對溶出度試驗的深度解讀-引申至“仿制藥質量一致性評價技術手段—謝沐風201604

1、謝沐風謝沐風 上海市食品藥品檢驗所上海市食品藥品檢驗所(1) 請將手機調至請將手機調至“振動振動”檔！檔！(包括包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等鬧鐘、叫醒、工作安排、約會等)，謝，謝謝您的配合！謝您的配合！(2) 請勿交頭接耳，請保持會場安靜。請勿交頭接耳，請保持會場安靜。(3) 無需拍照，會后與您分享講義。無需拍照，會后與您分享講義。 以下內容僅代表本人個人專業(yè)認以下內容僅代表本人個人專業(yè)認知與體會，與舉辦方知與體會，與舉辦方青島市食青島市食品藥品檢驗院的立場無關，也不代品藥品檢驗院的立場無關，也不代表目前我所在單位的任何觀點！表目前我所在單位的任何觀點！ 本人享有此講義的知識產(chǎn)權。本人享有

2、此講義的知識產(chǎn)權。聲聲 明明本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合本人工作經(jīng)歷與行業(yè)成長史的融合 1990年年1998年年 本科（本科（5年）年）+ 碩士研究生碩士研究生 1998年年至今至今 在上海市藥品檢驗所工作至今在上海市藥品檢驗所工作至今經(jīng)歷了經(jīng)歷了1998年年2002年強仿期年強仿期和和20022006仿制藥瘋狂期仿制藥瘋狂期 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕十分了解行業(yè)現(xiàn)狀、內幕 在在2003年赴日本進修前，對國內仿制藥研發(fā)中出年赴日本進修前，對國內仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找現(xiàn)的種種亂象疑惑不已，對其中的核心技術要素找不到科學合理的答案。不到科學合理的答案。 帶著太多

3、的疑問踏上了征途帶著太多的疑問踏上了征途 2003年年8月月 2004年年2月月 承蒙單位領導厚愛、公承蒙單位領導厚愛、公派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國派赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（即國家藥品檢驗所）進修，家藥品檢驗所）進修，主要收獲如下：主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老通過翻閱該國仿制藥與創(chuàng)新藥申報資料，并在老師指導下，掌握了技術審評要點與審評師指導下，掌握了技術審評要點與審評“門檻門檻”，知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失知曉了我國仿制藥審評中存在的一些技術缺失（引申至技術門檻與批準數(shù)量的關系）（引申至技術門檻與批準數(shù)量的關系）

4、 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 連續(xù)三批、每批連續(xù)三批、每批10萬片。萬片。 在有針對性的溶出度試驗條件下，批批在有針對性的溶出度試驗條件下，批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致樣品多條溶出曲線均與原研品一致（再輔（再輔以有關物質的以有關物質的“錦上添花錦上添花”） 今后市場抽查今后市場抽查只抽只抽“多條溶出曲線多條溶出曲線” (2) 掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方掌握了藥物各劑型關鍵評價指標與檢測方法，法，即藥品質量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以即藥品質量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗出來。檢驗出來。關鍵就看設定的檢測法關鍵就看設定的檢測法/檢測指標檢測指標能否能否“

5、一針見血、切中要害一針見血、切中要害”，這也是我們這也是我們藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！藥檢人員工作中應不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導我們如何更科學有效地開展工作從而指導我們如何更科學有效地開展工作 （口服固體制劑關鍵性評價指標（口服固體制劑關鍵性評價指標多條溶出曲線多條溶出曲線 ） 片劑片劑/硬膠囊硬膠囊 ：多條溶出曲線多條溶出曲線/釋放曲線釋放曲線、崩崩解時限（如需要）、有關物質、解時限（如需要）、有關物質、含量均勻度、硬度含量均勻度、硬度/脆脆碎度碎度。 注射用粉末：注射用粉末：(1) 表面層次指標：表面層次指標：有關物質、溶液顏色、溶液澄清度有關物質、溶液顏色、溶液澄清度、水分、水分、

6、pH值、無菌、熱原值、無菌、熱原/內毒素和不溶性微粒內毒素和不溶性微粒等等。(2) 深層次指標：深層次指標：粒度分布、粒子形狀、晶型、粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等晶格能、比表面能、分散性、流變學特性等 列舉各劑型關鍵性評價指標列舉各劑型關鍵性評價指標(3) 系統(tǒng)學習了系統(tǒng)學習了ICH Q系列指導原則系列指導原則 該系列該系列指導原則指導原則是本行業(yè)精髓與核是本行業(yè)精髓與核心，心，可謂可謂武林秘籍武林秘籍和和葵花寶葵花寶典典，如能融會貫通、舉一反三，定可如能融會貫通、舉一反三，定可成為行業(yè)高手！成為行業(yè)高手！(4) 其時其時恰逢恰逢該國該國藥品品質再評價工程如

7、火藥品品質再評價工程如火如荼開展如荼開展，師從該項工程，師從該項工程“總設計師總設計師”，全面，全面系統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。系統(tǒng)地學習了溶出度技術理念與應用。 該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采該國彼時情況與我國現(xiàn)今極為相似，日本采用用“體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑體外多條溶出曲線對已上市口服固體制劑進行了與原研品一致性的再評價工作進行了與原研品一致性的再評價工作” 。（該（該國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。國注射劑仿制藥很少，無必要進行）。日本藥品品質再評價工程日本藥品品質再評價工程實施背景實施背景1）部分仿制藥質量不盡如意，主要體現(xiàn)在一部分仿制藥質量不盡如意，主要體

8、現(xiàn)在一些口服固體制劑對于中老年患者安全無效。些口服固體制劑對于中老年患者安全無效。2）隨著老年化社會的日益加深，用藥量劇增，隨著老年化社會的日益加深，用藥量劇增，國家醫(yī)保負擔愈發(fā)沉重，為減少國家財政支出國家醫(yī)保負擔愈發(fā)沉重，為減少國家財政支出和減輕國民醫(yī)療負擔。做好仿制藥勢在必行、和減輕國民醫(yī)療負擔。做好仿制藥勢在必行、迫在眉睫。迫在眉睫。日本藥品品質再評價工程日本藥品品質再評價工程實施背景實施背景3）日本有日本有1600家藥企，國家鼓勵前家藥企，國家鼓勵前50位大企業(yè)致位大企業(yè)致力于創(chuàng)新藥，其后力于創(chuàng)新藥，其后1500家中小企業(yè)專注仿制藥。家中小企業(yè)專注仿制藥。但如何確保這些仿制藥每批樣品的

9、每片質量均能但如何確保這些仿制藥每批樣品的每片質量均能做到均一穩(wěn)定，從而讓國民放心服用任何做到均一穩(wěn)定，從而讓國民放心服用任何1家企業(yè)家企業(yè)的任何的任何1個批號、乃至任何個批號、乃至任何1片？片？ 這些需求均使得提升仿制藥質量成為一項這些需求均使得提升仿制藥質量成為一項基本基本國策國策，故日本于故日本于1998年起開展了此項工程，由年起開展了此項工程，由國家藥檢所國家藥檢所-藥品部負責組織實施。藥品部負責組織實施。第一部分：第一部分： 口服固體制劑評價要點口服固體制劑評價要點 （主要是有效性、而非安全性）（主要是有效性、而非安全性） A 藥廠 / 原研制劑療效差B 藥廠 / 仿制制劑 療效好制

10、藥行業(yè)制藥行業(yè)的高科技的高科技在哪里？在哪里？兩者兩者為什么會有差異為什么會有差異?兩者血藥濃度為什么不一致兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥仿制藥研發(fā)瓶研發(fā)瓶頸在哪頸在哪里？里？懂研發(fā)才能懂研發(fā)才能會評價！會評價！消化道Tablet頭部頭部到達作用部位到達作用部位心臟心臟崩解溶 液溶出進入血液循環(huán)進入血液循環(huán)對固體制劑的關注點與著眼點：對固體制劑的關注點與著眼點： 療效才是硬道理療效才是硬道理 即對于各種患者的生物利用度即對于各種患者的生物利用度 生物利用度：生物利用度：藥物在體內被吸收，進入血藥物在體內被吸收，進入血液循環(huán)的速度與程度，即達到有效血藥濃度才液循環(huán)的速度與程度，即達到有效血藥濃

11、度才能發(fā)揮療效。能發(fā)揮療效。低于下限、安全無效；高出上限、低于下限、安全無效；高出上限、會產(chǎn)生較為嚴重的不良反應。會產(chǎn)生較為嚴重的不良反應。仿制藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié)仿制藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié) 生物等效生物等效性試驗：簡稱性試驗：簡稱BE試驗試驗 系指用生物利用度研究的方法，以藥代動系指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標（如力學參數(shù)為指標（如Cmax、AUC等），比等），比較較不同來源的不同來源的同一種藥物（如原研制劑與同一種藥物（如原研制劑與仿制制劑），在相同的試驗條件下，其活性仿制制劑），在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體

12、試驗。試驗。通常采用通常采用18-24例年輕男性作為受試例年輕男性作為受試者抽血驗證。者抽血驗證。消化道Tablet頭部頭部到達作用部位到達作用部位心臟心臟崩解溶 液溶出進入血液循環(huán)進入血液循環(huán) 在美國在美國FDA 1997年頒布的年頒布的口服速釋制劑體口服速釋制劑體外溶出度試驗指導原則外溶出度試驗指導原則中有如下描述：中有如下描述： 藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：藥物進入血液循環(huán)有以下三因素決定：1) 主成分從藥片中釋放出來主成分從藥片中釋放出來（決定性）（決定性）2) 主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解主成分在生理環(huán)境下的釋放與溶解（決定性）（決定性）3) 主成分在胃腸道的滲透性主成分在胃

13、腸道的滲透性（非決定性）（非決定性） 由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第由于體外溶出度試驗可很大程度上模擬第1和和2因素，故該試驗可因素，故該試驗可預測藥物在體內的吸收行為。預測藥物在體內的吸收行為。療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣體內生物利用度的差異體內生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優(yōu)優(yōu)劣劣核核 心心(1)原料藥不是藥；原料藥不是藥；(2)工業(yè)制劑學才是本行業(yè)的高科技工業(yè)制劑學才是本行業(yè)的高科技只有溶出度只有溶出度/釋放度才是釋放度才是 這里所指的溶出度這里所指的溶出度/釋放度系指：釋放度系指：在多在多pH值溶值溶出介質中溶出曲線出介質中溶出曲線的測定，絕非一

14、個介質、一個時的測定，絕非一個介質、一個時間點、一個限度的測定。間點、一個限度的測定。 該測定已成為該測定已成為“剖析剖析”和和“肢解肢解”口服固體制口服固體制劑內在品質一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；劑內在品質一種抽絲剝繭、循序漸進的重要手段；成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種成為固體制劑內在品質呈現(xiàn)于外在的一種“表象表象”、“映射映射”與與“載體載體”?！肮腆w制劑內在品質的靈魂與核心所在固體制劑內在品質的靈魂與核心所在”！原研制劑所具有的多條特征溶出曲線原研制劑所具有的多條特征溶出曲線 是該品種的是該品種的 “指紋圖譜指紋圖譜” 。 是原研制劑的是原研制劑的“一根筋一根筋”！將其提煉出

15、將其提煉出 來、仿制制劑研發(fā)便可做到來、仿制制劑研發(fā)便可做到“知己知知己知 彼、百戰(zhàn)不殆彼、百戰(zhàn)不殆”、并具有事半功倍效果。、并具有事半功倍效果。 通過體外溶出行為一致性的追求，通過體外溶出行為一致性的追求，可使可使 仿制制劑品質無限趨近原研制劑，從仿制制劑品質無限趨近原研制劑，從 而實現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。而實現(xiàn)臨床上的全面替代、而非山寨。 影響藥物體內溶出的兩影響藥物體內溶出的兩個關鍵性要素：個關鍵性要素： 1. pH值值 2.蠕動強度蠕動強度人體內消化道各器官的變化范圍人體內消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍胃胃 pH1.2 - 7.6 表面張力表面

16、張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表胃酸隨年齡變化統(tǒng)計表（日本學者（日本學者2001年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）年發(fā)表的統(tǒng)計數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡年齡胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-19941995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內吸收的多

17、寡，是與生物利用度密切相關：吸收的多寡，是與生物利用度密切相關： 優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下（即（即pH值寬值寬范圍內）范圍內）都有一定的崩解、溶出，即對任何人都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。群均有較高的生物利用度。 劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃劣質藥品，可能只在一種體內環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利體內環(huán)境下可能崩解、溶出就會很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。（我國藥品問題恰在這里）（我國藥品問題恰在這里）02461000

18、246中年婦女中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time (h)老年患者老年患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出度試驗曲線與不同制劑的溶出度試驗曲線與不同患者體內生物利用度的關系不同患者體內生物利用度的關系 引申至轉速比較引申至轉速比較溶溶出出度度試試 驗驗不同不同患者患者體內體內生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉轉槳板法、槳板法、75轉轉槳板法、槳板法、100轉轉彼此間就不相關了！彼此間就不相關了！100 轉0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉020406080

19、1000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具體實例：具體實例：兩不同廠家生兩不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)的吲哚美辛膠囊吲哚美辛膠囊溶出度溶出度與生物利用度相關性與生物利用度相關性不相關不相關相相 關關在身體機能虛弱者體內在身體機能虛弱者體內(1) 體外藥學一致體外藥學一致 （主要指多條溶出曲線一致、（主要指多條溶出曲線一致、也是研發(fā)第也是研發(fā)第1步步）(2) 體內生物利用度一致體內生物利用度一致 （即（即BE試驗成功、試驗成功、也是研發(fā)第也是研

20、發(fā)第2步步）(3) 臨床療效一致臨床療效一致（獲得醫(yī)生和患者的廣泛認可）（獲得醫(yī)生和患者的廣泛認可）體外藥學一致體外藥學一致臨床療效一致臨床療效一致(1)+(2)=(3)，(1)所占比重超過所占比重超過90%體內體內BA一致一致對仿制藥質量評價的對仿制藥質量評價的 “三重境界三重境界” 體內外相關性理解體內外相關性理解()： 體外一致體外一致 體內多數(shù)一致、體內多數(shù)一致、BE試驗成功率高試驗成功率高 何謂何謂“體外一致體外一致”？ 如何提高如何提高BE試驗成功率？試驗成功率？ 不可能試驗不可能試驗1個處方、進行個處方、進行1次生物等效性試驗次生物等效性試驗第第 一一 層層 理理 解：解：具有與

21、原研制劑相具有與原研制劑相似的溶出行為似的溶出行為生物等效生物等效大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效生物不等效體外溶出度試驗：體外溶出度試驗：(1)各種各種介質、介質、(2)各種轉速、各種轉速、(3)其其他條件下，仿制制劑均能他條件下，仿制制劑均能生物等效性試驗生物等效性試驗 這樣便可大幅度提高生物等效性這樣便可大幅度提高生物等效性(BE)試驗成功率，試驗成功率，但并不能替代但并不能替代BE試驗（小概率依然存在?。?。試驗（小概率依然存在?。?。生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原原 研研 制制 劑劑生物利用度生物利用度體外多條

22、溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿仿 制制 制制 劑劑相同相同相同相同不同不同90%企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸殊途同歸” 日本在其日本在其口服固體制劑仿制藥生物等口服固體制劑仿制藥生物等效性試驗指導原則效性試驗指導原則中明確指出：中明確指出：1）進行仿制制劑與原研制劑體外多介質中進行仿制制劑與原研制劑體外多介質中溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者溶出行為的比較，可以很大程度上防止兩者在各種患者體內生物利用度不等效。在各種患者體內生物利用度不等效。2）所以，該指導原則中用了近所以，該指導原則中用了近2/3篇幅詳盡篇

23、幅詳盡闡述闡述“如何比較體外溶出行為、如何判定兩如何比較體外溶出行為、如何判定兩者溶出曲線一致者溶出曲線一致”的內容。（詳見本人翻譯的內容。（詳見本人翻譯稿）稿）那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是那么，原研制劑什么樣的溶出曲線才是(1)有區(qū)分力、有區(qū)分力、(2)有體內外相關性呢？有體內外相關性呢？ 如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷如去驗證，對于仿制藥企業(yè)可能會勞民傷財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，財。為此，根據(jù)最具制劑難度的五大類藥物，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，本人給出直截了當?shù)那€形態(tài)，這些溶出曲這些溶出曲線均是針對大量已上市的此類原研制劑和本線均是針對大量已上市的此類原研制劑

24、和本人在日本學習體會的經(jīng)驗總結所得。人在日本學習體會的經(jīng)驗總結所得。 這些曲線就已包括以上這些曲線就已包括以上2點！點！BCS分類與體外溶出的關系分類與體外溶出的關系 如由于如由于FDA指導原則中已明確：滲透性無指導原則中已明確：滲透性無關緊要，故僅需關注溶解性即可。關緊要，故僅需關注溶解性即可。 根據(jù)制劑難度，主要分為以下五大類：根據(jù)制劑難度，主要分為以下五大類：(1)難溶性藥物難溶性藥物（已包涵了（已包涵了BCS分類）分類）(2)腸溶制劑、腸溶制劑、(3)緩控釋制劑、緩控釋制劑、(4) pH值依賴性制劑、值依賴性制劑、(5)治療窗狹窄制劑治療窗狹窄制劑2015年年5月月、FDA頒布頒布BC

25、S -III類類藥物可豁免藥物可豁免BE試驗試驗的指導原則的指導原則 再次證明：滲透性與生物利用度無關。這再次證明：滲透性與生物利用度無關。這也是大量企業(yè)在開展了價格不菲的也是大量企業(yè)在開展了價格不菲的BE試驗、試驗、發(fā)現(xiàn)均發(fā)現(xiàn)均“一次性成功一次性成功”后向后向FDA提出申請，提出申請，經(jīng)研究確定后推出的。經(jīng)研究確定后推出的。而這一點日本很早便而這一點日本很早便已認知。已認知。 不建議懷疑原研制劑質量，因為患者是不會挑揀不建議懷疑原研制劑質量，因為患者是不會挑揀批號服用的批號服用的（引申至（引申至QbD理念理念）。解決辦法：。解決辦法：(1) 加大轉速（以加大轉速（以5rpm頻次遞增），直至結

26、果理想頻次遞增），直至結果理想后，再在該條件下測定仿制制劑，隨后比較。后，再在該條件下測定仿制制劑，隨后比較。(2) 不加大轉速，至少測定原研制劑不加大轉速，至少測定原研制劑3批、共批、共18片，片，確定波動范圍，隨后測定仿制制劑確定波動范圍，隨后測定仿制制劑3批、共批、共36片，片，均落在范圍內也是可以的。均落在范圍內也是可以的。 (3) 引申至做引申至做BE試驗的技巧試驗的技巧先闡述：原研制劑批內先闡述：原研制劑批內/批間批間溶出度數(shù)據(jù)精密度不理想時溶出度數(shù)據(jù)精密度不理想時 pH1.0和和pH6.8介質釋放太快、太慢、均無介質釋放太快、太慢、均無區(qū)分力。區(qū)分力。 pH3.0介質、介質、45

27、-60min達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。 （針對該介質、再增加（針對該介質、再增加100轉比較、仍需一致）轉比較、仍需一致） pH4.5介質、介質、90-120min達到達到85%以上，以上，釋放速度適中釋放速度適中。(1) pH 值依賴性藥物制劑（值依賴性藥物制劑（50rpm） 如沒有一條曲線能在如沒有一條曲線能在45120min達到達到85%，則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批則可適當放寬試驗條件（以原研制劑樣品批內內/批間精密度為準，加大轉速或加入低濃度批間精密度為準，加大轉速或加入低濃度表面活性劑）、且無突釋和拐點，表面活性劑）、且無突釋和拐點，這樣的曲這樣

28、的曲線通常被認為是最具體內外相關性，也是最線通常被認為是最具體內外相關性，也是最理想的曲線。理想的曲線。 既要比較不加表面活性劑時的溶出行為，既要比較不加表面活性劑時的溶出行為，也要比較加入時的情形也要比較加入時的情形(2) 難溶性藥物制劑（難溶性藥物制劑（50rpm）pH1.2、2小時小時pH4.0、2小時小時日本日本“尼群地平片尼群地平片”質量一致性評價實例質量一致性評價實例（100rpm + 0.15%吐溫吐溫-80）pH6.8、2小時小時水、水、2小時小時日本日本“尼群地平片尼群地平片”質量一致性評價實例質量一致性評價實例（100rpm + 0.15%吐溫吐溫-80）pH1.2、45m

29、inpH4.0、360min日本日本“替普瑞酮膠囊替普瑞酮膠囊”質量一致性評價實例質量一致性評價實例（100rpm + 5.0%SDS）pH6.8、120min水、水、360min日本日本“尼群地平片尼群地平片”質量一致性評價實例質量一致性評價實例（100rpm + 5%SDS）(3) 緩控釋制劑緩控釋制劑 如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制如緩控釋仿制制劑的制劑機理與原研制劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此劑不同、則無需強求體外溶出行為一致。此時，只能通過大量的時，只能通過大量的動物實驗動物實驗或或人體預人體預BE實驗實驗來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性，來驗證仿制制劑處方與工藝的合理性

30、，但耗資將很大。但耗資將很大。 歐美與我國允許歐美與我國允許“制劑機理制劑機理-殊途同歸殊途同歸” 日本要求制劑機理必須一致，因日本要求制劑機理必須一致，因BE實驗實驗 不是不是“金標準金標準”。pH1.2 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試2h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例（ 共共9個條件均需一致個條件均需一致 ）pH5.0 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試4hpH7.5 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試22h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/

31、制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例水水 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試5h pH7.5 + 1.0%吐溫吐溫-80 (槳板法槳板法/50rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/100rpm)、測試、測試12h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研

32、發(fā)實例例 pH7.5 (槳板法槳板法/200rpm)、測試、測試6hpH7.5 (籃法籃法/100rpm)、測試、測試14h(3) 緩控釋制劑：前提緩控釋制劑：前提/制劑機理一致制劑機理一致日本的日本的“鹽酸氨溴索緩釋膠囊鹽酸氨溴索緩釋膠囊”仿制制劑研發(fā)實仿制制劑研發(fā)實例例 pH7.5 (籃法籃法/200rpm)、測試、測試12h 為防止劑量傾瀉（為防止劑量傾瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加200轉比較轉比較研究研究；腸溶制劑還要增加；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質稀釋溶出介質稀釋5倍后的倍后的比對研究。比對研究

33、。 在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加在最具區(qū)分力的溶出介質中，增加5%、20%和和40%有機溶劑溶出介質測定比對。有機溶劑溶出介質測定比對。 觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣觀測仿制制劑能否像原研制劑那樣“收放自如收放自如”！ 已上市緩控釋制劑易發(fā)生已上市緩控釋制劑易發(fā)生“劑量傾瀉現(xiàn)象劑量傾瀉現(xiàn)象”。體外溶出曲線比對的附加要求體外溶出曲線比對的附加要求()、彌補、彌補BE試驗不足試驗不足某一原研制劑某一原研制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線某一仿制制劑某一仿制制劑添加不同有機溶劑時的溶出曲線添加不同有機溶劑時的溶出曲線紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑紅色為原研制劑；藍色為仿

34、制制劑 應同緩控釋制劑：在各轉速下應同緩控釋制劑：在各轉速下 / 各介質中各介質中均應進行比較均應進行比較（還要附加（還要附加“劑量傾瀉試驗劑量傾瀉試驗”和和“添加消化酶試驗添加消化酶試驗”），且均應與原研制，且均應與原研制劑溶出行為一致，劑溶出行為一致，以最大限度地保障臨床用以最大限度地保障臨床用藥有效性和安全性。藥有效性和安全性。 溶出度工作量確實較大，但值得且應該。溶出度工作量確實較大，但值得且應該。(4) 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑1.0和和4.0的酸性介質的酸性介質(100rpm)(5) 腸腸 溶溶 制制 劑劑（6條曲線）條曲線）pH6.8介質介質(50rpm) 請注意：延

35、遲釋放請注意：延遲釋放 pH6.0介質介質(50rpm) pH6.0介質介質(100rpm) 請注意：延遲釋放請注意：延遲釋放 請注意：延遲釋放請注意：延遲釋放（ （5） ） 腸腸 溶溶 制制 劑劑 當當體外出現(xiàn)某介質溶出行為不一致時體外出現(xiàn)某介質溶出行為不一致時 臨床上臨床上就極有可能出現(xiàn)對于某類患者與原研藥有差異情形就極有可能出現(xiàn)對于某類患者與原研藥有差異情形 日本藥品品質再評價工程日本藥品品質再評價工程就是充分利用了該就是充分利用了該理念。理念。 再評價時，由于無法再進行大量再評價時，由于無法再進行大量“BE試試驗驗”，故只好采用體外溶出曲線比對方法。，故只好采用體外溶出曲線比對方法。給

36、予仿給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！線與原研制劑一致！第第 二二 層層 理理 解：解：pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正?；颊呶杆嵴；颊哳A測體內血藥濃度預測體內血藥濃度實測體內血藥濃度實測體內血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內血藥濃度的相關性體外溶出度與體內血藥濃度的相關性A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)

37、品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人使用該藥品的患使用該藥品的患者是特定人群嗎者是特定人群嗎?溶溶 出出 度度 試試 驗驗是是普通普通受試者受試者是是胃酸缺乏的普通受試者胃酸缺乏的普通受試者否否體體 內內 研研 究究針對性受試者、即患者針對性受試者、即患者否否是是 在低轉度和所有介質中，在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎?否否在中性介質條件下在中性介質條件下溶出曲線一致嗎？溶出曲線一致嗎？使用該藥品的患使用該藥品的患者是特定人群嗎者是特定人群嗎?溶溶 出出 度

38、度 試試 驗驗是是普通普通受試者受試者是是胃酸缺乏的普通受試者胃酸缺乏的普通受試者否否體體 內內 研研 究究針對性受試者、即患者針對性受試者、即患者否否是是 在低轉度和所有介質中，在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎溶出曲線均一致嗎?否否在在3.06.8介質中介質中溶出曲線一致嗎？溶出曲線一致嗎？日本作法日本作法 只要有只要有1條曲線不一致，就應條曲線不一致，就應酌情考慮酌情考慮BE試驗受試者，如采試驗受試者，如采用用(1)患者作為受試者、患者作為受試者、(2)選用選用胃酸缺乏小伙子作為受試者。胃酸缺乏小伙子作為受試者。體外溶出度試驗與體外溶出度試驗與BE試驗的相關性試驗的相關性 體內一致、

39、即體內一致、即BE試驗成功試驗成功 并不意味著仿制并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。 因因BE試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、試驗是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是這也是BE試驗的局限性所在。而原研制劑在臨床試驗的局限性所在。而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗證。階段經(jīng)過大量病例驗證。 越來越多的文獻報道，通過越來越多的文獻報道，通過BE試驗的部分仿制試驗的部分仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。藥臨床療效與原研藥依然有差距。第第 三三 層層 理理 解：解： 美國美國Hatch-Waxman法案法案針對針對BE試驗有試驗有1個核個核心前

40、提：心前提：假設假設在健康人群中取得的生物等效性研在健康人群中取得的生物等效性研究數(shù)據(jù)對病人是等同的。究數(shù)據(jù)對病人是等同的。 但該假設很多情形是不成立的，但該假設很多情形是不成立的，蓋因年輕力壯蓋因年輕力壯男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內環(huán)境男性作為受試者、是人體最佳狀態(tài)、其體內環(huán)境與中老年人有較大差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大與中老年人有較大差異，而原研制劑是經(jīng)臨床大量患者驗證。量患者驗證。（引申至美國做（引申至美國做BE試驗的潛規(guī)則）試驗的潛規(guī)則）生物等效性生物等效性(BE)試驗是金標準嗎？試驗是金標準嗎？ 是是“科學的走形式科學的走形式”、呵呵、呵呵 除非該實驗采用各年齡段、男除非該實

41、驗采用各年齡段、男女各半進行，女各半進行，但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)但不現(xiàn)實、仿制藥企業(yè)在經(jīng)濟上也承受不起。濟上也承受不起。日本早在日本早在1998年便已意識到，故制訂了年便已意識到，故制訂了“兩兩手都要抓、兩手都要硬手都要抓、兩手都要硬”的技術要求的技術要求 針對針對仿制制劑研發(fā)與品質評價，嚴格要求體外溶出仿制制劑研發(fā)與品質評價，嚴格要求體外溶出行為的一致性，行為的一致性，故該國是全世界仿制藥審評最故該國是全世界仿制藥審評最為嚴格的國家。為嚴格的國家。所以說：所以說：(1)現(xiàn)今的現(xiàn)今的BE試驗不是試驗不是“金標金標準準” “在有區(qū)分力、針對性的溶出度試在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿

42、制制劑溶出行為與原研驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致制劑一致” VS “采用小伙子作為受試采用小伙子作為受試者的者的BE試驗試驗”。 無論是無論是(1)科學性：仿制制劑品質趨近原科學性：仿制制劑品質趨近原研制劑的程度、研制劑的程度、(2)杜絕造假、杜絕造假、(3)費用支出費用支出、(4)開展方便程度、開展方便程度、 (5)未來質量監(jiān)控等諸未來質量監(jiān)控等諸多方面，多方面，前者均勝于后者！前者均勝于后者！ “在有區(qū)分力、針對性的溶出度在有區(qū)分力、針對性的溶出度試驗條件下做到仿制制劑溶出行為試驗條件下做到仿制制劑溶出行為與原研制劑一致與原研制劑一致” VS “采用小伙采用小伙子作為受試者的

43、子作為受試者的BE試驗試驗”。所以、本人才敢給出所以、本人才敢給出BE試驗成試驗成功概率至少功概率至少90%的結論的結論（有點兒顛覆、呵呵（有點兒顛覆、呵呵） 不信：不信：請您做請您做BE試驗前，將體外溶出比較數(shù)據(jù)試驗前，將體外溶出比較數(shù)據(jù)發(fā)給我，我來幫您預測發(fā)給我，我來幫您預測 引申：引申：某一品種有某一品種有50家需評價、前家需評價、前5家家BE試驗試驗成功了，還有必要再勞民傷財?shù)厝プ鍪Ｏ碌某晒α?，還有必要再勞民傷財?shù)厝プ鍪Ｏ碌?5家家BE試驗嗎？試驗嗎？再來：再來：某一類品種有某一類品種有50種，前種，前5種如上，還有必種如上，還有必要再勞民傷財?shù)厝プ鍪Ｏ乱賱诿駛數(shù)厝プ鍪Ｏ?5個品種

44、的個品種的BE試驗嗎？試驗嗎？“實踐是檢驗真理的唯一標準實踐是檢驗真理的唯一標準”、勿再紙上談兵！勿再紙上談兵！ 那是因為：那是因為：(1) 同規(guī)格、同劑型仿同規(guī)格、同劑型仿制時，美國人未能像日本人那樣，制時，美國人未能像日本人那樣，深入開展體外溶出行為比對（往往深入開展體外溶出行為比對（往往照搬照抄照搬照抄既有質量標準既有質量標準）、就貿(mào)然）、就貿(mào)然去做去做BE試驗所致。（試驗所致。（講述在美國做講述在美國做仿制制劑開發(fā)的同學所述仿制制劑開發(fā)的同學所述）有人說：在美國做有人說：在美國做BE試驗的失敗率約試驗的失敗率約4050%，怎么可能有，怎么可能有90%成功率？成功率？ 那是因為：那是因為

45、：(2) “強仿強仿”時，由于要時，由于要規(guī)避原研制劑的制劑機理專利，故無規(guī)避原研制劑的制劑機理專利，故無法通過與原研制劑體外溶出行為比較法通過與原研制劑體外溶出行為比較來完善仿制制劑開發(fā)，只能不斷摸索來完善仿制制劑開發(fā)，只能不斷摸索處方工藝處方工藝預預BE試驗間的相互融試驗間的相互融合，因此才導致失敗率較高。合，因此才導致失敗率較高。有人說：在美國做有人說：在美國做BE試驗的失敗率約試驗的失敗率約4050%，怎么可能有，怎么可能有90%成功率？成功率？ 誠然如此、這更加說明，誠然如此、這更加說明，日方認為：體日方認為：體外溶出所能起到的作用外溶出所能起到的作用（促使仿制制劑質（促使仿制制劑質

46、量趨近原研制劑的程度）量趨近原研制劑的程度）是勝于采用小伙是勝于采用小伙子作為受試者的子作為受試者的BE試驗，試驗，難道國人還要難道國人還要再勞民傷財?shù)刈咭槐樵賱诿駛數(shù)刈咭槐椤袄下防下贰?？（預測未？（預測未來的來的BE試驗依然是試驗依然是，如此還有，如此還有）還有人說：還有人說：日本做的日本做的“一致性評價一致性評價”是之是之前均已進行過前均已進行過BE試驗，才采用了溶出度評試驗，才采用了溶出度評價手段的價手段的 只有通過對體外溶出度（釋放度）只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥的嚴格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質虛弱患者體內生物在年老患者、在體質

47、虛弱患者體內生物利用度與原研制劑一致的概率。利用度與原研制劑一致的概率。只有通只有通過這一手段過這一手段才能彌補才能彌補“生物等效性試驗生物等效性試驗的局限與不足的局限與不足”！對溶出度試驗嚴格要求的意義對溶出度試驗嚴格要求的意義 針對從無到有的仿制藥研發(fā)：針對從無到有的仿制藥研發(fā)：在體外溶出在體外溶出一致性要求的基礎上，依然需進行一致性要求的基礎上，依然需進行BE試驗，試驗，但可根據(jù)溶出一致性情形，允許企業(yè)適當減但可根據(jù)溶出一致性情形，允許企業(yè)適當減少受試者至少受試者至9例！例！ 針對已上市藥物開展的針對已上市藥物開展的藥品品質再評價藥品品質再評價工程工程：考慮到多重因素，不再要求考慮到多重

48、因素，不再要求BE試驗，試驗，僅進行嚴苛的溶出一致性要求，除非企業(yè)自僅進行嚴苛的溶出一致性要求，除非企業(yè)自身提出挑戰(zhàn)身提出挑戰(zhàn)日本的具體作法：日本的具體作法： 2014年年2月，媒體報道：月，媒體報道：FDA低調開展仿制藥低調開展仿制藥一致性評價一致性評價。（注意：很低調、不聲張?。?。（注意：很低調、不聲張?。?2014年年4月月4日國家藥審中心網(wǎng)站日國家藥審中心網(wǎng)站電子刊物：電子刊物：FDA以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指導原則（草案）介紹效性研究指導原則（草案）介紹，明確了今后，明確了今后BE試驗受試者應采用試驗受試者應采用(1)各年齡段各

49、年齡段(2)男女各半原男女各半原則。則。這將對仿制藥企業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)！這將對仿制藥企業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)！美國美國FDA針對針對BE試驗的試驗的“與時俱進與時俱進”體內不一致、即體內不一致、即BE試驗失敗試驗失敗 則肯定則肯定會在體外某個溶出度條件下找到兩者的會在體外某個溶出度條件下找到兩者的顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了（已有愈來愈多的案例的深度與程度了（已有愈來愈多的案例證明）（引申至美國藥典溶出度證明）（引申至美國藥典溶出度37法法）把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！把數(shù)據(jù)發(fā)給我，我?guī)湍鉀Q！第四層理解：第四層理解：BE試驗失敗了怎么辦？試驗失敗了怎

50、么辦？只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、只要體外溶出度試驗比較得越充分、越多層次、多角度，多方面多角度，多方面（包含那條體內外相關性曲（包含那條體內外相關性曲線的概率將極大）線的概率將極大），就可使仿制藥的內在品就可使仿制藥的內在品質無限趨近于原研藥，質無限趨近于原研藥，從而實現(xiàn)仿制藥的品從而實現(xiàn)仿制藥的品質提升質提升，做到簡便易行、科學合理、便于重，做到簡便易行、科學合理、便于重現(xiàn)、難以造假?，F(xiàn)、難以造假。引申至：發(fā)達國家制藥企業(yè)內液相儀引申至：發(fā)達國家制藥企業(yè)內液相儀:溶出儀溶出儀1:1以及本人對浙江華海藥業(yè)的親身感受以及本人對浙江華海藥業(yè)的親身感受溶出度才是做得越多越好、而非雜質

51、！溶出度才是做得越多越好、而非雜質！ 詳盡闡述詳盡闡述日本藥品日本藥品品質再評價工程品質再評價工程流程流程與方法與方法藥品品質再評價工程藥品品質再評價工程對象與技術手對象與技術手段段1) 僅針對已上市的口服固體制劑。僅針對已上市的口服固體制劑。2) 僅采用體外多條溶出曲線評價手段，通過強僅采用體外多條溶出曲線評價手段，通過強制要求仿制制劑在多介質中的體外溶出行為均制要求仿制制劑在多介質中的體外溶出行為均需與原研制劑一致，來撬動和推動已上市產(chǎn)品需與原研制劑一致，來撬動和推動已上市產(chǎn)品進行進行“二次開發(fā)二次開發(fā)重新改處方改工藝重新改處方改工藝”，最，最終使得仿制藥質量無限趨近原研藥。終使得仿制藥質

52、量無限趨近原研藥。3) 一般不進行人體生物等效性一般不進行人體生物等效性(BE)試驗，除非試驗，除非企業(yè)自身提出，但企業(yè)自身提出，但BE實驗選擇針對性受試者。實驗選擇針對性受試者。藥品品質再評價工程藥品品質再評價工程流程流程1) 剖析原研制劑多條特征溶出曲線剖析原研制劑多條特征溶出曲線（由國（由國家藥檢所負責）。家藥檢所負責）。2) 隨后要求該品種已上市企業(yè)按照既定溶隨后要求該品種已上市企業(yè)按照既定溶出度試驗法測定本公司產(chǎn)品，如體外溶出行出度試驗法測定本公司產(chǎn)品，如體外溶出行為已經(jīng)一致，無需做任何工作；如不一致，為已經(jīng)一致，無需做任何工作；如不一致，在一定時間內完成在一定時間內完成“二次開發(fā)二

53、次開發(fā)”。3) 時間截止前仍未完成，撤銷批準文號！時間截止前仍未完成，撤銷批準文號！藥品品質再評價工程藥品品質再評價工程成果與影響成果與影響1) 截至截至2008年完成約年完成約750個品種，均在官網(wǎng)個品種，均在官網(wǎng)上公布出每一原研制劑多條特征溶出曲線。上公布出每一原研制劑多條特征溶出曲線。2) 極大地促進了該國制劑品質提升，且在極大地促進了該國制劑品質提升，且在這一過程中，拉動了整個產(chǎn)業(yè)鏈：這一過程中，拉動了整個產(chǎn)業(yè)鏈：原料藥、原料藥、輔料、設備、人員、工藝等等輔料、設備、人員、工藝等等。起到。起到“牽一牽一發(fā)而動全身發(fā)而動全身”之作用，真可謂之作用，真可謂“四兩撥千四兩撥千斤斤”！藥品品質

54、再評價工程藥品品質再評價工程成果與影響成果與影響3) 當原研藥本身含金量不高時（如高溶解、當原研藥本身含金量不高時（如高溶解、高滲透產(chǎn)品），即便再多的企業(yè)申報也會批高滲透產(chǎn)品），即便再多的企業(yè)申報也會批準。準。如苯磺酸氨氯地平片，日本就如苯磺酸氨氯地平片，日本就有有350個文號上市。個文號上市。因為國家藥監(jiān)局只因為國家藥監(jiān)局只負責質量（即與原研藥一致），把數(shù)量交給負責質量（即與原研藥一致），把數(shù)量交給企業(yè)、交給市場，從而實現(xiàn)充分的市場競爭，企業(yè)、交給市場，從而實現(xiàn)充分的市場競爭，為降低藥價服務！為降低藥價服務！1. 部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥部分仿制藥品的臨床療效不如原研藥 某些固體制劑

55、國產(chǎn)藥與進口原研藥相比、臨床療效某些固體制劑國產(chǎn)藥與進口原研藥相比、臨床療效相距甚遠、價格也相差懸殊！相距甚遠、價格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號，病人服用后都會有不同療效。產(chǎn)的不同批號，病人服用后都會有不同療效。 具體表現(xiàn)為：具體表現(xiàn)為：已上市的國產(chǎn)仿制藥中已上市的國產(chǎn)仿制藥中部分部分口服固體制劑口服固體制劑對于對于部分部分患者屬患者屬“安全無效安全無效”和和“安全不怎么有效安全不怎么有效”范范疇。疇。業(yè)內部分現(xiàn)狀業(yè)內部分現(xiàn)狀-1（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析）2012年年1月月20日，

56、國務院下發(fā)了日，國務院下發(fā)了“關于印發(fā)國家藥關于印發(fā)國家藥品安全十二五品安全十二五規(guī)劃的通知規(guī)劃的通知”。其中最受矚目的。其中最受矚目的就是將開展就是將開展“仿制藥一致性評價仿制藥一致性評價”工作。工作。（摘錄（摘錄原原文文）（二）存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新（二）存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強，能力不強，部分仿制藥質量與國際先進水部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距平存在較大差距（首度官方承認首度官方承認）。現(xiàn)行?，F(xiàn)行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟效益，犧牲質量生產(chǎn)藥品。

57、些企業(yè)片面追求經(jīng)濟效益，犧牲質量生產(chǎn)藥品。2. 市場抽驗合格率市場抽驗合格率“居高不下居高不下” 因為目前的質量標準擬定得太寬泛因為目前的質量標準擬定得太寬泛 在某些關鍵指標上的擬定甚至有時是為了在某些關鍵指標上的擬定甚至有時是為了讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質關鍵，合格率自讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質關鍵，合格率自然很高。然很高。 開個玩笑：有些質量標準想不合格都難開個玩笑：有些質量標準想不合格都難業(yè)內部分現(xiàn)狀業(yè)內部分現(xiàn)狀-2（從（從“全局產(chǎn)業(yè)鏈全局產(chǎn)業(yè)鏈”的高度分析的高度分析）卡馬西平片（卡馬西平片（0.2g規(guī)格）的四條溶出曲線規(guī)格）的四條溶出曲線完美制劑的完美表達！完美制劑的完美表達！槳板法、槳板

58、法、75轉、在四種介質中轉、在四種介質中，5分鐘和分鐘和45分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過過55%和不得少于和不得少于70%中國藥典（中國藥典（2015年版）：槳板法、年版）：槳板法、150轉、轉、0.1mol/L鹽酸鹽酸1000ml、60min、70限度限度制訂溶出度試驗質量標準的頂層設計路線圖制訂溶出度試驗質量標準的頂層設計路線圖第第1步：步：購買來至少購買來至少3批原研制劑上市樣品。批原研制劑上市樣品。第第2步：步：深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線深度剖析原研制劑多條特征溶出曲線 找到并確立最有區(qū)分力的試驗條件找到并確立最有區(qū)分力的試驗條件 將其將

59、其訂入質量標準。訂入質量標準。第第3步：步：隨后通過該質量標準來隨后通過該質量標準來“撬動撬動”和和“推推動動”仿制制劑的深入研發(fā)與質量控制。仿制制劑的深入研發(fā)與質量控制。 絕非是以絕非是以“以仿制制劑為出發(fā)點，以仿制制以仿制制劑為出發(fā)點，以仿制制劑溶出曲線作為質量標準制訂依據(jù)劑溶出曲線作為質量標準制訂依據(jù)”。尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、槳板法、100轉、在四種介質中（其中均含轉、在四種介質中（其中均含0.15的吐溫的吐溫-80），60分鐘，限度均為分鐘，限度均為80%中國藥典（中國藥典（2015年版）：槳板法、年版）：槳板法、100轉、轉、0.1mol/L鹽酸溶液

60、乙醇鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，75%限度限度 來來 氟氟 米米 特特 片片中國藥典中國藥典2015年版：年版：槳法、槳法、100轉、以轉、以30%乙醇溶液制成的含乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸鈉十二烷基硫酸鈉溶液為溶出介質、溶液為溶出介質、900ml、45min、75%限限度。（但卻制訂了度。（但卻制訂了3個已知雜質）個已知雜質）美國藥典美國藥典2015年版：年版：槳法、槳法、100轉、以水轉、以水為溶出介質、為溶出介質、1000ml、30min、85%限度。限度。原研制劑已找到并確立原研制劑已找到并確立了了某某該該物進入人體的物進入人體的最佳最佳生物利用度