藥物性肝損傷的診斷和治療

1、.藥物性肝損傷的診斷和治療藥物性肝損傷的診斷和治療HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1.2藥物性肝損傷發(fā)病率高藥物性肝損傷發(fā)病率高世界范圍內(nèi)，每年藥物性肝損的發(fā)病率為13.9/100000-24.0/1000001美國：藥物性肝病發(fā)生率約占急性肝功能衰竭的13%1我國：藥物性肝病發(fā)生率占急性肝炎住院病例的10%21.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257.2.厲有名. 中華肝臟病雜志.2004;7(12):445-446.3藥物性肝損傷患者年齡構(gòu)成比藥物性肝損傷患者年齡構(gòu)成比40歲以上者居多歲以上者居

2、多構(gòu)成比(%)Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-25740歲以上患者占?xì)q以上患者占74.1%.4眾多藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷眾多藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷導(dǎo)致藥物性肝損傷的前三類藥物為中草藥、抗結(jié)核藥及抗腫瘤藥構(gòu)成比(%)回顧性調(diào)查2000年5月至2010年5月浙江安吉人民醫(yī)院梅西分院和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療藥物性肝炎124例患者的臨床資料，探討藥物性肝損害的病因與臨床表現(xiàn)江文華等. 中國醫(yī)刊.2012;47(6):58-59中草藥中草藥抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥抗腫瘤藥抗腫瘤藥解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 鎮(zhèn)靜及抗鎮(zhèn)靜及抗精

3、神病藥精神病藥抗真菌藥抗真菌藥心血管藥心血管藥 抗甲狀腺功抗甲狀腺功能亢進藥能亢進藥降糖藥降糖藥降脂藥降脂藥其他其他.5中藥制劑嚴(yán)重?fù)p害各臟器器官中藥制劑嚴(yán)重?fù)p害各臟器器官中藥對各臟器器官的危害嚴(yán)重中藥對各臟器器官的危害嚴(yán)重如壯骨關(guān)節(jié)丸、雷公藤、黃藥子易引起肝損害肝損害烏頭堿類中藥、博落回、蟾蜍對心臟的毒性較大心臟的毒性較大中藥針劑易引起過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)雷公藤口服中毒多伴有多器官損害伴有多器官損害王愛民.中藥新藥與臨床藥理.2003;14(6):424-426.6硫普羅寧可引發(fā)過敏性休克等不良反應(yīng)硫普羅寧可引發(fā)過敏性休克等不良反應(yīng)過敏性休克過敏性休克呼吸困難呼吸困難致咳嗽致咳嗽致腮腺腫大致腮腺

4、腫大致高熱致高熱致上腹部疼痛致上腹部疼痛致腎病綜合征致腎病綜合征致皮疹致皮疹硫普羅寧硫普羅寧不良反應(yīng)不良反應(yīng)米延起.中國誤診學(xué)雜志.2008;8(18):4527-4528.7聯(lián)合化療可加重肝損害聯(lián)合化療可加重肝損害5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶+環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺+阿霉素：阿霉素：能加重肝損害出現(xiàn)率6-巰基嘌呤巰基嘌呤+阿霉素：阿霉素：30%左右的肝損害出現(xiàn)率，組織學(xué)特征多為 肝內(nèi)膽汁淤積和肝細(xì)胞壞死白消安白消安+6-硫代鳥嘌呤：硫代鳥嘌呤：結(jié)節(jié)性再生性增生發(fā)生率較高.8藥物性肝損傷的機制藥物性肝損傷的機制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制藥物直接細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)直接線粒體功能抑制免疫反應(yīng)外源性途徑外源

5、性途徑環(huán)境因素環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病遺傳因素遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變細(xì)胞細(xì)胞凋亡凋亡細(xì)胞細(xì)胞壞死壞死初始損傷初始損傷線粒體通透性轉(zhuǎn)變線粒體通透性轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞死亡肝細(xì)胞死亡內(nèi)源性途徑內(nèi)源性途徑1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-166 3.賴榮陶等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012;92(25):1789-1792.9藥物導(dǎo)致肝損傷的主要作用部位藥物導(dǎo)致肝損

6、傷的主要作用部位藥物主要作用于肝臟細(xì)胞的細(xì)胞膜、肝小管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、囊泡、線粒體等部位，或通過誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致肝損傷Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.10藥物性肝損傷的病理組織表現(xiàn)藥物性肝損傷的病理組織表現(xiàn)A：正常肝細(xì)胞B：曲格列酮誘導(dǎo)的損傷：肝小葉排列紊亂，顯示氣球樣變性C/D：甲氧芐啶/磺胺甲噁唑誘導(dǎo)的損傷：膽管損害E：對乙酰氨基酚過量誘導(dǎo)的損傷：小葉中心壞死F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：細(xì)胞小囊泡聚集，中度炎癥浸潤Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.藥物性肝損傷可采用多種的治療措施藥物性肝損傷可采用多種

7、的治療措施中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組.中華消化雜志.2007;27(11):765-767.停藥停藥洗胃洗胃支持支持藥物藥物治療治療人工肝人工肝治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導(dǎo)污；可采取血液透析、利尿等措施加強支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細(xì)胞再生應(yīng)用特殊解毒劑應(yīng)用特殊解毒劑和和(或或)防治肝損防治肝損傷藥物傷藥物(如還原如還原型谷胱甘肚、型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘腺苷蛋氨酸、甘草酸銨、必需磷草酸銨、必需磷脂等脂等)重癥患者出現(xiàn)肝功能衰竭時，建議采用人工肝或緊急肝移植治療2022-3-7.什么是保肝？什么是保肝

8、？預(yù)防肝功能損害延緩肝病進程保護肝細(xì)胞恢復(fù)肝功能指標(biāo)血液、腫瘤科消化科普外科，肝膽外科感染科2022-3-7.什么是血液科的保肝？什么是血液科的保肝？保肝保肝血液科-我的學(xué)科我做主有肝病既往史未發(fā)生DILI發(fā)生DILI保護肝細(xì)胞，恢復(fù)肝功預(yù)防肝功能損害恢復(fù)肝功能指標(biāo)2022-3-7.指南推薦指南推薦對藥物性肝損，除了對因治療，比如停相關(guān)藥物等，對藥物性肝損，除了對因治療，比如停相關(guān)藥物等，推薦使用解毒藥物或推薦使用解毒藥物或/和防肝損傷藥物，比如和防肝損傷藥物，比如S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸。2022-3-7.共識推薦共識推薦血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識保肝藥物選擇原則：保肝

9、藥物選擇原則：1.簡化用藥：簡化用藥：目前臨床醫(yī)生往往同時使用多種保肝藥物。一方面，藥物作用機制可能雷同造成浪費；另一方面，多種藥物進入體內(nèi)，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)。最好選擇最好選擇1種多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多種途徑種多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多種途徑保護肝細(xì)胞，又具備保護肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。作用，是較理想的選擇。2.療效確切：療效確切：最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥物，如腺最好選擇臨床療效經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的藥物，如腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧和甘草類等。2022-3-7.

10、 喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用機制喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用機制增加膽汁的增加膽汁的流動和排泄流動和排泄轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)甲基促進膜磷脂合成促進膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性動性增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性修復(fù)肝細(xì)胞修復(fù)肝細(xì)胞抗氧化抗氧化膽汁酸膽汁酸轉(zhuǎn)硫基轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸?；撬崃蛩猁}硫酸鹽SAMe 轉(zhuǎn)丙氨基轉(zhuǎn)丙氨基促進肝細(xì)胞復(fù)制、促進肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生組織再生半胱半胱氨酸氨酸膽汁攝取膽汁攝取膽汁分泌膽汁分泌TNF IL 10炎癥炎癥纖維化纖維化解毒解毒保肝保肝退黃退黃保肝保肝2022-3-7. 腺苷蛋氨酸具有多重作用機制腺苷蛋氨酸具有多重作用機制解毒、抗氧自由基解毒、

11、抗氧自由基保護細(xì)胞骨架保護細(xì)胞骨架提高提高Na+-K+ATP酶活性酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子機制不詳？機制不詳？磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿硫普羅寧硫普羅寧甘草甜素制劑甘草甜素制劑腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃茵梔黃、苦黃增加膜的流動性增加膜的流動性123452022-3-7.恢復(fù)肝細(xì)胞膜恢復(fù)肝細(xì)胞膜的完整結(jié)構(gòu)的完整結(jié)構(gòu)ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/ AST溢出恢復(fù)肝細(xì)胞膜屏障作用抵御了肝細(xì)胞對有害物質(zhì)的耐受性提高了營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)跨膜交換,增加了酶類活性解毒功能改善代謝功能改善有效恢復(fù)有效恢復(fù)肝功能肝功能保肝治療意義在于通過修復(fù)生物

12、膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織保肝治療意義在于通過修復(fù)生物膜、抗炎和抗纖維化改善肝組織保肝意義：修復(fù)細(xì)胞膜，恢復(fù)肝功能保肝意義：修復(fù)細(xì)胞膜，恢復(fù)肝功能2022-3-7.腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸5-羥色胺羥色胺多巴胺合成多巴胺合成情緒改善情緒改善獨特作用機制獨特作用機制使用后情緒改善使用后情緒改善SAMe 另一臨床獲益另一臨床獲益: 調(diào)節(jié)情緒作用調(diào)節(jié)情緒作用2013版指南特別指出：版指南特別指出：SAMe具有情緒調(diào)節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及具有情緒調(diào)節(jié)作用，可以影響多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺的代謝，增加神羥色胺的代謝，增加神經(jīng)遞質(zhì)的合成，以緩解慢性疾病患者的情感障礙。經(jīng)遞質(zhì)的合成，以

13、緩解慢性疾病患者的情感障礙。且研究發(fā)現(xiàn)且研究發(fā)現(xiàn)SAMe可調(diào)控肝細(xì)胞的生長，對肝細(xì)胞的凋亡應(yīng)答也有一定調(diào)控作用，還可可調(diào)控肝細(xì)胞的生長，對肝細(xì)胞的凋亡應(yīng)答也有一定調(diào)控作用，還可抗炎和抗纖維化?？寡缀涂估w維化。2022-3-7.72例銀屑病男性患者單獨接受環(huán)孢素（10 mg/kg/d 60d）治療（n=36）環(huán)孢素(10 mg/kg/d 60d)+SAMe (400mg/day)治療,（n=36）肝毒性生化指標(biāo)隨機Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestas

14、is. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.SAMe預(yù)防藥物導(dǎo)致肝功能損害預(yù)防藥物導(dǎo)致肝功能損害2022-3-7.SAMe有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒性性72例使用環(huán)孢霉素患者，一組單用環(huán)孢霉素，一組接受同等劑量環(huán)孢霉素治療同時靜脈應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治療。Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.202

15、2-3-7.Csy A 組Csy A+SAM組Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195. SAMe有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒性有效預(yù)防和治療環(huán)孢霉素對肝臟的毒性2022-3-7.腺苷蛋氨酸有效預(yù)防化療引起的肝損傷腺苷蛋氨酸有效預(yù)防化療引起的肝損傷腺苷蛋氨酸顯著降低貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療患者AST和ALT水平濃度(U/L)P=0.02P0.00178例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療

16、的結(jié)直腸癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預(yù)防作用Vincenzi B et al. Support Care Cancer.2012;20:1351392022-3-7.腺苷蛋氨酸預(yù)防給藥，保障化療的正常進腺苷蛋氨酸預(yù)防給藥，保障化療的正常進行行腺苷蛋氨酸預(yù)防給藥顯著降低化療延遲的發(fā)生率患者百分比(%)P=0.042P=0.05178例貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治療,評估腺苷蛋氨酸對化療所致肝毒性的預(yù)防作用Vincenzi B et al. Support Care Ca

17、ncer.2012;20:1351392022-3-7.腺苷蛋氨酸對藥物性肝損傷的作用腺苷蛋氨酸對藥物性肝損傷的作用藥物藥物臨床特征臨床特征SAMe作用作用雌激素口服避孕藥/妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積預(yù)防/逆轉(zhuǎn)氯丙嗪精神藥物引起的肝損傷預(yù)防/逆轉(zhuǎn)對乙酰氨基酚藥物性肝損/急性肝功能損傷預(yù)防/逆轉(zhuǎn)環(huán)孢霉素A環(huán)孢霉素A引起的肝毒性預(yù)防乙醇酒精性肝病, 肝纖維化預(yù)防/逆轉(zhuǎn)四氯化碳肝纖維化預(yù)防/逆轉(zhuǎn)Carubbi F et al. Hepatology 1995;22(p12):400A.26眾多權(quán)威共識一致推薦眾多權(quán)威共識一致推薦 SAMe治療藥物性肝損傷治療藥物性肝損傷血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)血液病

18、患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識范化治療專家共識血液病患者化療后發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)用血液病患者化療后發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)用SAMe顯著降低顯著降低ALT、AST、-GT、TBiL(證證據(jù)等級據(jù)等級I類類)膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%-25%為膽汁淤積型肝損傷，治療用藥應(yīng)為膽汁淤積型肝損傷，治療用藥應(yīng)盡量簡化盡量簡化，SAMe治療藥物性肝損傷療效確切治療藥物性肝損傷療效確切急性藥物性肝損傷診治建議急性藥物性肝損傷診治建議(草案草案)應(yīng)用特殊解毒劑和應(yīng)用特殊解毒劑和(或或)防治肝損傷藥物防治肝損傷藥物(如如SAMe)等等1.血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識.中華血液學(xué)雜志.2012;33(3):252-256.2.膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識.中華實驗和臨床感染病雜志.2009;3(4):474-487.3、陸倫根，主編.膽汁淤積性肝3.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案).中華