食管、胃靜脈曲張出血的藥物治療進(jìn)展.總結(jié)

1、食管、胃靜脈曲張出血的藥物治療進(jìn)展第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科李兆申進(jìn)行內(nèi)鏡下硬化治療或套扎術(shù)時(shí)加用奧曲肽（善寧）治療5 天，可以提高止血效果，降低輸血量，尤其是在最初的24 48 小時(shí)內(nèi)效果更為明顯。食管、胃靜脈曲張并發(fā)靜脈破裂出血，是臨床多見(jiàn)的病癥。下面的描述中哪項(xiàng)是正確的？A靜脈破裂出血一般不會(huì)帶來(lái)生命危險(xiǎn)B藥物在靜脈曲張的治療中起效慢，因此主要還是采取內(nèi)鏡、放射介入以及外科手段進(jìn)行治療C在急性出血中，血管活性藥物（生長(zhǎng)抑素、奧曲肽）的作用越來(lái)越受到重視食管胃靜脈曲張（Esophageal gastric varices, EGV）主要見(jiàn)于門脈高壓癥（Portal hypertens

2、ion,PHT），常并發(fā)曲張靜脈破裂出血（Esophageal gastric variceal bleeding, EGVB），復(fù)發(fā)率與死亡率均較高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，EGVB占所有上消化道出血病例的10% 30%，大約 25% 35%的肝硬化患者會(huì)發(fā)生曲張靜脈出血，而這些患者出血的原因中，有80% 90%是由靜脈曲張破裂所引起的。約超過(guò)30%出血是致命性的，而幸存者中再出血的發(fā)生率高達(dá)70%。另這些患者出血后一年的生存率也較低（32% 80%）。盡管目前臨床常用防治EGVB的手段很多， 主要有藥物治療、內(nèi)鏡治療、 外科分流手術(shù)及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS），但其中藥物治療仍然在EGVB防治

3、中起到舉足輕重作用，也是一種不可缺少的重要措施。2000年英國(guó)消化病學(xué)會(huì)刊登了該國(guó)肝硬化患者食管靜脈曲張出血處理指南Guidelines on the management ofvariceal haemorrhage in cirrhotic pationts. Gut, 2000, 46(Suppl): iii1-iii15；同年，中華消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)在昆明召開(kāi)研討會(huì)制定了我國(guó)的食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷與治療規(guī)范試行方案，并刊出（中華消化內(nèi)鏡雜志，2000,17(4):198-199）。近年來(lái)，關(guān)于EGVB藥物防治重點(diǎn)集中在三個(gè)階段，即：靜脈曲張首次出血的預(yù)防（一級(jí)預(yù)防）；急性靜脈曲張出血的

4、治療；靜脈曲張?jiān)俪鲅念A(yù)防（二級(jí)預(yù)防）。現(xiàn)就三個(gè)方面的內(nèi)容作一簡(jiǎn)要介紹。 食管胃靜脈曲張形成條件、首次出血的危險(xiǎn)因素1. 食管胃靜脈曲張形成的自然過(guò)程曲張靜脈的發(fā)生是指門脈壓力增高伴有側(cè)支循環(huán)形成，使門脈血能流入體循環(huán)。自發(fā)性分流發(fā)生于：（1）賁門處的胃 - 食管靜脈吻合；（2）肛管處，屬于門靜脈的上痔靜脈與屬于腔靜脈系統(tǒng)的中、下痔靜脈吻合；（ 3）肝鐮狀韌帶，通過(guò)臍旁靜脈的吻合支；（4）在腹壁和腹膜后組織從肝到橫膈，經(jīng)脾腎韌帶、網(wǎng)膜和腰靜脈的吻合枝；（5）從橫膈、胃、胰、脾和腎上腺，回流入左腎靜脈。許多證據(jù)提示靜脈曲張隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增大，Christensen等報(bào)道 532 例肝硬化患者，

5、12 年內(nèi)曲張靜脈的累積發(fā)生率從 12%增加到 90%。Cales 和 Pascal 在 80 例隨訪 16 月的患者中， 發(fā)現(xiàn) 20%為新出現(xiàn)的曲張靜脈， 42%輕度曲張靜脈明顯加大。 Czaja 等研究發(fā)現(xiàn)：在慢性活動(dòng)性肝炎患者中， 5 年內(nèi)靜脈曲張的陽(yáng)性率由8%增至13%。靜脈曲張發(fā)生的兩個(gè)重要因素是：連續(xù)的肝臟損傷和門- 體分流程度嚴(yán)重性。Baker 等隨訪 112 例酒精性肝病靜脈曲張患者，發(fā)現(xiàn)22 例戒酒者， 9 例曲張靜脈消失，7 例縮小， 6 例無(wú)變化。 Dagradi 也證實(shí)這一點(diǎn)，對(duì)酒精性肝硬化患者隨訪3 年， 15 例戒酒后有12 例曲張靜脈減小，17 例繼續(xù)飲酒者曲張靜

6、脈增大。2. 首次出血的危險(xiǎn)因素誘發(fā)曲張靜脈出血的確切因素尚不十分清楚。最主要的影響因素可能有：曲張靜脈內(nèi)壓力；曲張靜脈的大??；曲張靜脈壁張力；肝病的嚴(yán)重程度。（ 1） 門靜脈壓反映曲張靜脈內(nèi)的壓力: 肝靜脈壓力梯度（HVPG）>12mmHg是食管曲張靜脈發(fā)生和出血的必需條件。 但是在門靜脈高壓嚴(yán)重程度與出血危險(xiǎn)性之間并無(wú)密切的關(guān)系。然而 HVPG與出血有明顯的相關(guān)性。 Groszmann 等研究顯示如果將HVPG降至 <12mmHg，不會(huì)發(fā)生曲張靜脈出血。因而這一壓力是門脈高壓藥物治療的目標(biāo)。（ 2） 曲張靜脈的大小: 以內(nèi)鏡檢查為準(zhǔn)。曲張靜脈出血的危險(xiǎn)性與曲張靜脈的大小有關(guān)。曲

7、張靜脈嚴(yán)重程度的分級(jí)： 1 級(jí)為曲張靜脈在氣體吹脹食管時(shí)扁癟，2 級(jí)為 1 級(jí)和 3 級(jí)之間的曲張靜脈，3 級(jí)為曲張靜脈大至足以堵塞食管腔。曲張靜脈壁和張力。Polio和 Groszmann 通過(guò)體外模型，認(rèn)為曲張靜脈破裂與曲張靜脈壁的張力有關(guān)，張力取決于曲張靜脈的半徑。在這個(gè)模型中，增加曲張靜脈的大小和減低曲張靜脈壁的厚度引起曲張靜脈破裂。內(nèi)鏡下表現(xiàn)如“紅色征”、“凸出條紋”可預(yù)測(cè)曲張靜脈出血。日本門脈高壓研究協(xié)會(huì)提出具有藍(lán)色曲張靜脈或櫻桃紅斑點(diǎn)的患者，80%會(huì)發(fā)生曲張靜脈出血。這些是肝硬化曲張靜脈出血的重要預(yù)警標(biāo)志。（3）肝病嚴(yán)重程度與出血指數(shù)。北意大利內(nèi)鏡協(xié)會(huì)（NIEC）和日本研究結(jié)果均

8、認(rèn)為：出血的危險(xiǎn)性與以下三個(gè)因素有關(guān)：肝病的嚴(yán)重程度（Child分級(jí)）；曲張靜脈的大小；血管上“紅色凸出條紋”標(biāo)志。 NIEC 的研究顯示：出血危險(xiǎn)性的范圍很大（6%76%），與這些因素的存在與否有關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示； HVPG和曲張靜脈內(nèi)壓力亦是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。 食管靜脈曲張出血的一級(jí)藥物預(yù)防肝硬化患者一旦發(fā)生食管靜脈曲張，其出血的危險(xiǎn)性為25% 35%。曲張靜脈出血與預(yù)后也有密切關(guān)系，所以確定高?；颊?，預(yù)防其發(fā)生首次出血至關(guān)重要。1. 一級(jí)預(yù)防適應(yīng)證不論肝病嚴(yán)重程度如何，內(nèi)鏡診斷為三級(jí)靜脈曲張者；及三級(jí)靜脈曲張伴Child B或 C 級(jí)者均為一級(jí)預(yù)防的指證。2. 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)指征所有肝硬化患

9、者應(yīng)在診斷時(shí)作內(nèi)鏡檢查；如果第一次內(nèi)鏡檢查時(shí)未見(jiàn)曲張靜脈，肝硬化患者應(yīng)每三年作一次內(nèi)鏡檢查；如診斷有小的曲張靜脈，患者應(yīng)每年作內(nèi)鏡檢查。國(guó)內(nèi)外臨床研究資料顯示：當(dāng)今，一級(jí)預(yù)防的最佳方法是應(yīng)用普奈洛爾（心得安），國(guó)外推薦劑量：起始劑量為40mg，每天兩次，如需要可增加至80mg，每天兩次。長(zhǎng)效普奈洛爾的劑量為80 或 160mg。國(guó)內(nèi)推薦劑量為10mg 3/ 日，每隔3 5 天減量。有條件者檢測(cè)HVPG，無(wú)條件檢測(cè)HVPG者，最好達(dá)到靜息心率 55 次/ 分或較原來(lái)脈率下降25%。如果對(duì)普奈洛爾有禁忌或耐藥者，曲張靜脈結(jié)扎則是首選治療。內(nèi)鏡下食管靜脈曲張結(jié)扎盡管目前在一級(jí)預(yù)防中通常首選心得安和納

10、多洛爾。但約有30%患者不耐受心得安。由于需長(zhǎng)期服藥，部分患者依從性較差。因而，血管活性藥物（生長(zhǎng)抑素、奧曲肽）越來(lái)越受重視。但有研究證明，單硝酸異山梨醇酯與心得安合用，能協(xié)同降低門脈壓力，增強(qiáng)預(yù)防出血的效果。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，單硝酸異山梨醇酯與心得安合用，能使50%的患者 HVPG降低 20%以上，而單用心得安只能在10%的患者取得同樣效果。在另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7 年的隨訪中，對(duì)Child-Pugh分級(jí) A、B 級(jí)的肝硬化患者，單硝酸異山梨醇酯與納多洛爾合用與單用納多洛爾相比，降低曲張靜脈出血發(fā)生的有效率超過(guò)50%。晚期肝硬化患者常不能耐受 受體阻滯劑， 受體阻滯劑與異山梨醇酯合用更無(wú)法耐受，因此此

11、類患者是否合用兩種藥物仍有爭(zhēng)議。血管緊張素拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑在肝硬化患者并無(wú)療效且能引起低血壓，故不能替換心得安預(yù)防出血。關(guān)于心得安的療程，Abraczinkas等的研究表明，停用心得安的患者，靜脈曲張的發(fā)生率與對(duì)照組相似，提示心得安的預(yù)防保護(hù)作用消失。更重要的是停用心得安后生存率明顯降低，因此，為預(yù)防出血心得安的療程應(yīng)當(dāng)是無(wú)期限的觀點(diǎn)得到證實(shí)。英國(guó)推薦的一級(jí)預(yù)防操作流程（圖1）。圖 1肝硬化患者一級(jí)預(yù)防靜脈曲張出血的建議流程 急性靜脈曲張出血的藥物治療急性出血藥物治療的優(yōu)點(diǎn)是可以在早期使用，并且不需要專門的技術(shù)。因此，藥物治療是可能存在曲張靜脈出血患者的非常有效的治療方法。1.

12、血管加壓素可以降低內(nèi)臟血流和門脈壓力。由于血管加壓素的半衰期短，因此應(yīng)持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。由于該藥可以使全身血管收縮，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，如心肌和腸系膜缺血和梗死，因此其使用受到限制。硝酸甘油和血管加壓素合用可以提高療效，減少血管副作用的發(fā)生。2.Terlipressin是一種合成的血管加壓素類似物，與血管加壓素相比，其副作用少，半衰期長(zhǎng)，因此可以間斷給藥。 這一優(yōu)點(diǎn)使得該藥成功地用于治療可疑的曲張靜脈出血患者。 盡管 terlipressin 至少與血管加壓素、生長(zhǎng)抑素或內(nèi)鏡下治療具有同樣的療效， 但由于價(jià)格昂貴，限制了其在臨床的應(yīng)用 。3. 生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽，可以使80%的患者曲張

13、靜脈出血停止，普遍認(rèn)為，在控制急性曲張靜脈出血方面，其療效與血管加壓素、terlipressin和內(nèi)鏡治療相當(dāng)。生長(zhǎng)抑素和奧曲肽的作用機(jī)制尚不清楚，可能通過(guò)預(yù)防餐后充血（腸道中的血液可以刺激內(nèi)臟血流）或通過(guò)作用于血管活性肽（如P 物質(zhì)或高血糖素）降低門脈壓力來(lái)發(fā)揮作用。生長(zhǎng)抑素和奧曲肽均為靜脈給藥，副作用少（包括輕微的高血糖和腹部痙攣）。由于生長(zhǎng)抑素、奧曲肽的安全性好，對(duì)全身循環(huán)系統(tǒng)的影響小，因此，使用時(shí)無(wú)需進(jìn)行特殊的監(jiān)測(cè)。奧曲肽 ( 善寧 ) 于一九九三年進(jìn)入中國(guó)，十年來(lái)，廣泛用于食管胃靜脈曲張出血的救治。并收到了良好的療效，檢索 1994 2003 年間，我國(guó)醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)奧曲肽 （善

14、寧）治療食管胃靜脈曲張出血的文獻(xiàn)，共有 216 篇論著，平均止血率為 74%，無(wú)明顯的副反應(yīng)。治療中另一個(gè)重要的新方法是將藥物治療如奧曲肽（善寧）與內(nèi)鏡治療聯(lián)合應(yīng)用。進(jìn)行內(nèi)鏡下硬化治療或套扎術(shù)時(shí)加用奧曲肽（善寧）治療5 天，可以提高止血效果，降低輸血量，尤其是在最初的2448 小時(shí)內(nèi)效果更為明顯。國(guó)內(nèi)有一篇關(guān)于奧曲肽（善寧）用量的多中心、隨機(jī)、臨床對(duì)照研究表明：奧曲肽（50(g/h ）治療食管、胃靜脈曲張大出血臨床療效觀察優(yōu)于（25gh）；該研究觀察兩種劑量奧曲肽治療食管胃靜脈曲張破裂出血的療效和安全性。方法采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放試驗(yàn)；共入選249 例病人，分為兩組，其中奧曲肽（ 50

15、gh）劑量組 121 例，奧曲肽（25gh）劑量組 128 例。每日奧曲肽用量： 奧曲肽（ 50 g h）劑量組為 1200mg，奧曲肽（ 25 gh）劑量組為 600mg。結(jié)果 兩組治療前的基本資料相似，有很強(qiáng)的可比性。止血時(shí)間奧曲肽（ 50g h）劑量組為 12.1 ±12.5h ，明顯快于奧曲肽（ 25gh）劑量組的19.3 ±19.6h （ p<0.05 ）； 6h、12h、 24h、 48h 和 72h 止血率奧曲肽（50gh）劑量組為53.7%、77.7%、88.4%、90.1%和 91.7%；明顯高于奧曲肽 （ 25gh）劑量組的37.5%、53.9%、

16、71.1%、75.8%和 78.1%（p<0.05 ，0.01 ）；平均輸血量： 奧曲肽（50 gh）劑量組為 296 ±396ml，少于奧曲肽（ 25gh）劑量組的 413±525ml（ p=0.048 ），有顯著性差異。 治療總有效率： 奧曲肽（50g h）劑量組為91.7%，明顯高于奧曲肽 （ 25 gh）劑量組的78.1%（p<0.01 ）。再出血率：奧曲肽（50(g/h ）劑量組為9.9%，明顯低于奧曲肽（25gh）劑量組的24%（p<0.05 ）。死亡率：奧曲肽（50gh）劑量組為0.83%（1/121 ）；奧曲肽（ 25gh）劑量組為2.34

17、%（ 3/128 ），兩者無(wú)顯著性差異。兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論兩種劑量的奧曲肽對(duì)食管胃靜脈曲張均有效，奧曲肽（50gh）劑量組療效優(yōu)于奧曲肽（25gh）劑量組，且止血時(shí)間快、再出血率低，無(wú)不良反應(yīng)。圖 2 奧曲肽治療食管胃靜脈曲張破裂出血Child積分的比較圖 3 治療前出血量比較（P 0.085 ）圖 4 奧曲肽治療食管胃靜脈曲張止血率比較（ * P<0.05 * P<0.01）近 40 年來(lái)，因靜脈出血導(dǎo)致的死亡明顯下降，從約 55%到目前的 40%，這主要得益于各種內(nèi)鏡技術(shù)和新藥物的出現(xiàn)。 D'Amico 等內(nèi)鏡下硬化治療與藥物相比較的 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共

18、1146 例患者進(jìn)行薈萃分析，其中藥物包括垂體后葉素、特利加壓素、生長(zhǎng)抑素和奧硬化治療曲肽。結(jié)果，硬化治療與各種藥物無(wú)明顯差異。但硬化治療的并發(fā)癥較多。作者認(rèn)為，與血管活性藥物相比，目前無(wú)充分證據(jù)支持急性硬化止血作為首選的、食管靜脈曲張的套扎術(shù)惟一的治療方法。Gross 等所作的薈萃分析，檢索了Medline 自19661999 年的文獻(xiàn)，在 461 篇論文中有13 篇隨機(jī)對(duì)照研究符合其標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療靜脈活動(dòng)出血，食管靜脈套扎（ EVL）是最有效的方法（91.0%；95%CI82.4% 96.3%），而縮血管藥物（垂體后葉素、特利加壓素）和血管活性藥物（生長(zhǎng)抑素和奧曲肽）分別為（ 68.7

19、%； 95% CI 61.7% 75.2%）和（ 75.9%； 95%CI 68.1% 82.6%），兩種治療方法有明顯差異。另外還證實(shí)，食管靜脈套扎與硬化治療無(wú)明顯差別，硬化治療與藥物相比也無(wú)明顯差別。藥物與內(nèi)鏡相結(jié)合治療急性食管靜脈出血正受到越來(lái)越多的重視，被認(rèn)為是最有希望的手段。對(duì)8 項(xiàng)臨床試驗(yàn)共939 例患者進(jìn)行的薈萃分析顯示，聯(lián)合療法（血管活性藥物生長(zhǎng)抑素奧曲肽加硬化治療或EVL）能提高即時(shí)止血率和5天止血率。死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥無(wú)差異。認(rèn)為血管活性藥物能增強(qiáng)內(nèi)鏡止血的療效，兩者相結(jié)合可能是控制食管靜脈出血理想的方法。英國(guó)推薦急性管靜脈曲張出血的治療建議如圖5。圖 5急性靜脈曲張出血的

20、治療建議 食管胃曲張靜脈出血的二級(jí)藥物預(yù)防大約 2/3 的患者會(huì)再次發(fā)生靜脈曲張出血，在首次出血后的6 周內(nèi)最為常見(jiàn)。臨床上預(yù)測(cè)早期再出血發(fā)生的因素包括：首次出血的嚴(yán)重程度（出現(xiàn)低血壓或需要輸血），肝功能失代償?shù)某潭?，肝性腦病和腎功能損傷?？赡艹霈F(xiàn)早期再出血的內(nèi)鏡特點(diǎn)包括初次內(nèi)鏡檢查時(shí)存在活動(dòng)性出血，近期出血的征象，大的曲張靜脈。另外，肝靜脈壓力梯度測(cè)定的門脈高壓嚴(yán)重程度與發(fā)生再出血的危險(xiǎn)、首次靜脈曲張出血后的實(shí)際存活率密切相關(guān)，提示測(cè)定肝靜脈壓力梯度有利于辨別高?；颊摺Ｓ捎诖嬖诎l(fā)生再出血的危險(xiǎn)，以及與其相關(guān)的病死率，因此應(yīng)在首次出血事件發(fā)生后制定二級(jí)預(yù)防措施。但是，在某些病例中治療措施是相互

21、矛盾的，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的方案。例如，對(duì)于Child-PughA 級(jí)或B 級(jí)肝硬化患者，手術(shù)分流作為二級(jí)預(yù)防可能比藥物或內(nèi)鏡治療更為有效，但是否進(jìn)行手術(shù)關(guān)鍵取決于當(dāng)?shù)赝饪漆t(yī)師的技術(shù)水平。通過(guò)藥物治療使門脈壓力較基線值降低20%以上可以使一年、二年和三年再出血的累積發(fā)生率從28%、39%和 66%降低至 4%、9%和 9%。盡管根據(jù)門脈壓力的測(cè)量值調(diào)整藥物治療方案最為理想，但是測(cè)定肝靜脈壓力梯度的方法還未成熟，因此，應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)對(duì)治療進(jìn)行調(diào)整?，F(xiàn)在已經(jīng)有多種能降低門脈壓力的藥物用于二級(jí)預(yù)防。 但只有 受體阻斷劑的療效有充分的證據(jù)。個(gè)隨機(jī)、 安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)， 包括薈萃分析證實(shí)非選擇性 受體阻斷劑

22、可以降低發(fā)生再出血的危險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間。但是 受體阻斷劑的副作用是非常嚴(yán)重的，通常會(huì)限制這類藥物在肝硬化患者中的應(yīng)用。多單硝酸異山梨酯與 受體阻斷劑合用可以增強(qiáng) 受體阻斷劑預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅淖饔茫珜?duì)生存率沒(méi)有影響， 并且降低對(duì)治療的耐受性。 一項(xiàng)有關(guān) Child-PughA 級(jí)或 B 級(jí)肝硬化患者的隨機(jī)研究比較了受體阻斷劑與單硝酸異山梨酯合用與內(nèi)鏡下硬化治療的療效。平均隨訪時(shí)間為18 個(gè)月，納多洛爾與單硝酸異山梨酯合用在預(yù)防再出血發(fā)生方面優(yōu)于硬化治療（再出血的發(fā)生率分別為25% vs 53%）。而且，藥物治療組有生存期延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，最近的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了 受體阻

23、斷劑與單硝酸異山梨酯合用、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)對(duì)Child-Pugh A級(jí)、 B 級(jí)和 C 級(jí)肝硬化患者的療效。所有患者中，套扎組再出血的發(fā)生率為49%，而藥物治療組為33%（P=0.04 ），但根據(jù) Child-Pugh 進(jìn)行分級(jí)后，藥物組主要對(duì) Child-Pugh A 級(jí)或 B 級(jí)患者有效。值得提出的是，對(duì)于治療能夠改變血流動(dòng)力學(xué)的患者（其定義為，肝靜脈壓力梯度與基礎(chǔ)值相比減少12mmHg或 20%以上），發(fā)生再次出血的危險(xiǎn)和死亡率均顯著降低。國(guó)外，多數(shù)專家推薦內(nèi)鏡下套扎治療與普奈洛爾聯(lián)合應(yīng)用有較好預(yù)防再出血的效果，可能為今后發(fā)展趨勢(shì)。預(yù)防再出血的方法有EVL，EVL 加硬化治療，EVL

24、 加藥物治療等。何者為預(yù)防再出血最有效的方法尚未達(dá)成共識(shí)。但目前，內(nèi)鏡治療首選EVL，藥物則是非選擇性 受體阻滯劑和硝酸制劑聯(lián)合用藥。數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥治療的患者平均再出血率（33%）低于單用非選擇性 受體阻滯劑（ 50%）。最近，有三項(xiàng)研究比較了EVL 與聯(lián)合用藥預(yù)防食管胃底靜脈曲張?jiān)俪鲅男Ч?。Villanueva等在其研究中，入選 144 例患者，隨機(jī)分成兩組， 分別接受納多洛爾加單硝酸戊山梨醇酯（ ISMN）聯(lián)合藥物治療（ n=72）和 EVL（n=72），納多洛爾的初始劑量是80mg，每日 1 次， 5 日內(nèi)調(diào)整劑量至靜息心率降低25%（55 次 /分）， ISMN從每日 20mg開(kāi)始， 1 周內(nèi)達(dá) 40mg，每日