與其競(jìng)爭(zhēng)的細(xì)胞 mRNA 的合成，而且抑制細(xì)胞 mRNA 的成熟流感病毒的 NS1 蛋白既抑制細(xì)胞 m

13、RNA 的多聚腺甘酸化，又抑制細(xì)胞 mRNA 前體的剪接。HSV 的 ICP27抑制細(xì)胞 mRNA 前體的剪接與翻譯系統(tǒng)的相互作用（抑制宿主翻譯；降解宿主 mRNA;競(jìng)爭(zhēng)宿主翻譯系統(tǒng)；改變宿主翻譯系統(tǒng)的特異性全部抑制或部分抑制宿主翻譯宿主 mRNA 降解HSV、流感病毒、痘病毒感染后，細(xì)胞中宿主 mRNA 合成量減少、蛋白質(zhì)翻譯受阻。（病毒粒子組份誘導(dǎo)的）病毒 mRNA 同宿主 mRNA 之間競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體大量合成病毒 mRNA 與宿主競(jìng)爭(zhēng)有限的核糖體病毒 mRNA 具有更高的親和性病毒對(duì)宿主翻譯起始因子的影響真核生物翻譯起始因子 eIF-4E 能識(shí)別真核生物和病毒 mRNA5端帽結(jié)構(gòu)、eI

14、F-4F 可促進(jìn)有帽 mRNA 與核糖體 40S 亞基結(jié)合。痘病毒感染使宿主細(xì)胞翻譯成分帽結(jié)合蛋白復(fù)合物 CBP 或 eIF-4F 失活，使不帶帽的病毒mRNA 更有效地翻譯。與細(xì)胞 DNA 復(fù)制的相互作用（降解細(xì)胞 DNA、改變正常復(fù)制位點(diǎn)、抑制細(xì)胞 DNA 合成并為病毒 DNA 提供原料）RNA 和 DNA 病毒感染后往往引起宿主細(xì)胞 DNA 合成率下降。 宿主細(xì)胞 DNA 的抑制可為病毒復(fù)制提供條件。促使細(xì)胞 ssDNA 降解（病毒 DNase）病毒 DNA 能取代在正常位點(diǎn)復(fù)制的細(xì)胞 DNA抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的間接效應(yīng)DNA 病毒確保 DNA 復(fù)制裝置有效性的機(jī)制病毒能編碼一種新的復(fù)制

15、裝置痘病毒可編碼病毒 DNA 復(fù)制所需的酶反轉(zhuǎn)錄病毒含有反轉(zhuǎn)錄酶HSV 編碼 7 種蛋白直接參與病毒 DNA 復(fù)制病毒能誘導(dǎo)細(xì)胞 DNA 的合成（G0-S）乳頭瘤病毒編碼的蛋白質(zhì)大 T 抗原能插入到宿主細(xì)胞復(fù)制復(fù)合物上，指導(dǎo)它們復(fù)制病毒DNA。SV40 大 T 抗原可結(jié)合到其復(fù)制起點(diǎn)上,與細(xì)胞 DNA 聚合酶相互作用；起解旋酶的作用。第三節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)3.1 免疫系統(tǒng)簡(jiǎn)介免疫系統(tǒng)的組成.淋巴器官（胸腺、骨髓、淋巴結(jié)、脾、扁桃體）.淋巴組織及免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）免疫系統(tǒng)的功能（防御功能）.清除入侵的抗原，如微生物及其產(chǎn)物，異體細(xì)胞等。.監(jiān)視和清除機(jī)體自身改變了的細(xì)胞

16、，如病毒感染的細(xì)胞或癌變細(xì)胞以及衰老和損傷的細(xì)胞及其碎片。免疫反應(yīng)的方式非特異性免疫：是機(jī)體在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中逐漸建立的，具有相對(duì)穩(wěn)定性，能遺傳給下一代的防御能力（先天免疫）。屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、抗微生物物質(zhì)特異性免疫：是在抗原刺激下產(chǎn)生的，指專門對(duì)某一種病菌有識(shí)別和殺滅作用的免疫。特點(diǎn)：有特異性；是后天獲得的-獲得性免疫按其作用機(jī)理不同，可分為體液免疫和細(xì)胞免疫。.2 病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的影響1、病毒感染引起的免疫抑制近年來，觀察到許多病毒感染可引起暫時(shí)性免疫抑制。如麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、CMV 等感染，急性期和恢復(fù)期患者外周血淋巴細(xì)胞對(duì)特異性抗原的反應(yīng)減弱。病毒感染所致的免疫抑制，可能成為某

17、些病毒性疾病持續(xù)和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內(nèi)潛伏的病毒或促進(jìn)某些腫瘤的生長(zhǎng)，使疾病進(jìn)程復(fù)雜化。2、病毒感染對(duì)免疫活性細(xì)胞的殺傷已發(fā)現(xiàn)引起 AIDS 的 HIV 對(duì)輔助性 T 細(xì)胞（CD4+）具有強(qiáng)親和性和殺傷性。因而在感染者出現(xiàn) CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，兩種細(xì)胞比值倒置的現(xiàn)象。由于輔助性 T 細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫功能低下，極易合并條件致病性微生物（真菌、病毒、細(xì)菌）或寄生蟲（卡氏肺囊蟲）感染，或并發(fā)腫瘤（如 Kaposi 肉瘤），成為 AIDS 死亡率極高的原因。3、病毒感染引起自身免疫性疾病病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細(xì)胞內(nèi)的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原

18、也可能與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合，改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)成為“非已物質(zhì)”，這些細(xì)胞可成為靶細(xì)胞而受到免疫細(xì)胞和免疫因子的作用，發(fā)生自身免疫性疾病。.3 動(dòng)物對(duì)病毒感染的免疫方式由兩方面組成：（1）非特異性免疫反應(yīng)（2）特異性免疫反應(yīng)抗體反應(yīng)（或稱體液免疫）細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)病毒感染，往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅。（一）非特異性抗病毒免疫1、先天不感受性：主要取決于細(xì)胞膜上有無病毒受體。2、屏障作用解剖學(xué)屏障：如皮膚粘膜屏障。血腦屏障：能阻擋病毒經(jīng)血流進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可以保護(hù)絕大多數(shù)脊髓灰質(zhì)炎患者不發(fā)生麻痹。胎盤屏障：胎兒與母親之間進(jìn)行物質(zhì)交換的臨

19、時(shí)器官。生物化學(xué)屏障：由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的可溶性蛋白質(zhì)，充當(dāng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信使，如補(bǔ)體、細(xì)胞因子。3、細(xì)胞作用巨噬細(xì)胞（M6）:對(duì)阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復(fù)具有重要作用（識(shí)別、吞噬、捕捉、處理和傳遞抗原，還可分泌生物活性物質(zhì)）。中性粒細(xì)胞：雖也能吞噬病毒，但不能將其殺滅，病毒在其中還能增殖，反而將病毒帶到全身，引起擴(kuò)散。自然殺傷（NK）細(xì)胞：能殺傷許多病毒感染的靶細(xì)胞（不受 MHC 限制、不依賴 Ab,釋放穿孔素、TNF）。4、干擾素干擾素（interferon,IFN）:由病毒或其他 IFN 誘生劑誘使人或動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的一類糖蛋白。它作用于機(jī)體細(xì)胞可表現(xiàn)出抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多方

20、面的生物活性。干擾素的抗病毒作用無特異性。（二）特異性抗病毒免疫體液免疫：由 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體游離于體液中，將進(jìn)入人體的抗原消滅的免疫方式細(xì)胞免疫：由 T 細(xì)胞將侵入人體細(xì)胞內(nèi)部的抗原消滅的免疫方式1、體液免疫的抗病毒作用受病毒感染后，機(jī)體即可產(chǎn)生特異性抗體，按其作用可分為中和性抗體（neutralizingantibodies,NTAb）、補(bǔ)體結(jié)合抗體（complementfixationantibodies,CFAb）及血凝抑制抗體（heamagglutinationinhibitionantibodies,HIAb）等。這些抗體主要是 IgG、IgM 和 IgA。中和性抗體能消除病毒的感

21、染性，是唯一具有保護(hù)作用的抗體。補(bǔ)體結(jié)合抗體及血凝抑制抗體一般沒有保護(hù)作用，可用于血清學(xué)診斷。（1）中和性抗體的作用機(jī)理中和性抗體是針對(duì)病毒表面抗原的抗體。它與病毒表面的抗原決定簇結(jié)合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒，更不能對(duì)已進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒發(fā)揮作用。中和性抗體的抗病毒作用，主要是預(yù)防感染的發(fā)生及蔓延NTAb 與抗原形成的復(fù)合物有利于吞噬細(xì)胞的吞噬清除，NTAb 在受感染的機(jī)體內(nèi)可中和血流中游離的病毒，從而制止其進(jìn)入靶器官，對(duì)于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴(kuò)散的作用。（2）抗體對(duì)靶細(xì)胞的作用a.對(duì)靶細(xì)胞的傷害抗體除可中和游離狀態(tài)的病毒外，對(duì)于表面有病毒編碼抗原的靶細(xì)胞也具有促

22、進(jìn)溶解（有補(bǔ)體參加）和促進(jìn)吞噬的作用。如靶細(xì)胞內(nèi)的病毒尚未裝配成熟，則隨靶細(xì)胞的被溶解、吞噬，病毒也被消滅。b.ADCC 機(jī)制 NK 細(xì)胞也可依賴抗體協(xié)助而發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞的作用，稱為抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。這一免疫機(jī)制只需少量特異性抗體。2、細(xì)胞免疫的抗病毒作用（1）T 細(xì)胞表面高度特異性的 T 細(xì)胞抗原受體（TCR）,不能識(shí)別完整的抗原，只能識(shí)別由 MHC 分子呈遞的源于病毒降解的肽段。（2）體細(xì)胞呈遞抗原分子（組織相容性復(fù)合物，MHCI 和 MHCII）,廣泛存在于有核細(xì)胞膜上抗原（抗原呈遞細(xì)胞加工）一與 MHC 結(jié)合一細(xì)胞表面一 TCR 識(shí)別一釋放淋巴毒素、裂解靶細(xì)

23、胞（3）細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（Tc,CTL）通過 T 細(xì)胞抗原受體識(shí)別病毒感染的靶細(xì)胞，殺傷之。通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮抗病毒作用。CTL 特異性直接殺傷靶細(xì)胞，殺傷機(jī)制：（1）細(xì)胞裂解：CTL 釋放穿孔素（Perforin,Pf）（2）細(xì)胞凋亡：CTL 活化后大量表達(dá) FasL。CTL 釋放的顆粒酶，引發(fā) caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)（4）輔助性 T 細(xì)胞（Th）分泌細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn) CTL 增殖和分化，抗病毒。細(xì)胞免疫的抗病毒作用總結(jié)病毒為胞內(nèi)寄生，體液免疫對(duì)胞內(nèi)病毒無法發(fā)揮抗感染作用，所以病毒感染時(shí)，細(xì)胞免疫機(jī)制起主要作用：受病毒抗原作用而分化成熟的 CD8

24、+T 細(xì)胞（CTL）,能特異地識(shí)別病毒感染細(xì)胞并使之裂解，從而阻斷了病毒的復(fù)制過程，終止感染?？乖罨?CD4+T 細(xì)胞（TH1）產(chǎn)生 IL-2、IFN-丫、TNF 等細(xì)胞因子，強(qiáng)化 NK 細(xì)胞和 M功能，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，有利于控制和消除病毒感染。體液免疫細(xì)胞免疫感應(yīng)階段抗原多經(jīng)存噬細(xì)胞的攝取和處理、T 細(xì)胞的呈遞效應(yīng)階段作用對(duì)象抗原被抗原侵入的宿卜細(xì)胞（鞘細(xì)胞）作用方式效應(yīng) B 細(xì)胞產(chǎn)生的抗體旨相應(yīng)的抗原特異性給合L 效應(yīng) T 細(xì)胞叮靶細(xì)胞密切接觸2.效應(yīng) T 細(xì)胞釋放淋巴因:T,促進(jìn)細(xì)胞免疫的作用反應(yīng)階段產(chǎn)生高效而短命的效應(yīng) B 細(xì)胞（幾小時(shí)幾天）產(chǎn)生壽 0 長(zhǎng)的記憶細(xì)胞,如遇同樣抗原再

25、度入侵，立即產(chǎn)生效的 T 細(xì)胞（可存活數(shù)月至數(shù)年）產(chǎn)生記憶細(xì)胞體液免疫和細(xì)胞免疫的關(guān)系在特異性免疫反應(yīng)中，體液免疫與細(xì)胞免疫之間，既各自有其獨(dú)特的作用，又可以相互配合，共同發(fā)揮免疫效應(yīng)。進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌外毒素，需要有特異的抗毒素與它結(jié)合，才能使它喪失毒性，因此主要是體液免疫發(fā)揮作用；結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌等是胞內(nèi)寄生菌，也就是寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，而抗體是不能進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)的，這就需要通過細(xì)胞免疫的作用才能將這些病菌消滅；在病毒感染中，則往往是先通過體液免疫的作用來阻止病毒通過血液循環(huán)而播散，再通過細(xì)胞免疫的作用來予以徹底消滅?？共《久庖邞?yīng)答的形成和持續(xù)時(shí)間病毒感染發(fā)生后，干擾素隨病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而形成

26、，成為機(jī)體抗病毒的早期因素，但維持時(shí)間較短。特異性抗體一般在感染 1w 后上升。其中 IgM 較早，消失較快。隨后產(chǎn)生的 IgG,可長(zhǎng)期維持高效價(jià)，對(duì)防止再感染具有重要的作用。能引起持久免疫的病毒有：水痘、天花、乙型腦炎、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。1、有病毒血癥的全身性病毒感染病后往往免疫較為牢固，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，如甲肝病毒2、只有單一血清型的病毒感染病后有牢固性免疫，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，如水痘、天花等3、易發(fā)生抗原變異的病毒感染病后只產(chǎn)生短暫免疫力，如流感病毒，鼻病毒等。病毒逃避宿主免疫反應(yīng)的策略抗原性漂移：通常認(rèn)為流感病毒基因發(fā)生了點(diǎn)突變，變異幅度小或連續(xù)變異，部分人群對(duì)新毒株沒有免疫力，引

27、起小規(guī)模流行。一般認(rèn)為是屬于量變，即亞型內(nèi)變異。抗原性轉(zhuǎn)變：流感病毒株表面抗原結(jié)構(gòu)一種或兩鐘發(fā)生變異，形成新亞型，由于與前一次流行株抗原結(jié)構(gòu)相異，人們?nèi)鄙賹?duì)變異病毒株的免疫力，從而引起大流行。一般認(rèn)為是變異幅度大，屬于質(zhì)變。主動(dòng)方式：1、以細(xì)胞病變方式阻止正常細(xì)胞調(diào)亡：如腺病毒、皰疹病毒2、阻斷 IFN 誘導(dǎo)的蛋白激酶合成：該酶抑制胞內(nèi)蛋白合成3、干擾 MHC 的遞呈作用：如 HSV-1、EBV4、直接殺死 T 淋巴細(xì)胞：如 HIV被動(dòng)方式：5、改變抗原決定簇結(jié)構(gòu)：如流感病毒的抗原漂移與抗原轉(zhuǎn)換6、長(zhǎng)期潛伏、等待時(shí)機(jī)：如皰疹病毒7、隱蔽毒粒、免受襲擊：如皰疹病毒能合成 Fc 受體于外膜，能與免

28、疫球蛋白結(jié)合隱藏其中8、偽裝毒粒、攪亂寄主：如麻疹病毒和 CMV 毒?？赡M寄主蛋白的抗原決定簇第四節(jié)干擾現(xiàn)象與干擾素宿主的抗病毒免疫，由天然非特異性免疫及獲得的特異性免疫組成，兩者協(xié)同作用。病毒感染時(shí)，產(chǎn)生的干擾素可阻止、中斷病毒增殖，從而中斷發(fā)病；若疾病已經(jīng)發(fā)生，在產(chǎn)生足夠保護(hù)性抗體之前，干擾素可使機(jī)體恢復(fù)健康。干擾現(xiàn)象與干擾素A.病毒的干擾現(xiàn)象：兩種病毒同時(shí)或短時(shí)間內(nèi)先后感染同一細(xì)胞時(shí)，其中一種病毒可抑制另一種病毒增殖的現(xiàn)象.B.干擾現(xiàn)象可發(fā)生于異種病毒之間，也可同種異型病毒之間，甚至滅活的病毒可干擾同株的活病毒。C.干擾現(xiàn)象通常是：先進(jìn)入細(xì)胞的病毒排斥、干擾后進(jìn)入的病毒數(shù)量多的、增殖快

29、的病毒干擾數(shù)量少的、增殖慢的病毒，多見于異種病毒之間。產(chǎn)生干擾現(xiàn)象的原因：由于兩種病毒的吸附都需要細(xì)胞膜上的相同受體， 一種病毒先與受體結(jié)合后， 其他病毒就無法吸附了；更可能是由于一種病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，已經(jīng)動(dòng)用了細(xì)胞的組成和細(xì)胞的功能，另一種病毒想用也用不上；產(chǎn)生干擾素。干擾素非特異性抗病毒免疫中除與其他微生物相同的機(jī)制外，干擾素與自然殺傷細(xì)胞占有突出的地位，機(jī)體對(duì)病毒入侵的最早的應(yīng)答是誘生干擾素以及出現(xiàn)對(duì)病毒感染細(xì)胞的殺傷作用。干擾素概念：病毒或其他干擾素誘生劑刺激人或動(dòng)物細(xì)胞所產(chǎn)生的一類分泌性蛋白，具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性。干擾素的發(fā)現(xiàn)1957 年，Isaacs 和

30、Lindenmann 利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其他細(xì)胞，干擾病毒感染的復(fù)制，因而命名為干擾素(interferon,IFN)。干擾素抗病毒作用的特點(diǎn)：間接的、廣譜的、有相對(duì)種屬特異性、干擾素的種類“干擾素人白細(xì)胞產(chǎn)生一 I 型3 干擾素人成纖維細(xì)胞產(chǎn)生/丫干擾素 T 細(xì)胞產(chǎn)生 n 型I 型干擾素抗病毒作用較免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)n 型干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用比抗病毒作用強(qiáng)IFN 色主要來源特點(diǎn)I 型人 WBC抑制病毒作用 III人成纖維 CII 型TC免疫調(diào)節(jié)作用干擾素的分子結(jié)構(gòu)和基因IFN-“分子不同亞型由 165-166aa.組成，無糖基，分子量約

31、19KD,不同種屬之間同源性 70%左右；人 IFN-3 分子含 166aa.,有糖基，分子量為 23KD;人 IFN-丫成熟分子由 134-166aa.組成，糖蛋白以同源二聚體形式存在，分子量為 40KD。IFN-“和 3 基因位于人 9 號(hào)染色體和小鼠 4 號(hào)染色體上，并連鎖，人和小鼠 IFN-丫基因分別定位于 12和 10 號(hào)染色體.IFN 的作用具有廣譜抗病毒活性*抗腫瘤作用(抑制腫瘤生長(zhǎng))*免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可激活巨噬細(xì)胞、活化 NK 細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞 MHC 抗原的表達(dá)。特點(diǎn)：有種屬特異性間接性抗病毒蛋白廣譜性-無病毒特異性早期性-早于抗體 1-3hI 型干擾素：(1)抗病毒、抗腫瘤

32、作用：誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復(fù)制，抑制病毒感染或擴(kuò)散；增強(qiáng) NK 細(xì)胞和 CTL 細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷破壞作用。(2)免疫調(diào)節(jié)作用：與 H 型干擾素比較弱。促進(jìn) MHCI 表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗原遞呈；抑制 MHCn 類分子表達(dá)，限制 Th 細(xì)胞激活。n 型干擾素：(1)抗病毒、抗腫瘤作用：與 I 型干擾素的(增強(qiáng) NK 細(xì)胞和 CTL 細(xì)胞對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷破壞作用)類似，但作用較弱；(2)免疫調(diào)節(jié)作用：激活單核-巨噬細(xì)胞；促 MHCI 類和 MHCn 類分子的表達(dá)，增強(qiáng) NK 細(xì)胞和 CTL 細(xì)胞的殺傷活性；抑制 Th0 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞轉(zhuǎn)化；促 T

33、 細(xì)胞和 B 細(xì)胞分化、增殖。IFN 的抗病毒作用機(jī)制1、IFN 誘生的機(jī)理細(xì)胞在正常情況下不合成 IFN,IFN 的誘生受基因控制。在正常情況下，存在于細(xì)胞核內(nèi)的 IFN 結(jié)構(gòu)基因處于抑制狀態(tài)。這種抑制態(tài)是由調(diào)節(jié)基因通過產(chǎn)生 IFN 結(jié)構(gòu)基因抑制蛋白來實(shí)現(xiàn)的。它抑制了操縱基因的作用，因而結(jié)構(gòu)基因就處于抑制狀態(tài)。當(dāng) IFN誘生劑進(jìn)入細(xì)胞后，即與抑制蛋白相結(jié)合而使其失去抑制作用，因而操縱基因和結(jié)構(gòu)基因的功能就被活化，指導(dǎo) IFN 的合成。干擾素誘生：動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有干擾素基因，正常情況基因受控于抑制蛋白處于抑制狀態(tài)，病毒進(jìn)入一一細(xì)胞產(chǎn)生一種抑制蛋白滅活因子，解除抑制基因活化一一轉(zhuǎn)譯干擾素細(xì)胞內(nèi)抑制蛋

34、白抑制干擾素 mRNA2、干擾素的受體IFN 同細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，觸發(fā)信號(hào)傳遞是 IFN 激活和誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄所必需的。IFN-“和 IFN-3 競(jìng)爭(zhēng)性與同一種受體結(jié)合，IFN-丫與另一種受體結(jié)合；I 型受體出現(xiàn)于所有主要類型細(xì)胞表面；II 型有兩個(gè)受體蛋白，其一為跨膜糖蛋白，位于細(xì)胞表面；其二為由兩個(gè)亞基組成的，為 IFN的主要結(jié)合部位；IFN-aJ3 受體蛋白通過與胞內(nèi)激酶相連實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。3、IFN 誘導(dǎo)的抗病毒作用機(jī)理干擾素誘導(dǎo)的抗病毒作用遵循的規(guī)律：不同的抗病毒途徑負(fù)責(zé)抑制不同種屬病毒的復(fù)制；不同的 IFN 誘導(dǎo)的特異性蛋白介導(dǎo)不同的抗病毒機(jī)制；病毒復(fù)制的中間體 dsRNA 是抗

35、病毒途徑的專有成分；病毒復(fù)制周期中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為干擾素抗病毒的靶位點(diǎn)。IFN 的抗病毒復(fù)制是由干擾素誘導(dǎo)的特異性蛋白引起“/3 一細(xì)胞受體一經(jīng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)一合成數(shù)種抗病毒蛋白包括： 蛋白激酶和 2-5A 合成酶等， 分別從降解 mRNA、 抑制病毒蛋白質(zhì)的翻譯等方面發(fā)揮抗病毒作用。a/3 活化巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞，促進(jìn)殺傷性 T 細(xì)胞的作用。丫干擾素可促進(jìn)巨噬細(xì)胞 FC 受體的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬與抗原的加工等。干擾素一一與細(xì)胞表面受體結(jié)合（有種屬特異性）誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白一一抑制病毒蛋白合成（無種屬特異性）IFN 作用機(jī)理：不直接殺滅病毒，在胞外無

36、滅活作用，只有進(jìn)入到胞內(nèi)才有滅活作用IFN 一細(xì)胞基因一抗病毒蛋白（蛋白激酶、2-5腺喋吟核昔合成酶）J 自身和鄰近細(xì)胞降解病毒 mRNA抑制病毒蛋白合成抑制病毒組裝、釋放抑制病毒復(fù)制中斷病毒感染、限制病毒擴(kuò)散干擾素可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生兩種抗病毒翻譯途徑：通過 2-5腺喋吟核昔合成酶和 RNaseL 一降解病毒 mRNA借助蛋白激酶(proteinkinaseR,PKR),阻斷病毒蛋白翻譯的起始抑制病毒多肽鏈的合成2-5寡腺甘酸(A)合成酶和 RNaseL 途徑干擾素可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生 2-5寡腺甘酸合成酶(2-5(A),在受到 dsRNA 激活的情況下， 酶促 ATP 多聚化，形成不定長(zhǎng)度的寡聚腺甘酸，而 2-5(A)又可活化 RNaseL,RNaseL 活化后可切割單鏈RNA(包括病毒 mRNA),可抑制病毒蛋白合成。dsRNA 依賴性蛋白激酶途徑干擾素誘導(dǎo)的