依折麥布調(diào)脂治療新策略VIP

1、.冠心病伴糖尿病患者的調(diào)脂治療新策略12-2016-CARD-1048056-0044.內(nèi)容內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.CHD伴伴DM患者心血管事件絕對風(fēng)險最高患者心血管事件絕對風(fēng)險最高11. Robinson JG, et al. Am J Cardiol 2006;98(10):1405-1408.DM患者脂質(zhì)三聯(lián)征：小而密患者脂質(zhì)三聯(lián)征：小而密LDL比例高比例高22. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.3. 尹士男,等. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測2008;5(4

2、):1-4.升高或正常；升高或正常；LDL-C亞型亞型小而密小而密LDL比例增高比例增高LDL-C升高升高降低降低HDL-C.小而密小而密LDL是重度冠心病更強的決定因素是重度冠心病更強的決定因素4與輕度冠心病患者比較，重度冠心病患者小而密LDL-C增高明顯，而大的LDL-C兩者無明顯差別。多因素回歸分析顯示：小而密LDL-C水平升高與重度冠心病明顯相關(guān)(Odds:1.022, 95%CI: 1.005-1.039, P=0.0092)P0.0083P0.00834. Shinji Koba et al. J Atheroscler Thromb 2008;15:250-260.未接受治療患者

3、的未接受治療患者的LDL-C水平水平.CHD合并合并DM人群為高危人群為高危/ /極高危人群極高危人群國內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴格的國內(nèi)外各大指南設(shè)立嚴格的LDL-C目標值目標值國際IAS指南7 美國NLA指南8中國血脂指南5歐洲血脂指南65. 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會, 等. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 390-419.6. Reiner , et al. European Heart Journal 2011; 32: 17691818.7. Expert Dyslipidemia Panel of the International Atherosclerosis

4、 Society Panel members. J Clin Lipidol 2014; 8(1):29-60.8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.內(nèi)容內(nèi)容2CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1 CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.CHD合并合并DM患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂觀患者的血脂控制現(xiàn)狀不容樂觀DYSIS研究糖尿病亞組分析結(jié)果顯示9： 將近將近40%的的CHD合并合并DM患者經(jīng)過治療，患者經(jīng)過治療，LDL-C仍未達標仍未達標（LDL-C目標值：目標值：2.5mm

5、ol/L）9. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.注：LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TG：甘油三酯.中國血脂達標率評估：中國血脂達標率評估：DYSIS-China研究研究10研究目的研究目的評估在真實世界中，中國使用降脂藥物治療的患者持續(xù)血脂異常的發(fā)生率研究方法研究方法多中心、橫斷面、非干預(yù)性研究，共納入25317名已接受了至少3個月降脂藥物（LLD）治療的門診患者（年齡45歲）中國血脂領(lǐng)域的實效研究之一中國血脂領(lǐng)域的實效研究之一研究人員來自大內(nèi)科、心內(nèi)科、神經(jīng)

6、內(nèi)科、內(nèi)分泌科、老年科； 122個中心參與； 25317例患者入選研究 。10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469.患者分布情況.10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 235: 463-469DYSIS-China研究提示：研究提示：調(diào)脂治療后，仍有近調(diào)脂治療后，仍有近4成患者未達標成患者未達標 將近將近40%的患者經(jīng)過治療，的患者經(jīng)過治療，LDL-C仍未達標仍未達標10 患者危險程度越高，達標率越低患者危險程度越高，達標率越低10LDL-C目標值2.07 mmol/L80 mg/

7、dL2.59 mmol/L100 mg/dL3.37 mmol/L130 mg/dL4.41mmol/L160 mg/dL* LDL-C目標值參照2007版中國血脂指南進行。. 超過超過60%的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過治療，的冠心病合并糖尿病的患者經(jīng)過治療，LDL-C仍仍未達標未達標10DYSIS-China研究提示：研究提示：冠心病合并糖尿病患者達標率僅為冠心病合并糖尿病患者達標率僅為39.7%糖尿病冠心病糖尿病但非冠心病冠心病但非糖尿病冠心病合并糖尿病* LDL-C目標值參照2007版中國血脂指南進行。10. Zhao SP, et al. Atherosclerosis 2014; 2

8、35: 463-469.如何幫助如何幫助CHD伴伴DM患者患者LDL-C達標？達標？.8. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8: 473488.11. Weng, T-C et al. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2010; 35, 139-151.他汀單藥治療的局限性：他汀單藥治療的局限性：只有少數(shù)高強度他汀能達到只有少數(shù)高強度他汀能達到LDL-C50%降幅降幅A：阿托伐他?。籉：氟伐他?。籐：洛伐他??；P：普伐他汀；S：辛伐他?。籖：瑞舒伐他汀一

9、項Meta分析結(jié)果顯示11： 只有少數(shù)高強度他汀單藥治療，如阿托伐他汀只有少數(shù)高強度他汀單藥治療，如阿托伐他汀80mg和瑞舒和瑞舒伐他汀伐他汀20-40mg，才能達到，才能達到LDL-C超過超過50%的降幅的降幅注：基于2014年NLA指南，高強度他汀包括：阿托伐他汀40-80mg，瑞舒伐他汀20-40mg8.他汀單藥治療的局限性：他汀單藥治療的局限性：他汀單藥治療他汀單藥治療LDL-C降幅有限降幅有限 他汀他汀“6規(guī)則規(guī)則”決定他汀單藥治療決定他汀單藥治療LDL-C降幅有限降幅有限1212. Stein E, et al. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):

10、E11-E16.他汀單藥治療存在的問題：他汀單藥治療存在的問題：FDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險13. .他汀單藥治療存在的問題：他汀單藥治療存在的問題：SFDA指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險指出他汀治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險14. .他汀單藥治療的局限性：他汀單藥治療的局限性：大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險大劑量他汀單藥治療增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險一項納入5項臨床研究，32,752名患者平均4.9年隨訪的薈萃分析結(jié)果顯示15 ： 大劑量他汀治療增加大劑量他汀治療增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險糖尿病發(fā)生風(fēng)險15. Preiss D, et al. JAMA 201

11、1;305(24):2556-2564.糖尿病發(fā)生率糖尿病發(fā)生率心血管疾病發(fā)生率心血管疾病發(fā)生率例數(shù)例數(shù)/總?cè)藬?shù)總?cè)藬?shù)(%)強化強化劑量劑量中等中等劑量劑量.大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件大劑量他汀單藥治療顯著增加不良事件16. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.藥物相關(guān)不良事件OR95% CIZPOR 和 95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能試驗異常( AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.268

12、0.001肌酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計1.4131.337-1.49312.2870.001大劑量治療更佳大劑量治療更佳中等劑量治療更佳中等劑量治療更佳0.10.51.02.05.010.00.2一項薈萃分析顯示16： 大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險高于中等劑量治療大劑量他汀單藥治療不良事件發(fā)生風(fēng)險高于中等劑量治療.內(nèi)容內(nèi)容2 CHD伴DM患者調(diào)脂治療新策略1 CHD伴DM患者應(yīng)重視調(diào)脂治療3CHD伴DM患者調(diào)脂治療的瓶頸.體內(nèi)膽固醇的兩大來源：體內(nèi)膽固醇的兩大來源：肝臟合成和腸

13、道吸收肝臟合成和腸道吸收17飲食飲食膽固醇膽固醇糞膽汁酸和中性固醇類糞膽汁酸和中性固醇類吸收吸收(約約50%)肝臟肝臟合成合成小腸小腸肝外肝外組織組織膽汁膽汁膽固醇膽固醇17. Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5. 18.中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會,等. 中華內(nèi)科雜志 2011;50(11):985-989.腸道內(nèi)膽固醇的吸收過程腸道內(nèi)膽固醇的吸收過程NPC1L1參與細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運參與細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運 腸內(nèi)膽固醇吸收過程中，NPC1L1參與細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運1917. Infirmary

14、 R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5.19. Davis JP, et al. Genomics 2000;65:137145.糖尿病患者腸道糖尿病患者腸道NPC1L1表達增加表達增加膽固醇吸收增加膽固醇吸收增加腸道內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng)20 ABCG5/ABCG8蛋白將膽固醇從細胞內(nèi)排泄至腸腔 NPC1L1蛋白從腸腔攝入膽固醇向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運臨床對照試驗提示21，糖尿病患者中ABCG5/ABCG8表達明顯降低，NPC1L1表達明顯升高P0.05P0.05P0.0220. Sudhop T, et al. Pharmacol

15、 Ther 2005; 105(3):333-41.21. Lally S, et al. Diabetologia 2006; 49(5):1008-16.高膽固醇吸收的人群高膽固醇吸收的人群給予他汀單藥無額外的心血管獲益給予他汀單藥無額外的心血管獲益4S研究亞組分析結(jié)果顯示22：高膽固醇吸收的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險并沒有減低高膽固醇吸收的冠心病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險并沒有減低22. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730.膽固醇吸收比例4分位I148膽甾烷醇(102 mmol/mol 膽固醇)N=868膽固醇水平(mmol/l)LDL-C水平

16、(mmol/l)HDL-C水平(mmol/l)辛伐他丁6.45安慰劑(n=106)(n=111)4.501.186.674.711.15辛伐他丁6.64安慰劑(n=106)(n=111)4.701.196.624.701.19辛伐他丁6.60安慰劑(n=113)(n=104)4.681.256.514.581.21辛伐他丁6.60安慰劑(n=110)(n=107)4.681.326.654.711.33.依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（抑制膽固醇吸收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的的54%導(dǎo)致導(dǎo)致: 減少

17、腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲存，并增加減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的和脂溶性維生素的吸收吸收照片提供者照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素標記的依折麥布同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣局限在小腸刷狀緣膽固醇膽固醇腸內(nèi)腔腸內(nèi)腔刷狀緣刷狀緣腸上皮細胞腸上皮細胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細胞內(nèi)處理在腸上皮細胞內(nèi)處理依折麥布依折麥布是強效腸道膽固醇吸收抑制劑是強效腸道膽固醇吸收抑制劑2323. Sudhop T, et al. Circu

18、lation 2002;106:19431948. 依折麥布與他汀機制互補，強效降低依折麥布與他汀機制互補，強效降低LDL-C依折麥布與他汀機制互補，依折麥布與他汀機制互補，分別抑制膽固醇的吸收與合成分別抑制膽固醇的吸收與合成1818.中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會,等. 中華內(nèi)科雜志 2011;50(11):985-989. 依折麥布與他汀聯(lián)合治療，可以獲得他汀依折麥布與他汀聯(lián)合治療，可以獲得他汀3次劑量翻倍的次劑量翻倍的降脂療效降脂療效12依折麥布與他汀聯(lián)合治療，依折麥布與他汀聯(lián)合治療，LDL-C降幅相當于他汀降幅相當于他汀3次劑量翻倍次劑量翻倍12. Stein E, et al.

19、Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合依折麥布單藥或與他汀聯(lián)合明顯降低糖尿病患者的明顯降低糖尿病患者的LDL-C和和sdLDL24. Winkler K et al. Atherosclerosis 2012; 220(1):189-93.一項多中心、隨機、開放性研究提示24： 依折麥布單藥或與辛伐他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者依折麥布單藥或與辛伐他汀聯(lián)合均可明顯降低糖尿病患者的的LDL-C和和sdLDLP=0.006P0.001P0.001P=0.043P=0.020P=0.003.IN-CROSS研究研究25依折麥布依折

20、麥布/辛伐他汀辛伐他汀 10/20mg VS 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg一項多中心，隨機，雙盲，平行組研究患者：618名心血管高?；颊咔宜嗡幹委熚催_標的高膽固醇血癥患者(2.59mmol/L LDL-C 4.14mmol/L)，其中173名2型糖尿病患者研究設(shè)計主要研究終點：6周后LDL-C自基線變化的百分比25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.6周篩選期6周治療期篩選期后仍未達標的患者隨機分組.依折麥布與他汀聯(lián)合治療，依折麥布與他汀聯(lián)合治療， LDL-C降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀降幅優(yōu)于換用瑞舒伐他汀IN-CR

21、OSS研究結(jié)果顯示25：6周后，換用依折麥布周后，換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的患者，辛伐他汀聯(lián)合治療的患者，LDL-C降降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者依折麥布依折麥布/辛伐他汀辛伐他汀10mg/20mg(n=314)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg(n=304)25. Farnier M, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(4):547-559.-10.7 %P0.001.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26：6周后，換用依折麥布周后，換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型型糖尿病患者，

22、糖尿病患者，LDL-C降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者降幅顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的患者對于心血管高危的對于心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，依折麥布與他汀聯(lián)合依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C降幅較瑞舒伐他汀更顯著降幅較瑞舒伐他汀更顯著26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.-18.8 %.IN-CROSS研究事后分析結(jié)果顯示26： 6周后，換用依折麥布周后，換用依折麥布/辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的辛伐他汀聯(lián)合治療的心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，LDL-C達標率顯著優(yōu)于換用瑞舒伐他汀的達標率顯著優(yōu)于換用瑞舒

23、伐他汀的患者患者26. Vaverkova H, et al. Cardiovasc Ther. 2012;30:61-74.OR=2.89OR=1.91對于心血管高危的對于心血管高危的2型糖尿病患者，型糖尿病患者，依折麥布與他汀聯(lián)合依折麥布與他汀聯(lián)合LDL-C達標率更高達標率更高.薈萃分析顯示：薈萃分析顯示：依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低依折麥布聯(lián)合他汀顯著降低T2DM患者患者LDL-C27. Leiter LA, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13(7):615-628.一項納入27項隨機、雙盲、對照研究的匯總分析結(jié)果顯示27：對于對于2型糖尿病患者，接受依折麥

24、布型糖尿病患者，接受依折麥布/他汀治療的患者他汀治療的患者LDL-C達標率顯著優(yōu)于接受他汀單藥治療的患者達標率顯著優(yōu)于接受他汀單藥治療的患者-17.4 %P0.0001.一項多中心、隨機、雙盲研究結(jié)果顯示28： 與阿托伐他汀單藥治療相比，依折麥布聯(lián)用辛伐他汀出現(xiàn)與阿托伐他汀單藥治療相比，依折麥布聯(lián)用辛伐他汀出現(xiàn)肝酶異常的患者比例更少肝酶異常的患者比例更少依折麥布與他汀聯(lián)合治療依折麥布與他汀聯(lián)合治療肝酶異常發(fā)生率更低肝酶異常發(fā)生率更低阿托伐他?。?0/20/40/80mg；依折麥布+辛伐他?。?0/10, 10/20, 10/40, 10/80mgALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ULN：

25、正常上限；CK：肌酸激酶28. Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473.ALT3 x ULNAST3 x ULNALT和和/或或AST3 x ULNCK10 x ULNCK10 x ULN伴肌肉癥狀伴肌肉癥狀P=0.002P=0.07P=0.006P=1.00.總結(jié)總結(jié) 冠心病合并糖尿病患者5年內(nèi)心血管事件絕對風(fēng)險最高，但LDL-C達標率低 2型糖尿病患者小而密LDL-C比例增高，其與嚴重冠心病關(guān)系更加密切 NPC1L1是腸道內(nèi)膽固醇吸收的重要轉(zhuǎn)運蛋白，糖尿病患者中NPC1L1表達增加，膽固醇吸收增加 依折麥布/他汀的聯(lián)合治療，

26、雙重抑制的獨特作用機制，有效降低LDL-C及小而密LDL-C，安全性良好，為冠心病合并糖尿病患者降脂達標治療提供新途徑 .益適純益適純(依折麥布依折麥布)簡明處方資料簡明處方資料【適應(yīng)癥【適應(yīng)癥】原發(fā)性高膽固醇血癥純合子家族性高膽固醇血癥純合子谷甾醇血癥【用法用量用法用量】本品推薦劑量為每天一次，每次10mg，可單獨服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天內(nèi)任何時間服用，可空腹或與食物同時服用。老年患者不需要調(diào)整劑量。年齡10歲的兒童及青少年不需要調(diào)整劑量。輕度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量；腎功能受損患者不需調(diào)整劑量?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】在為期112周的臨床研究中，患者

27、每天單獨（n=2396）或與他汀類(n=11,308)或與非諾貝特(n=185)聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗終止率與安慰劑組相當。【禁忌】禁忌】對本品任何成份過敏者。活動性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者?！咀⒁馐马椬⒁馐马棥勘酒放c他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時，請參考該他汀類及或非諾貝特藥物的使用說明書。【孕婦及哺乳期婦女用藥孕婦及哺乳期婦女用藥】動物實驗表明，本品對妊娠，胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無直接或間接的不良反應(yīng)。然而，孕婦仍應(yīng)謹慎使用本品?！舅幬锵嗷プ饔盟幬锵嗷プ饔谩颗R床前研究表明本品無誘導(dǎo)細胞色素P450 藥物代謝酶的作用。未發(fā)現(xiàn)本品與已知的可被細胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4 或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用?！旧a(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)】MSD Pharma