益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進(jìn)展

1、益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進(jìn)展益生菌用于兒童呼吸道感染的研究進(jìn)展內(nèi)容內(nèi)容呼吸道感染是兒科最呼吸道感染是兒科最常見(jiàn)常見(jiàn)的疾病的疾病兒科門(mén)診患兒年齡構(gòu)成比兒科門(mén)診患兒年齡構(gòu)成比(N=86277)呼吸感染占兒科門(mén)診疾病的比例呼吸感染占兒科門(mén)診疾病的比例(N=86277)百分率（百分率（%）中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊.2014;41(14):56-7.兒童使用兒童使用抗菌藥物抗菌藥物面臨面臨嚴(yán)重嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)v 耳毒性危害v 肝腎等臟器危害v 益生菌群破壞v 抗生素濫用引起各種不良反應(yīng)（神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)損害等）v 細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生藥學(xué)與臨床研究藥學(xué)與臨床研究.2010;18(3):307-9.人

2、體菌群或共生菌群人體菌群或共生菌群v 正常微生物群(normal microflora） 共生細(xì)菌群（commensal bacteria）共生微生物群（commensal microbiota ） 微生物群或菌群（microbiota）v 數(shù)量：為1014，是人體細(xì)胞10倍,重量約1271克，相當(dāng)于肝臟的體積v 種類：1000余種，分屬7個(gè)菌門(mén)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、變形菌門(mén)、梭桿菌門(mén)、酸桿菌門(mén)和疣微菌門(mén)v 微生態(tài)學(xué)：微生態(tài)學(xué)：研究宿主與其正常微生物群相互關(guān)系人是與共生微生物構(gòu)成的人是與共生微生物構(gòu)成的“超級(jí)生物體超級(jí)生物體”Nat Rev Microbiol. 2013;11(9)

3、:639-47. 人類健康受宿主、微生物群與環(huán)境的影響人類健康受宿主、微生物群與環(huán)境的影響人體菌群和微生物組研究成為人體菌群和微生物組研究成為國(guó)際熱點(diǎn)國(guó)際熱點(diǎn)p 微生物組微生物組2010年被年被Nature雜志預(yù)測(cè)為未來(lái)十年科學(xué)的走向之一雜志預(yù)測(cè)為未來(lái)十年科學(xué)的走向之一p 微生物組學(xué)與疾病微生物組學(xué)與疾病列入列入Nature2013年年“新年新科學(xué)新年新科學(xué)”論文發(fā)表數(shù)量迅速增加論文發(fā)表數(shù)量迅速增加n 人類是一個(gè)超級(jí)生物體(superorganism), 由細(xì)菌和人體自身共同組成n 對(duì)認(rèn)識(shí)人類健康與疾病、疾病的臨床診斷和治療有深遠(yuǎn)的意義上呼吸道菌群的建立及其演變上呼吸道菌群的建立及其演變v 胎

4、兒的呼吸道是無(wú)菌的v 至出生28天(1月齡)時(shí)，咽部定植細(xì)菌形成以甲型溶血或溶血性鏈球菌為主要優(yōu)勢(shì)菌群（約占73%）、奈瑟菌為亞優(yōu)勢(shì)菌群（約占30%），包括由棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬、白色念珠菌、厭氧鏈球菌群和梭桿菌屬組成的鼻咽部菌群，此時(shí)的這些菌群的組成已基本達(dá)到正常成人水平v 鼻咽部的優(yōu)勢(shì)菌群對(duì)維持上呼吸道的菌群穩(wěn)定起主要的作用，如甲型溶血性鏈球菌（S.viridans）能夠抑制肺炎鏈球菌（S.pneamoniae）和化膿性鏈球菌（S.pyogenic）的過(guò)度生長(zhǎng)，化膿性鏈球菌（A組溶血性）能夠抑制金黃色葡萄球菌的過(guò)度生長(zhǎng)，乳糖奈瑟球菌能夠抑制腦膜炎奈瑟球菌的侵入和過(guò)度繁殖等正常人正常人下呼

5、吸道有細(xì)菌定植下呼吸道有細(xì)菌定植v 既往認(rèn)為聲門(mén)以下的氣管、支氣管樹(shù)（下呼吸道）是沒(méi)有細(xì)菌定植的v 支氣管鏡檢查獲取下呼吸道標(biāo)本，如支氣管肺泡灌冼液（BALF）技術(shù)的普及和不依賴細(xì)菌培養(yǎng)的16SrRNA細(xì)菌基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用v 在正常健康人的下呼吸道也有細(xì)菌定植，研究表明整個(gè)呼吸道菌群存在高度的同源性，下呼吸道菌群僅僅是上呼吸道菌群的一種延續(xù)v 在生物量上有所不同，從上呼吸道到下呼吸道，菌群數(shù)量逐漸減少腸道微生物在人體發(fā)揮腸道微生物在人體發(fā)揮多種重要功能多種重要功能腸道微生物的關(guān)鍵功能腸道微生物的關(guān)鍵功能膳食成分代謝膳食成分代謝膽固醇代謝膽固醇代謝膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)維生素合成維生素合

6、成免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)腸蠕動(dòng)Am J Gastroenterol Suppl.2012;1:41-6腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互作用腸道微生物與免疫系統(tǒng)相互作用免疫系統(tǒng)和腸道微生物的相關(guān)作用免疫系統(tǒng)和腸道微生物的相關(guān)作用Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 腸道菌群失調(diào)影響全身免疫反應(yīng)腸道菌群失調(diào)影響全身免疫反應(yīng)Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 胃腸道菌群對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)控影響的模型胃腸道菌群對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)控影響的模型呼吸道病原

7、體可進(jìn)入消化道呼吸道病原體可進(jìn)入消化道v 大量研究表明，沉積在小鼠鼻腔的液體、顆粒、甚至微生物，很短時(shí)間后也能在消化道發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，少至25l的鼻腔接種物就能隨后在消化道檢出。v 因此，消化道最終會(huì)暴露于呼吸系統(tǒng)的任何病原體或抗原。v 這也表明，消化道黏膜免疫系統(tǒng)可以作為來(lái)自環(huán)境的抗原和微生物的一個(gè)主要傳感器。Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. 腸道菌群對(duì)呼吸道免疫產(chǎn)生影響腸道菌群對(duì)呼吸道免疫產(chǎn)生影響腸腸-肺軸的概念圖肺軸的概念圖Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 O

8、ct 7;6:1085. 腸道菌群對(duì)呼吸道的腸道菌群對(duì)呼吸道的病毒病毒感染有重要作用感染有重要作用v 腸道微生物對(duì)呼吸道病毒（如流感）感染的調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用1,2。v 對(duì)感染小鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，腸道微生物能直接影響病毒特異性CD4和CD8 T細(xì)胞亞群1,2 。v 腸道菌群提供了微生物信號(hào)或決定因素，這對(duì)免疫啟動(dòng)和形成病毒性肺炎反應(yīng)至關(guān)重要1,3 。美國(guó)科學(xué)院院刊美國(guó)科學(xué)院院刊影響因子：影響因子：9.674自然免疫學(xué)自然免疫學(xué)影響因子：影響因子：20.004Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Ichin

9、ohe T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-9.Ichinohe T, et al. Nat Immunol. 2010;11(5):404-10.腸道菌群對(duì)呼吸道的腸道菌群對(duì)呼吸道的細(xì)菌細(xì)菌感染有重要作用感染有重要作用v 腸道微生物對(duì)呼吸道細(xì)菌感染的調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)具有至關(guān)重要的作用1,2。v 腸道菌群缺乏與激活的IL-10介導(dǎo)的炎癥低反應(yīng)狀態(tài)相伴隨。在無(wú)菌小鼠，IL-10抑制炎癥介質(zhì)的生產(chǎn)和中性粒細(xì)胞的募集，有利于病菌（如肺炎克雷伯菌）生長(zhǎng)和傳播2。v LPS（細(xì)菌脂多糖）預(yù)處理的無(wú)菌小鼠能發(fā)生有效的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)菌清

10、除和提高感染時(shí)的生存率2。v 共生微生物通過(guò)促進(jìn)對(duì)肺部病原體的正常炎癥反應(yīng)，維持宿主對(duì)感染性病原體的防御能力1。免疫學(xué)雜志免疫學(xué)雜志影響因子：影響因子：4.922Samuelson DR, et al. Front Microbiol. 2015 Oct 7;6:1085. Fagundes CT, et al. J Immunol. 2012;188(3):1411-20.內(nèi)容內(nèi)容微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑全新的管理策略全新的管理策略微生態(tài)制劑（微生態(tài)制劑（microecological preparation）又稱微生）又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對(duì)宿主有益的正態(tài)調(diào)節(jié)劑，是根據(jù)微生

11、態(tài)學(xué)原理，利用對(duì)宿主有益的正常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整常微生物或其促進(jìn)物質(zhì)制備成的制劑，具有維持或調(diào)整微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。微生態(tài)平衡，防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用。中國(guó)實(shí)用兒科雜志中國(guó)實(shí)用兒科雜志.2011;26(1):20-3.抓住兒童的菌群調(diào)節(jié)抓住兒童的菌群調(diào)節(jié)關(guān)鍵期關(guān)鍵期人生的前人生的前3年年是針對(duì)菌群調(diào)節(jié)以改善兒童生長(zhǎng)發(fā)育是針對(duì)菌群調(diào)節(jié)以改善兒童生長(zhǎng)發(fā)育和促進(jìn)健康，給予飲食干預(yù)的最關(guān)鍵時(shí)期。和促進(jìn)健康，給予飲食干預(yù)的最關(guān)鍵時(shí)期。Rodrguez JM, et al. Microb Ecol Health Dis. 2015 Feb 2;26:

12、26050.益生菌作用機(jī)制益生菌作用機(jī)制-黏膜免疫系統(tǒng)黏膜免疫系統(tǒng)骨髓骨髓胸腺胸腺中樞淋巴器官中樞淋巴器官淋巴結(jié)和脾淋巴結(jié)和脾 粘膜相關(guān)淋巴組織粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)支氣管粘膜相關(guān)淋支氣管粘膜相關(guān)淋巴組織巴組織 BALT鼻粘膜相關(guān)淋巴組鼻粘膜相關(guān)淋巴組織織 NALT益生菌抗呼吸道益生菌抗呼吸道病毒病毒的作用機(jī)制的作用機(jī)制益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用機(jī)制示意圖益生菌在呼吸道病毒感染中可能的抗病毒作用機(jī)制示意圖Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(8):1289-302. 益生菌預(yù)防呼吸道益生菌預(yù)防呼吸道細(xì)菌細(xì)菌感染的作用機(jī)制感染的作用

13、機(jī)制Licciardi PV, et al. PLoS Pathog. 2012;8(6):e1002652.益生菌預(yù)防益生菌預(yù)防肺炎球菌感染的肺炎球菌感染的生物學(xué)效應(yīng)模式生物學(xué)效應(yīng)模式益生菌益生菌預(yù)防兒童上呼吸道感染預(yù)防兒童上呼吸道感染有多項(xiàng)研究有多項(xiàng)研究BMC Infect Dis. 2014 Apr 10;14:194. Cochrane綜述：綜述：益生菌預(yù)防急性上呼吸道感染益生菌預(yù)防急性上呼吸道感染v 篩選標(biāo)準(zhǔn)：篩選標(biāo)準(zhǔn)： 隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn) (RCTs) ，比較益生菌和安慰劑預(yù)防急性，比較益生菌和安慰劑預(yù)防急性URTIs的療效和安全性的療效和安全性v 入選試驗(yàn)：入選試驗(yàn)：

14、有效記錄有效記錄737個(gè)，最后確定了個(gè)，最后確定了12項(xiàng)研究（項(xiàng)研究（n=3720）進(jìn)行薈萃分析）進(jìn)行薈萃分析v 主要結(jié)果主要結(jié)果/結(jié)論：結(jié)論： 在在降低受試者急性降低受試者急性URTI發(fā)生次數(shù)，一次急性發(fā)生次數(shù)，一次急性URTI的平均持續(xù)時(shí)的平均持續(xù)時(shí)間，使用抗生素間，使用抗生素和感冒相關(guān)缺課方面，和感冒相關(guān)缺課方面，益生菌優(yōu)于安慰劑益生菌優(yōu)于安慰劑 說(shuō)明益生菌預(yù)防急性說(shuō)明益生菌預(yù)防急性URTI可能比安慰劑更有效可能比安慰劑更有效 益生菌的副作用輕微，最常見(jiàn)的是胃腸道癥狀益生菌的副作用輕微，最常見(jiàn)的是胃腸道癥狀Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:

15、CD006895.益生菌益生菌顯著降低兒童急性顯著降低兒童急性URTI發(fā)生次數(shù)發(fā)生次數(shù)ITT analysis: probiotics versus placebo The number of participants who experienced URTI episodes: at least 1 eventCochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.益生菌益生菌顯著減少使用抗生素的人數(shù)顯著減少使用抗生素的人數(shù)ITT analysis: probiotics versus placebo The number of participa

16、nts who used antibioticsCochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.益生菌用于兒童，益生菌用于兒童，副作用發(fā)生次數(shù)與安慰劑相當(dāng)副作用發(fā)生次數(shù)與安慰劑相當(dāng)Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 3;2:CD006895.ITT analysis: probiotics versus placebo The number of side effects內(nèi)容內(nèi)容可用于可用于嬰幼兒嬰幼兒的菌種名單的菌種名單（by Dec.2014）菌種名稱菌種名稱拉丁學(xué)名拉丁學(xué)名菌株號(hào)菌株號(hào)嗜酸乳桿菌1L

17、actobacillus acidophilusNCFM動(dòng)物雙歧桿菌Bifidobacterium animalisBb-12乳雙歧桿菌Bifidobacterium lactisHN019Bi-07鼠李糖乳桿菌Lactobacillus rhamnosusLGGHN001羅伊氏乳桿菌Lactobacillus reuteriDSM179381. 僅限用于僅限用于1歲以上幼兒的食品歲以上幼兒的食品 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)批準(zhǔn)中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)批準(zhǔn)益生菌分級(jí)益生菌分級(jí)施保利通復(fù)合益生菌粉固體飲料施保利通復(fù)合益生菌粉固體飲料LGG+BB12 雙益生菌組合雙益生菌

18、組合低聚半乳糖低聚半乳糖+低聚果糖低聚果糖 雙益生元組合雙益生元組合菌株菌株100%丹麥（科漢森）原裝進(jìn)口丹麥（科漢森）原裝進(jìn)口LGG+Bb-12增加彼此在腸道黏膜的黏附能力增加彼此在腸道黏膜的黏附能力v 腸道感染的第一步是病原菌黏附于黏膜表面，腸道菌群失調(diào)。v 益生菌黏附于黏膜的能力也非常重要，LGG+Bb-12聯(lián)用能增加彼此在大腸黏膜的黏附能力。LGG+Bb-12聯(lián)用可降低致病菌對(duì)所有腸道黏膜的黏附（P0.05，主要體現(xiàn)在占位機(jī)制上）。v 這種益生菌聯(lián)合對(duì)平衡疾病相關(guān)的腸道菌群失調(diào)十分有用。Curr Microbiol. 2007;55(3):260-5.薈萃分析：薈萃分析：LGG預(yù)防兒童

19、呼吸道感染預(yù)防兒童呼吸道感染l納入標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：研究補(bǔ)充研究補(bǔ)充LGG預(yù)防兒童呼吸道感染預(yù)防兒童呼吸道感染（研究者定義）效果的所有隨機(jī)對(duì)（研究者定義）效果的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)照試驗(yàn)0-18歲來(lái)自社區(qū)的兒童歲來(lái)自社區(qū)的兒童干預(yù)手段為干預(yù)手段為L(zhǎng)GG或或LGG加其他益生加其他益生菌，以任何劑型或劑量，對(duì)照組為菌，以任何劑型或劑量，對(duì)照組為安慰劑或沒(méi)有干預(yù)安慰劑或沒(méi)有干預(yù)l最終有最終有4項(xiàng)項(xiàng)RCTs，包括，包括1805名患兒滿足納入標(biāo)準(zhǔn)名患兒滿足納入標(biāo)準(zhǔn)Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.LGG顯著降低顯著降低兒童急性中耳炎風(fēng)險(xiǎn)兒童急性中耳炎風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)組對(duì)照組風(fēng)

20、險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI急性中耳炎急性中耳炎Hatakka 2001792521012610.810.64, 1.03Hojsak 20108139131420.630.27, 1.47Kukkonen 200870468894710.790.59, 1.05Rautava 200973220400.440.21, 0.90合計(jì)(95%CI)8919140.760.64, 0.91事件總數(shù)164223異質(zhì)性Chi2=2.77, df=3(P=0.43); I2=0%整體效果檢驗(yàn)Z=3.06(P=0.002)0.1 0.

21、2 0.5 1 2 5 10LGG更優(yōu)更優(yōu) Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.LGG顯著減少顯著減少兒童抗生素治療兒童抗生素治療試驗(yàn)組對(duì)照組風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比研究或亞組事件總數(shù)事件總數(shù)M-H,Random,95%CIM-H,Random,95%CI抗生素治療抗生素治療Hatakka 20011192521442610.860.72, 1.01Hojsak 201023139341420.690.43, 1.11Kukkonen 20081084681324710.820.66, 1.03Rautava 2009103224400.520.29, 0.92合計(jì)

22、(95%CI)8919140.800.71, 0.91事件總數(shù)260334異質(zhì)性Chi2=3.16, df=3(P=0.37); I2=5%整體效果檢驗(yàn)Z=3.31(P=0.0009)0.1 0.2 0.5 1 2 5 10LGG更優(yōu)更優(yōu) Indian Pediatr. 2013 Apr;50(4):377-81.Bb-12顯著預(yù)防顯著預(yù)防嬰幼兒呼吸道感染嬰幼兒呼吸道感染出生后出生后8個(gè)月發(fā)生呼吸道感染百分率（個(gè)月發(fā)生呼吸道感染百分率（%）*P=0.014益生菌預(yù)防嬰幼兒呼吸道感染的療效益生菌預(yù)防嬰幼兒呼吸道感染的療效Br J Nutr. 2011;105(3):409-16.隨機(jī)、雙盲、對(duì)照

23、試驗(yàn)，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，69名名1個(gè)月的新生兒隨機(jī)分組，通過(guò)緩釋奶嘴服用個(gè)月的新生兒隨機(jī)分組，通過(guò)緩釋奶嘴服用Bb-12益生菌片（益生菌片（11010CFU/日）日）+木糖醇片或單獨(dú)服用木糖醇片，至出生第木糖醇片或單獨(dú)服用木糖醇片，至出生第8個(gè)月。個(gè)月。Bb-12顯著降低顯著降低嬰幼兒呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)Pediatr Res. 2016 Jan;79(1-1):65-9.2歲前自發(fā)報(bào)告的呼吸道感染患病率歲前自發(fā)報(bào)告的呼吸道感染患病率呼吸道感染患病率（呼吸道感染患病率（%）*P=0.033隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，109名名1個(gè)月的新生兒通過(guò)緩釋奶嘴或湯匙服用個(gè)月的新生兒通過(guò)緩釋奶嘴或湯匙服用Bb-