乙肝難治但不可怕

1、乙肝難治但不可怕尹有寬?門(mén)診?雜志2021年第4期乙肝危害性乙肝病毒Hepatitis B virus, HBV是全世界最常見(jiàn)的致病微生物之一，傳染途徑復(fù)雜，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有3.5億HBV慢性感染者。我國(guó)是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，慢性HBV感染人數(shù)約為一億以上，其中慢性乙肝患者 2000余萬(wàn)例，每年死于乙肝相關(guān)的疾病近 30萬(wàn)人，其中有15.6萬(wàn)人死于肝癌。 慢性乙肝的防治是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。如果感染乙肝病毒后6個(gè)月內(nèi)仍無(wú)法去除病毒，就將演變?yōu)槁愿腥?。?于慢性感染者一般沒(méi)有明顯病癥，所以通常意識(shí)不到自己已經(jīng)感染了乙肝病毒。 由于乙肝病毒在體內(nèi)不斷復(fù)制，所以肝臟細(xì)胞仍會(huì)受到

2、不同程度的損傷，數(shù)年至數(shù)十年后使一局部患者發(fā)生肝硬化或肝癌等嚴(yán)重肝臟疾病。在乙肝慢性感染者 中，相關(guān)肝病死亡率可達(dá)15%至25%。乙肝本身并不可怕，可怕的是這個(gè)病帶 來(lái)的后果：有一局部慢性乙肝患者處于肝硬化和肝癌的危險(xiǎn)之中。不管是在肝炎活動(dòng)期或靜止期，肝臟細(xì)胞都可能不同程度存在炎癥， 不斷地被破壞，在肝炎活 動(dòng)時(shí)那么破壞更甚。反復(fù)炎癥活動(dòng)，受傷的肝臟就形成許多瘢痕，即肝臟纖維化， 最終會(huì)開(kāi)展到肝硬化。發(fā)生肝硬化后，會(huì)逐步出現(xiàn)肝功能失代償，進(jìn)而出現(xiàn)腹水、 上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。此外，慢性乙肝肝硬化 患者中，每年有2沁發(fā)生肝癌。即便是肝臟損害不明顯的乙肝病毒攜帶者，也

3、仍有發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)，特別是攜帶病毒時(shí)間在20年以上者。二、HBV DNA怎么回事完整的乙肝病毒又叫Dane顆粒由雙層外殼和核 心組成。核心內(nèi)包含不完全 雙鏈DNA和DNA聚合酶。核 心外面由核衣殼包被，最外 面是由病毒蛋白組成的外殼HBsAgHBeAg見(jiàn)圖。乙肝病毒進(jìn)入人體后，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肝細(xì)胞外表，脫掉外殼，內(nèi)核鉆入肝細(xì)胞，脫掉核衣殼，DNA和聚合酶鉆入肝細(xì)胞核，然后以 DNA鏈為模板，在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制產(chǎn)生許多病毒“零件：含有DNA和酶類的核心、病毒的外殼。然后將這樣的“零件組裝起 來(lái)誕生出新的病毒。因此，乙肝病毒的復(fù)制是依靠 DNA復(fù)制來(lái)完成的。HBVDNA即乙肝病毒脫氧核糖核酸的英文縮寫(xiě)

4、，是判斷乙肝病毒繁殖力和傳染性強(qiáng)弱的最有力依據(jù)。HBVDNA僉測(cè)是乙肝患者常常需要做的一個(gè)測(cè)定乙肝病毒復(fù)制數(shù)量的檢測(cè)。其測(cè)量方法稱為聚合酶鏈反響，又稱PCR法,是一種體外核酸擴(kuò)增技術(shù)，可以將目的基因或某一 DNA片段在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)增至數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù) 百萬(wàn)倍，以供分析鑒定。PCR法可以精確到O.OIfg，相當(dāng)于2.5個(gè)乙肝病毒顆粒。 PCF法大大提高了 HBV檢出率，為臨床診斷是否HBV感染提供了強(qiáng)有力手段,HBV DNA陽(yáng)性時(shí)，數(shù)值越大說(shuō)明復(fù)制力和傳染性越強(qiáng)。我國(guó)血清HBV-NA僉測(cè)的結(jié)果通常用 copy/ml 表示，但目前國(guó)際上已統(tǒng)一采用 IU 國(guó)際單位 /ml 1copy 相 當(dāng)于5.6 IU

5、表示。HBV DNAS常情況下小于103copies/ml ,檢測(cè)為陰性。由于 HBV DNA檢測(cè)方法靈敏，同一數(shù)量級(jí)內(nèi)的變化通常不能反映病毒復(fù)制變化，如2X 105和5X 105沒(méi)有多大差異，但2X 105和2X 104就有區(qū)別了。目前歐美國(guó)家已 普遍使用實(shí)時(shí)PCR以50 IU/ml作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，北京和上海等地也已開(kāi)展該先進(jìn) 方法。HBV DN/檢查可以確定乙肝病毒在體內(nèi)存在的數(shù)量，是否復(fù)制，是否傳染，有沒(méi)有必要使用抗病毒藥，適合使用哪一類抗病毒藥物，并可據(jù)HBVDNA檢測(cè)結(jié)果對(duì)治療效果和治療方案進(jìn)行評(píng)測(cè)。HBVDNA下降速度和幅度對(duì)于抗病毒療效具 有重要預(yù)測(cè)價(jià)值，所以定期檢測(cè) HBV DN

6、A非常重要的。三、乙肝病毒復(fù)制快而難以去除乙肝病毒的基因組結(jié)構(gòu)，分為長(zhǎng)鏈和短鏈進(jìn)入肝細(xì)胞核，半環(huán)狀的下延長(zhǎng)，形成完整的環(huán)狀HBVDNA是由兩條螺旋DNA鏈圍成的一個(gè)不完全環(huán)形HBV感染肝細(xì)胞后，病毒核心的 HBVDNA和DNA聚合酶DNA短鏈就會(huì)以長(zhǎng)鏈為模板，在 HBVDNA聚合酶的作用DNA這種DNA稱做共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA即卩cccDNA，cccDNA可以看作是乙肝病毒復(fù)制的原始模板。病毒基因會(huì)以其中一條cccDNA為模板，利用肝細(xì)胞基因中的酶和 DNA聚合酶的“催化，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成長(zhǎng)鏈和短鏈。最后再裝配到一起形成新的HBVDNA乙肝病毒自我復(fù)制速度快，大約每天可以生產(chǎn)10

7、13個(gè)病毒體后代。慢性乙肝是一種難治性疾病，不易徹底治愈，主要原因有：現(xiàn)有抗乙肝病 毒藥物都不能夠直接去除cccDNA無(wú)論用何種抗病毒藥物，也不管用藥時(shí)間有 多久，都很難完全去除cccDNA只要肝細(xì)胞內(nèi)有很少量的cccDNA停藥后肝細(xì) 胞核內(nèi)cccDNA又有可能再次發(fā)揮原始模板的作用，造成抗乙肝病毒停藥后的反 跳；在HBV高速?gòu)?fù)制過(guò)程中由于缺乏復(fù)制的校正功能，受機(jī)體免疫因素、藥物或其它因素的干擾，病毒為更好適應(yīng)環(huán)境，可發(fā)生病毒變異，每年每個(gè)位點(diǎn)變異 率約為10-5，以逃避藥物對(duì)它的抑殺，產(chǎn)生抗病毒藥物耐藥，增加了乙肝的難治 性;患者存在對(duì)HBV勺免疫耐受,使HBV不易被免疫去除,甚至終身在體內(nèi)

8、存留 及不同程度復(fù)制；乙肝病毒基因可與肝細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因整合，特別是X基因與肝細(xì)胞核基因的整合，可開(kāi)展為原發(fā)性肝癌。 HBV勺泛嗜性，單核巨噬細(xì)抱 及各臟器皆可有HBV生存；宿主免疫耐受或免疫功能低下尚無(wú)理想的抗病毒 藥物，難以徹底去除HBV隨著醫(yī)學(xué)對(duì)乙肝認(rèn)識(shí)的逐漸深入，以及藥物治療的不 斷開(kāi)展，雖然難以完全治愈乙肝，但是通過(guò)合理的藥物治療，可穩(wěn)定控制乙肝病 情或到達(dá)臨床治愈。四、抗病毒有效乙肝病毒是乙肝疾病進(jìn)展的始作俑者。它通過(guò)不斷的自我復(fù)制對(duì)肝臟造成持續(xù)危害，鞭笞著病情向炎癥、肝纖維化、肝硬化、肝癌等惡性方向開(kāi)展。抗病毒 治療始終是關(guān)鍵。具有里程碑意義的“ 4006研究證實(shí)經(jīng)抗病毒治療3年

9、，可 使肝硬化患者疾病進(jìn)程減少55%，肝癌發(fā)生率減少51% “ 4006研究使全球的 醫(yī)生認(rèn)識(shí)到，有效的抗病毒治療能夠延緩乙肝疾病的進(jìn)展，降低肝硬化、肝癌發(fā)生。隨著抗病毒藥物的廣泛使用，需住院病人越來(lái)越少，肝衰竭發(fā)病率明顯降低， 到達(dá)臨床治愈病人逐步增多，慢乙肝病人生活質(zhì)量明顯提高。世界各國(guó)肝病專家對(duì)乙肝的治療達(dá)成共識(shí)，各國(guó)?慢性乙肝防治指南?都肯定了抗乙肝病毒的療效，強(qiáng)調(diào)抗病毒治療是慢乙肝治療 的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)征，就應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療。 目前常用的抗病毒藥物有干擾素和核苷酸類似物， 前者有普通干擾素和聚乙二醇干擾素，該類藥物具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用， e 抗原轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高； 后者

10、有拉米夫定、 替比夫定、 恩替卡韋和阿德福韋酯，這類藥物有明顯的抑制HBV DNA乍用。我國(guó) 2021 年新指南首次引入“優(yōu)化治療這一概念，以提高抗病毒療效： 新指南提出了慢性乙肝治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。 通過(guò)優(yōu)化治療可以預(yù)測(cè)核苷 酸類似物療效并通過(guò)及時(shí)調(diào) 整治療方案可獲得更好的療效。除抗病毒前 HBVDNA和ALT基線值因素外，治療 24周時(shí)血清HBVDNA水平也是預(yù)測(cè)療效的指征。在治療 24周時(shí)予以評(píng)估，如果 HBV DNAn全轉(zhuǎn)陰，那么繼續(xù)原藥治療，如 HBV DNA不轉(zhuǎn)陰，那么說(shuō)明療效可能較差 并提示遠(yuǎn)期存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)， 此時(shí)應(yīng)當(dāng)加藥聯(lián)合優(yōu)

11、化治療。 干擾素治療前 ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素，治療 24周時(shí)，血清HBV DNA 水平、e抗原和外表抗原滴度也是預(yù)測(cè)療效的指征。假設(shè) 24周療效不佳，調(diào)整治 療方案進(jìn)一步優(yōu)化療效。新指南強(qiáng)調(diào)了耐藥預(yù)防及管理：嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證；謹(jǐn)慎選擇核昔 酸類藥：如條件允許， 開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒乍用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥 物； 治療中定期檢測(cè)HBV DNA及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破，盡早 對(duì)發(fā)生耐藥者給予優(yōu)化和救援治療， 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥， 加用無(wú)交叉耐藥的藥物聯(lián)合 治療或改用干擾素治療；關(guān)于聯(lián)合治療：對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷酸類 藥物聯(lián)合治療；盡量防止單藥序貫療法；強(qiáng)調(diào)病人依從性。新指南對(duì)抗病毒治療的療程作了明確提示：對(duì)于 HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者， 使用長(zhǎng)效干擾素的療程為一年， 服用核苷類似物的療程為到達(dá)血清轉(zhuǎn)換后再穩(wěn)固 治療一年，且總療程不少于兩年；對(duì)于HBeAg陰性的慢性乙肝患者，療程那么更長(zhǎng)， 長(zhǎng)效干擾素至少一年， 核苷類似物總療程不少于兩年半。 新指南還提到， 延長(zhǎng)抗 病毒療程可以減少疾病復(fù)發(fā)。經(jīng)抗病毒治療后