注射用水系統(tǒng)驗證風險評估報告

1、注射用水系統(tǒng)質(zhì)量風險評估廣東制藥有限公司目錄概述目的范圍風險因素評分標準工藝流程圖風險評估流程風險評估程序風險溝通風險回顧質(zhì)量風險評估申請表質(zhì)量風險評估報告質(zhì)量風險再評估報告質(zhì)量風險管理記錄一、概述：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010年修訂第二章第十四條規(guī)定：應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。通過風險評估確認注射用水系統(tǒng)存在的潛在風險，采取有效控制措施，消除安全隱患，對于每個風險點的評估形成風險評估報告，以文件形式歸檔保存。二、目的利用風險管理方法和工具，對注射用水系統(tǒng)中存在的風險進行分析評估，最大可能的降低風險因素，保證產(chǎn)品質(zhì)量。三、范圍注射用水系統(tǒng)中可能存在的風險四、

2、風險各因素評分標準如下：4.1風險因素標準的評定4.1.1風險評估方法：遵循FEMAJ術(shù)（失效模式效果分析）。4.1.2失敗模式效果分析（FMEA由三個因素組成：風險的嚴重性（S）、風險發(fā)生的可能性（P）、風險的可測性（D）4.1.2.1嚴重性（S）:主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴重程度分為四級嚴重性（S）風險系數(shù)風險可能導致的結(jié)果關(guān)鍵4直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整，住或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMPM則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動高3直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回；不符合GMPM則，可能

3、引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差中2盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影晌，但仍間接影晌產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風險可能造成資源的浪費。低1盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響4.1.2.2可能性（P）:測定風險產(chǎn)生的可能性，為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級:可能性（P）風險系統(tǒng)風險可能導致的結(jié)果極高4必然的問題，幾乎每次都發(fā)生高3反復出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生中2偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生低1發(fā)生可能性極低4.1.2.3可測性（D）:在潛在風險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下：可測性（D）風險系數(shù)風

4、險可能導致的結(jié)果極低4/、可能檢測到低3問題有時能檢測到，但更傾向于檢測不到或通過周期性手動控制可檢測到錯誤中2出了問題有方向能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到或通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析檢測到錯誤高1只要出了問題就能檢測到或自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤或錯誤明顯4.2風險級別評判標準4.2.1風險優(yōu)先系數(shù)（RPN計算公式RPN晉重性（S）X可能性（P）X可測性（D）4.2.2風險控制實施標準風險優(yōu)先系數(shù)RPN風險水平描述RPN>16或嚴重程度=4高風險水平此為不可接受風險。必須盡快米用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。驗證應先集中于確認已采用控制

5、措施且持續(xù)執(zhí)行由嚴重程度為4,導致的高風險水平，必須將其降低至RPNR大等于8。80RPNC16中等風險水平此風險要求米用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產(chǎn)生的可能性來降低最終風險水平。所采用措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但也應經(jīng)過驗證或確認。RPNC7低風險水平此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施五、注射用水工藝流程圖六、風險評估流程6.1根據(jù)影響程度評估生產(chǎn)過程中各生產(chǎn)要素的風險點6.2篩選生產(chǎn)過程中影響質(zhì)量的因素，尋找存在的危害源6.3對6.2中篩選出的影響質(zhì)量的危害源進行風險分析評估6.4將評估的結(jié)果匯總七、風險評估方法質(zhì)量風險的評估按質(zhì)量風險評估表的形式報告八、風險溝通8

6、.1將識別的結(jié)果通過文件的形式固定下來，并得到質(zhì)量管理負責人的批準。8.2將得到經(jīng)過批準的文件對包括一線操作人員在內(nèi)的全體人員進行培訓和考核，使其掌握生產(chǎn)過程中需要控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。質(zhì)量監(jiān)督人員對生產(chǎn)過程中的風險的控制情況進行監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)偏差進行及時記錄和處理，以排除風險對產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響。8.3在生產(chǎn)過程中注意收集，整理，拓展可能的質(zhì)量風險，為風險的控制改進提供支持。九、風險回顧9.1每年在年度回顧中對質(zhì)量風險進行回顧。9.2根據(jù)需要，每年對評價風險因素的標準進行修訂。確定重大質(zhì)量風險的劃分標準以進行逐步消除或減少本公司的質(zhì)量風險，不斷改進質(zhì)量體系管理業(yè)績。廣東制藥有限公司質(zhì)量風險評估申請表表

7、格編號：GWZ-SOR-ZL-C112-00編碼:風險項目名稱（確定問題）多效蒸儲水機變更風險評估申請人：時間:工程設(shè)備類風險管理小組:組長：成員：、存在的危險源（填寫以下內(nèi)容或參見單獨報告）（詳見附件1）四、風險發(fā)生后的危害（詳見附件1）五、目前的控制方式（詳見附件1）計劃計劃開始時間：2013年6月7日計劃完成時間：2013年6月10日小組組長簽名：時間：批準：批準者：時間：附件1:序號步驟存在危害源風險發(fā)生后的危害目前的控制方式1.材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水材質(zhì)相互作用或材質(zhì)有利于微生物活動而導致的水污染使用316L低碳不銹鋼2.管道設(shè)計管道中存在盲管生物膜滋生導致的水污染按GM和設(shè)計要求進

8、行安裝3.管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸顆?；蛭⑸镆鸬乃廴久芊夤蘅?、安裝呼吸器并定期檢測完整性4.工2設(shè)計流量不足生物膜滋生導致的水污染安裝流量計和壓力#5.工2設(shè)計水溫不當生物膜滋生導致的水污染溫度計在線控制系統(tǒng)監(jiān)測溫度6.火菌滅菌工2/、當火菌溫度不當1、滅菌效率低；2、微生物污染水1、消毒規(guī)程2、規(guī)程規(guī)定取樣方案7.貯存貯存時間過長微生物引起的水污染制定循環(huán)貯存規(guī)程8.循環(huán)循環(huán)溫度達不到要求微生物引起的水污染按規(guī)定循環(huán)、監(jiān)測、記錄9.操作人員操作不當設(shè)備無法正常運行或水質(zhì)不符合標準1、檢查SOP2、人員培訓10.水質(zhì)存在顆粒注射用水質(zhì)量不合格檢查過濾器完整性11.水質(zhì)化學污染注射用水質(zhì)

9、量不合格1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導率、溫度）12.水質(zhì)微生物污染注射用水質(zhì)量不合格1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC*附件2:質(zhì)量風險評估匯總表廣東制藥有限公司質(zhì)量風險評估報告表格編號：GWZ-SOR-ZL-C137-00編碼:風險項目多效蒸儲水機變更風險評估風險等級見附件2項目啟動時間2013-06-7結(jié)束時間2013-6-8風險小組工程設(shè)備類風險小組組長風險小組組員批準批準人批準日期報告內(nèi)容：一、風險識別、風險分析與評估（匯總或附上FME吩析表）見附件2:風險評估匯總表二、風險評估結(jié)論這次評估共列舉風險12項目，其中高風險10項目，屬危害嚴重性S4,中等等級風險0項，低等等級風險2項

10、，通過對上述風險項的分析與評估，對于低等級風險暫時予以忽略。將存在高（S4）中等等級風險的工序，作為關(guān)鍵因素，通過各負責部門進行分項的風險評估，確認應采取的具體措施，根據(jù)驗證結(jié)果修訂相關(guān)工藝規(guī)程和標準操作規(guī)程并針對這些關(guān)鍵因素，加強操作人員培訓和現(xiàn)場監(jiān)控等控制手段，對于高等級風險應特別注意，必要時制定專門的管理制度。編R步驟風險識別風險分析風險評價存在危害源風險發(fā)生后的危害S風險產(chǎn)生的原因P目前控制措施DRPN風險水平1材質(zhì)材質(zhì)/、適于注射用水材質(zhì)有利于微生物活動而導致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當1使用316L低碳不銹鋼14高2管道設(shè)計管道中存在盲管生物膜滋生導致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)

11、計不當2按GMP設(shè)計要求進行安裝18高3管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸顆?；蛭⑸镆鸬乃廴?制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當1密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性14高4工2設(shè)計流量不足生物膜滋生導致的水污染3制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當工藝參數(shù)不當1安裝流量計和壓力#13低5工2設(shè)計水溫不當生物膜滋生導致的水污染4制備及配送系統(tǒng)設(shè)計不當工藝參數(shù)不當1溫度計在線控制系統(tǒng)監(jiān)測溫度14高6火菌滅菌工2/、當滅菌溫度不當火菌不徹底導致微生物污染4火菌工藝設(shè)計不當工藝參數(shù)不當11、消毒規(guī)程2、規(guī)程規(guī)定取樣方案13高7貯存貯存時間過長微生物引起的水污染4未按規(guī)定貯存1制定循環(huán)貯存規(guī)程14高8循環(huán)循環(huán)溫度達不到要求微生物

12、引起的水污染4設(shè)計的控制系統(tǒng)不當1按規(guī)定循環(huán)、監(jiān)測、記錄14高9操作人員操作不當設(shè)備無法正常運行或水質(zhì)不符合標準3未制訂操作SO豉人員未按SO臊作11、檢查SOP2、人員培訓26低10水質(zhì)存在顆粒注射用水質(zhì)量不合格4過濾器損壞2檢查過濾器完整性18高11水質(zhì)化學污染注射用水質(zhì)量不合格4系統(tǒng)污染11、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導率、溫度）14高12水質(zhì)微生物污染注射用水質(zhì)量不合格4系統(tǒng)污染11、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC14高三、擬定采用的控制方式及實施計劃序號步驟存在危害源擬定米用的控制方式1材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水確認與水接觸組件適當物料的使用2管道設(shè)計管道中存在盲管1、確認制備及回路中不

13、存在夕匕體積2、確認排水系統(tǒng)的安裝及管道坡度3管道設(shè)計水與非控制環(huán)境接觸確認每個儲罐的通氣閥均裝有過濾器4工2設(shè)計水溫不當1、確認關(guān)鍵儀表的校準（IQ）2、確認控制系統(tǒng)運行（OQ5火菌滅菌，2/、當滅菌溫度小當確認火菌效果（OQ6貯存貯存時間過長制定循環(huán)貯存規(guī)程7循環(huán)循環(huán)溫度達不到要求確認循環(huán)溫度（OQ8水質(zhì)存在顆粒檢查過濾器完整性9水質(zhì)化學污染1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（電導率、溫度）10水質(zhì)微生物污染1、周期性取樣2、在線監(jiān)測（TOC具體采用的控制方式見：質(zhì)量風險管理記錄廣東制藥有限公司質(zhì)量風險管理記錄表格編號：GWZ-SOR-ZL-C139-00編碼:風險項目：注射用水系統(tǒng)風險評估實施計

14、劃在舁廳P具體措施完成時間責任部門責任人01*風險評估進行注射用水風險評估，確定確認驗證的程度和范圍。質(zhì)量管理部02*制訂URS制訂多效蒸儲水機的URS設(shè)備部03*設(shè)計確認設(shè)備部04*確認安裝確認、運行確認、性能確認設(shè)備部05*文件制訂SO吸相關(guān)配套義件的制訂設(shè)備部06*培訓1.SOP及相關(guān)配套文件的培訓12.崗位實操培訓行政部落實計劃跟蹤記錄在舁廳P完成情況責任人確認日期01上述01項按計劃完成，符合要求02上述02項按計劃完成，符合要求03上述03項按計劃完成，符合要求04上述04項按計劃完成，符合要求05上述05項按計劃完成，符合要求06上述06項按計劃完成，符合要求QA/日期:風險管理

15、小組組長/日期：QA主管/日期：廣東制藥有限公司質(zhì)量風險再評估報告表格編號：GWZ-SOR-ZL-C138-00編碼：風險項目多效蒸儲水機變更風險評估風險原等級見附件3控制實施后風險等級見附件3控制實施計劃啟動時間2013-06-22結(jié)束時間2013-9-26風險小組工程設(shè)備類風險小組組長風險小組組員結(jié)論風險水平均處于可接受狀態(tài)。批準批準人批準日期報告內(nèi)容：一、控制方式實施后的風險結(jié)果風險再分析及評估(附上FEMA匚總表)：序號步驟存在的危害源嚴重性(S)可能性(P)可檢測性(D)風險等級(RPN狀態(tài)1材質(zhì)材質(zhì)不適于注射用水4114可接受2管道設(shè)計管道中存在盲管4214可接受3管道設(shè)計水與非控

16、制環(huán)境接觸4114可接受4工藝設(shè)計水溫不當4114可接受5滅菌滅菌，2/、當滅菌溫度小當4114可接受6貯存貯存時間過長4114可接受7循環(huán)循環(huán)溫度達不到要求4114可接受8水質(zhì)存在顆粒4214可接受9水質(zhì)化學污染4114可接受10水質(zhì)微生物污染4114可接受二、實施結(jié)論通過對多效蒸儲水機變更過程各個風險點的調(diào)查、分析、與評估，共查找列舉了可能風險項目12項，分析評估，分析評估中等風險0項，高等風險項目10項，其余2項低等風險暫時予以忽略，針對10項高等風險項目，風險管理小組逐一制訂了控制措施，配套文件與規(guī)程已經(jīng)修訂，初步評估相應的控制措施將能夠有效降低或控制多效蒸儲水機變更過程的質(zhì)量風險。使用新的多效蒸儲水機后，設(shè)備性能較改造前提高，但增加了自動控制和在線監(jiān)控設(shè)備，使風險可發(fā)現(xiàn)性提高，風險水平均處于可接受狀態(tài)。三、實施風險控制方式前后的風險對比(匯總或附上FME吩析表)見附件3:風險對比見風險評估匯總表*附件3:風險控制前后評估匯總表序號步驟存在的危害源風險控制前風險控制后SPDRPN風險水平SPDRPN狀態(tài)是否引進新風險1材質(zhì)材質(zhì)/、適于注射用水4114高