以多環(huán)芳烴類化合物為例研究化學致癌機制中的遺傳損傷機制

1、以多環(huán)芳烴類化合物為例研究化學致癌以多環(huán)芳烴類化合物為例研究化學致癌機制中的遺傳損傷機制機制中的遺傳損傷機制06級級 四川大學華西公共四川大學華西公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生學院 預防醫(yī)學三班預防醫(yī)學三班楊潤芳楊潤芳 0655041055 2010-05-13腫瘤發(fā)生機制腫瘤發(fā)生機制l有關研究已證實，由遺傳學和表觀遺傳學改變（即非遺傳突變機有關研究已證實，由遺傳學和表觀遺傳學改變（即非遺傳突變機制）引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活，從而引起細胞惡制）引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活，從而引起細胞惡性改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學過程。過去人們普遍認為遺傳學性改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學過程。過去人們普遍

2、認為遺傳學上的基因突變是腫瘤發(fā)病機制中的關鍵事件，尤其是抑癌基因的上的基因突變是腫瘤發(fā)病機制中的關鍵事件，尤其是抑癌基因的體細胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的關系。但是，近年來隨著對體細胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的關系。但是，近年來隨著對腫瘤認識的深人。人們發(fā)現(xiàn)腫瘤認識的深人。人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控機制即表觀遺序列以外的調(diào)控機制即表觀遺傳學異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中也起到非常重要的作用。表傳學異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中也起到非常重要的作用。表觀遺傳學機制包括：觀遺傳學機制包括：DNA甲基化異常，組蛋白修飾，非編碼甲基化異常，組蛋白修飾，非編碼RNAs(包括包括microRNA、RNA干擾

3、干擾)，染色質(zhì)重塑等，而這幾個，染色質(zhì)重塑等，而這幾個方面都與腫瘤的發(fā)生有關。外源性化學物致突變作用是否涉及表方面都與腫瘤的發(fā)生有關。外源性化學物致突變作用是否涉及表觀遺傳學改變還有待進一步研究。現(xiàn)在比較清楚的還是外源性化觀遺傳學改變還有待進一步研究?，F(xiàn)在比較清楚的還是外源性化學致突變物引起腫瘤的遺傳損傷機制學說。學致突變物引起腫瘤的遺傳損傷機制學說。 多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴(PAHs)簡介簡介l多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴(PAHs)主要來源于有機物的不完全主要來源于有機物的不完全燃燒，在人類的生產(chǎn)和生活活動過程中很容易燃燒，在人類的生產(chǎn)和生活活動過程中很容易產(chǎn)生。產(chǎn)生。PAHs進入人體后，大部分經(jīng)混合功能進

4、入人體后，大部分經(jīng)混合功能氧化酶代謝生成各種中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物，其中氧化酶代謝生成各種中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物，其中一些代謝產(chǎn)物可與一些代謝產(chǎn)物可與DNA共價結合形成共價結合形成PAHDNA加合物，引起加合物，引起DNA損傷，誘導基因突變，損傷，誘導基因突變，甚至誘發(fā)腫瘤形成。很多流行學調(diào)查和動物實甚至誘發(fā)腫瘤形成。很多流行學調(diào)查和動物實驗表明，驗表明，PAHs可誘發(fā)皮膚、肺、肝、陰囊等可誘發(fā)皮膚、肺、肝、陰囊等部位癌癥。部位癌癥。 苯并芘（苯并芘（BaP）是多環(huán)芳烴）是多環(huán)芳烴(PAHs)代表物代表物l有我國學者在體內(nèi)染毒條件下，運用彗星試驗觀察有我國學者在體內(nèi)染毒條件下，運用彗星試驗觀察BaP對小鼠

5、肺細胞對小鼠肺細胞DNA損傷的影響。結合其他學者研損傷的影響。結合其他學者研究認為究認為BaP是一種前致癌物，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后是一種前致癌物，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后轉(zhuǎn)變成終致癌物才具有致突變和致癌作用。其引起轉(zhuǎn)變成終致癌物才具有致突變和致癌作用。其引起DNA損傷的機制可能為：損傷的機制可能為：BaP進入體內(nèi)后，大部分在進入體內(nèi)后，大部分在肝、肺細胞微粒體中細胞色素肝、肺細胞微粒體中細胞色素P450酶系酶系(如如CYPIA1)的氧化作用下形成環(huán)氧化物然后經(jīng)的氧化作用下形成環(huán)氧化物然后經(jīng)EH水解成二羥基水解成二羥基化合物。再由化合物。再由P450酶系二次環(huán)氧化生成二羥基環(huán)氧化酶系二次環(huán)氧化生成二

6、羥基環(huán)氧化物，此為終致癌物，可與靶細胞物，此為終致癌物，可與靶細胞DNA結合，形成結合，形成DNA加合物，從而引起加合物，從而引起DNA損傷，啟動致突變致癌過程。損傷，啟動致突變致癌過程。 BaPBaP在體內(nèi)在體內(nèi)P450P450酶系的作用下可產(chǎn)生酶系的作用下可產(chǎn)生1O1O余余種代謝產(chǎn)物，現(xiàn)認為反種代謝產(chǎn)物，現(xiàn)認為反BPDE(antiBPDE)BPDE(antiBPDE)是是BaPBaP代謝的終致癌物，其帶有親電子基代謝的終致癌物，其帶有親電子基團，可與細胞大分子團，可與細胞大分子DNADNA中的親核基團鳥中的親核基團鳥嘌呤的外環(huán)胺基端結合。還可與轉(zhuǎn)錄因嘌呤的外環(huán)胺基端結合。還可與轉(zhuǎn)錄因子結合

7、，從而損傷子結合，從而損傷DNADNA主要引起主要引起G-TG-T、G-AG-A突變，這在化學誘變和致癌作用中一突變，這在化學誘變和致癌作用中一直被認為是一種關鍵因素，進而激活原直被認為是一種關鍵因素，進而激活原癌基因或使抑癌基因失活，啟動致突變癌基因或使抑癌基因失活，啟動致突變致癌過程。致癌過程。 其他學者也做了相關研究，總結見下：其他學者也做了相關研究，總結見下：l（一）PAHDNA（DNA加合物）對原癌基因Ras和抑癌基因p53的影響：PAHs進人人體后經(jīng)CYP450s中CYP4501A1代謝活化生成具有強致癌活性的親電子環(huán)氧化物，后者可與靶細胞DNA形成PAHDNA加合物，造成DNA損

8、傷和染色體畸變，引起原癌基因ras和抑癌基因p53的改變。 l（二）PAHs對代謝酶活性直接作用及在基因水平上的影響。包括CYP450s的CYP4501A1 、GST 、環(huán)氧化物水解酶 (EH) 及遺傳多態(tài)性。原癌基因原癌基因l在正常情況下，原癌基因處于抑制狀態(tài)，表達水平較低，但卻是正常細胞生長、增殖必不可少的。在某些致癌因子的影響下，原癌基因的結構會發(fā)生點突變、插入、重排或缺失及擴增等，改變了其轉(zhuǎn)錄的活性，使之從抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變成激活狀態(tài)成為癌基因，這樣正常細胞就會發(fā)生癌變。腫瘤抑癌基因腫瘤抑癌基因(tumor suppressor gene)l是細胞的制動器它們編碼的蛋白質(zhì)抑制細胞的增殖，是細

9、胞的制動器它們編碼的蛋白質(zhì)抑制細胞的增殖，促進細胞的分化、成熟和衰老，引導多余的細胞進入促進細胞的分化、成熟和衰老，引導多余的細胞進入程序化死亡途徑，并阻止細胞癌變。正常的二倍體細程序化死亡途徑，并阻止細胞癌變。正常的二倍體細胞中每種腫瘤抑制基因都有兩個拷貝。只有當兩個胞中每種腫瘤抑制基因都有兩個拷貝。只有當兩個拷貝都丟失了或失活了才會失去增殖的控制，使細胞拷貝都丟失了或失活了才會失去增殖的控制，使細胞周期不能得到正常調(diào)節(jié)。腫瘤抑制基因如周期不能得到正常調(diào)節(jié)。腫瘤抑制基因如p53基因、基因、PRB、WT1、p15、p16和和p21等蛋白質(zhì)分子，如果發(fā)等蛋白質(zhì)分子，如果發(fā)生基因突變，則失去了細胞

10、周期素、生基因突變，則失去了細胞周期素、CDK及其復合物及其復合物蛋白酶活性的正常調(diào)節(jié)，從而與腫瘤的發(fā)生具有一定蛋白酶活性的正常調(diào)節(jié)，從而與腫瘤的發(fā)生具有一定的關系。的關系。1）PAHs對原癌基因?qū)υ┗騌as的影響：的影響： lPAHs可以引起原癌基因ras的點突變，使之激活。 有實驗證明，經(jīng)PAHs處理的妊娠Balbc小鼠，其后代Ki-ras基因呈現(xiàn)高突變率。外國學者Mizesko等研究發(fā)現(xiàn)早期暴露于甲基膽蒽誘導的Ki-ras基因突變的類型可能影響肺腫瘤的進展。Ras基因的激活常常發(fā)生在癌變的早期，其表達產(chǎn)物血清P21蛋白是鑒別惡性腫瘤的生物學標志物。 v有研究表明，用藥物遺傳學小鼠模型

11、評價子有研究表明，用藥物遺傳學小鼠模型評價子宮暴露于宮暴露于PAHs、3-甲基膽蒽時，發(fā)現(xiàn)甲基膽蒽時，發(fā)現(xiàn)CYP4501A1在調(diào)控原癌基因和腫瘤抑制因子在調(diào)控原癌基因和腫瘤抑制因子基因表達中有損害作用?；虮磉_中有損害作用。Marshall等通過分等通過分析仔鼠的石臘包埋肝組織中溶胞產(chǎn)物中的析仔鼠的石臘包埋肝組織中溶胞產(chǎn)物中的Ha-ras、p53基因，篩選的基因，篩選的26個腫瘤個腫瘤(23個肝細個肝細胞瘤，胞瘤，2個肝細胞腺瘤，個肝細胞腺瘤，1個肉瘤個肉瘤)在在Ki-ras基基因位點都顯示因位點都顯示GGCcGc顛換，然而顛換，然而p53基基因的因的58外顯子沒有發(fā)現(xiàn)突變。外顯子沒有發(fā)現(xiàn)突變

12、。Kiras在所在所有腫瘤中都發(fā)生突變，說明此基因位點的突有腫瘤中都發(fā)生突變，說明此基因位點的突變可能是肝腫瘤致病機制中的早期事件，而變可能是肝腫瘤致病機制中的早期事件，而抑癌基因的突變可能發(fā)生于腫瘤的進展后期。抑癌基因的突變可能發(fā)生于腫瘤的進展后期。 v檢查檢查ras基因突變可以用來預測腫瘤高危人群，基因突變可以用來預測腫瘤高危人群，昊逸明，王新朝，等認為因昊逸明，王新朝，等認為因ras P21可通過細可通過細胞膜分泌至細胞外環(huán)境中胞膜分泌至細胞外環(huán)境中 ，因此可能在血清，因此可能在血清中檢測出中檢測出P21蛋白，可以對肺癌高危個體作蛋白，可以對肺癌高危個體作出識別。用出識別。用Wester

13、n Blotting免疫印跡法對免疫印跡法對20名瀝青工、焦爐工和名瀝青工、焦爐工和12名對照者血清名對照者血清P21水平進行了追蹤觀察。得出多環(huán)芳烴類混合水平進行了追蹤觀察。得出多環(huán)芳烴類混合物具有較強的遺傳毒性物具有較強的遺傳毒性,可使職業(yè)工人在早期可使職業(yè)工人在早期接觸階段出現(xiàn)接觸階段出現(xiàn)P21的高表達。進一步認為的高表達。進一步認為DNA堿基對發(fā)生突變是啟動、激活堿基對發(fā)生突變是啟動、激活ras癌基癌基因的條件，而后者是誘發(fā)腫瘤的關鍵。因的條件，而后者是誘發(fā)腫瘤的關鍵。 2）PAHs對抑癌基因?qū)σ职┗騪53的影響：的影響：lp53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因是迄今為

14、止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關性最高的基因。基因。p53蛋白是研究的最為廣泛的一種腫瘤抑制蛋蛋白是研究的最為廣泛的一種腫瘤抑制蛋白。白。p53基困在機體的生長發(fā)育分化等過程中起重要基困在機體的生長發(fā)育分化等過程中起重要的作用其主要生物學功能是維持細胞基因組的穩(wěn)定，的作用其主要生物學功能是維持細胞基因組的穩(wěn)定，負調(diào)節(jié)細胞生長，誘導細胞凋亡。負調(diào)節(jié)細胞生長，誘導細胞凋亡。p53發(fā)生突變后，發(fā)生突變后，空間構象的改變影響到轉(zhuǎn)錄活化功能及空間構象的改變影響到轉(zhuǎn)錄活化功能及1753蛋白的磷蛋白的磷酸化過程，這不但使野生型酸化過程，這不但使野生型p53失去抑制腫瘤增殖的失去抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基

15、因具備癌基因功能。突作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的變的P53蛋白與野生型蛋白與野生型P53蛋白相結合形成的寡聚蛋蛋白相結合形成的寡聚蛋白不能與白不能與DNA結合，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導致結合，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導致腫瘤發(fā)生。腫瘤發(fā)生。 v黃勇黃勇 陳家堃等通過觀察苯并陳家堃等通過觀察苯并(a)芘芘B(a)P代代謝產(chǎn)物反式二氫二醇環(huán)氧苯并芘謝產(chǎn)物反式二氫二醇環(huán)氧苯并芘BPDE誘發(fā)誘發(fā)的惡性轉(zhuǎn)化的人支氣管上皮細胞及其裸鼠成的惡性轉(zhuǎn)化的人支氣管上皮細胞及其裸鼠成瘤細胞中的瘤細胞中的p53基因突變情況，探討基因突變情況，探討B(tài)PDE誘誘導細胞癌變的機制。方法多聚酶鏈聚合反

16、導細胞癌變的機制。方法多聚酶鏈聚合反應單鏈構象多態(tài)性分析應單鏈構象多態(tài)性分析(PCR-SSCP)、基、基因測序。結果因測序。結果PCR-SSCP分析結果提示，反分析結果提示，反式式BPDE誘發(fā)的惡性轉(zhuǎn)化細胞及其裸鼠成瘤誘發(fā)的惡性轉(zhuǎn)化細胞及其裸鼠成瘤細胞細胞p53基因的基因的Exon7和和Exon8有突變?；型蛔?。基因測序發(fā)現(xiàn)裸鼠成瘤細胞因測序發(fā)現(xiàn)裸鼠成瘤細胞(B3)的的p53基因基因Exon8的第的第282位密碼子位置出現(xiàn)了一個位密碼子位置出現(xiàn)了一個GT點突變，其編碼的氨基酸由精氨酸點突變，其編碼的氨基酸由精氨酸(CGG)亮氨酸亮氨酸(CTG)。結論反式。結論反式BPDE可誘導可誘導p53基

17、基因發(fā)生突變，提示因發(fā)生突變，提示p53基因突變可能是基因突變可能是BPDE誘導細胞癌變的重要機制之一。誘導細胞癌變的重要機制之一。 Sarah等將一組等將一組p53基因表達陽性和陰性的基因表達陽性和陰性的人結腸癌細胞系人結腸癌細胞系(HCT116)暴露于暴露于BaP，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)BaP形成形成DNA加合產(chǎn)物過程依賴加合產(chǎn)物過程依賴p53，p53表達陽性的細胞系形成表達陽性的細胞系形成BaPDNA是是p53表達陰性細胞系的表達陰性細胞系的10倍倍19。Lan等用等用免疫組化法檢測了肺癌患者痰液中脫落細免疫組化法檢測了肺癌患者痰液中脫落細胞胞P53蛋白的表達情況，發(fā)現(xiàn)煤煙燃燒量蛋白的表達情況，發(fā)現(xiàn)煤

18、煙燃燒量與肺癌的危險性相關，且在與肺癌的危險性相關，且在p53表達陽性表達陽性的病例突出。研究還發(fā)現(xiàn)，女性組高煤煙的病例突出。研究還發(fā)現(xiàn)，女性組高煤煙暴露與暴露與p53陽性肺癌間存在明顯相關。另陽性肺癌間存在明顯相關。另有研究表明，有研究表明，PAHDNA加合物的水平可加合物的水平可觸發(fā)觸發(fā)p53和和p21WAF1信息傳遞通路產(chǎn)生反信息傳遞通路產(chǎn)生反應，導致細胞周期阻滯；或者此信息傳遞應，導致細胞周期阻滯；或者此信息傳遞通路不反應而使這些通路不反應而使這些DNA損傷誘導的突變損傷誘導的突變危險性增加。危險性增加。（一）（一）PAHDNA加合物對原癌基因加合物對原癌基因Ras和抑癌基因和抑癌基因

19、p53的影響的影響l有外國學者分別對索非亞、布拉格、科希策有外國學者分別對索非亞、布拉格、科希策3個個城市城市204例室外空氣暴露者和例室外空氣暴露者和152例對照進行觀察，例對照進行觀察，用用ELISA方法檢測方法檢測P53蛋白和蛋白和P21蛋白，結果發(fā)現(xiàn)蛋白，結果發(fā)現(xiàn)P53蛋白分別與蛋白分別與BaP暴露量、暴露量、PAHs暴露量、總暴露量、總的的DNA加合物水平呈正相關，而加合物水平呈正相關，而P21蛋白分另蛋白分另H與與PAHs暴露量、總的暴露量、總的BaPDNA加合物水平呈加合物水平呈正相關。以上這些研究結果提示，正相關。以上這些研究結果提示，PAHDNA加加合物可引起原癌基因合物可引

20、起原癌基因ras和抑癌基因和抑癌基因p53的改變。的改變。（二）（二）PAHs對代謝酶活性基因水平的影響：對代謝酶活性基因水平的影響：1）PAHs進入機體進行生物轉(zhuǎn)化需要多種代謝酶參與：進入機體進行生物轉(zhuǎn)化需要多種代謝酶參與： PAHs進入人體后，主要經(jīng)過進入人體后，主要經(jīng)過CYP450s的的CYP4501A1代謝活化，生成具有強致癌活性的親電代謝活化，生成具有強致癌活性的親電子環(huán)氧化物。因此，子環(huán)氧化物。因此，CYP4501A1同工酶的活性成為同工酶的活性成為決定決定PAHs致癌性的關鍵。致癌性的關鍵。PAHs可誘導可誘導CYP4501A1同工酶活性。同工酶活性。CYP1A1被誘導的機制是被

21、誘導的機制是PAHs通過胞通過胞質(zhì)內(nèi)芳烴受體質(zhì)內(nèi)芳烴受體(ahR)介導而高度誘導介導而高度誘導CYP1A1。CYP450s的的CYP4501A1代謝活性是代謝活性是PAHs致癌的重要致癌的重要機制。機制。 GSTGST是體內(nèi)重要的是體內(nèi)重要的相解毒酶家系，參相解毒酶家系，參與多環(huán)芳烴等致癌物質(zhì)的解毒過程，其與多環(huán)芳烴等致癌物質(zhì)的解毒過程，其主要作用為催化親電子環(huán)氧化物與谷胱主要作用為催化親電子環(huán)氧化物與谷胱甘肽結合生成谷胱甘肽結合物阻止甘肽結合生成谷胱甘肽結合物阻止PAHsPAHs環(huán)氧化物與環(huán)氧化物與DNADNA結合，在結合，在PAHsPAHs代謝中起滅代謝中起滅活解毒作用?；罱舛咀饔谩－h(huán)氧化

22、物水解酶環(huán)氧化物水解酶 (EH)(EH)也也是一種二相反應代謝酶，可催化多數(shù)多是一種二相反應代謝酶，可催化多數(shù)多環(huán)芳烴環(huán)化物水解，生成低活性、水溶環(huán)芳烴環(huán)化物水解，生成低活性、水溶性更大的反式性更大的反式- -二氫二醇排出體外，具有二氫二醇排出體外，具有解毒作用。解毒作用。2）相關代謝酶存在遺傳多態(tài)性，）相關代謝酶存在遺傳多態(tài)性，PAHs對對代謝酶活性基因水平的影響代謝酶活性基因水平的影響l CYP4501A1的可誘導性存在遺傳差異即與其基因的可誘導性存在遺傳差異即與其基因多態(tài)性高度相關。多態(tài)性高度相關。CYP4501A1高誘導性基因型高誘導性基因型(C型，型，ValVal型型)者體內(nèi)者體內(nèi)C

23、YP4501A1酶活性易被酶活性易被PAHs誘導，誘導，從而具有較高活化從而具有較高活化PAHs的能力，可能易于發(fā)生癌變；的能力，可能易于發(fā)生癌變；而非誘導性基因型而非誘導性基因型(A型，型，B型，型，IleIle型或型或IleVal型型)者，活化者，活化PAHs能力相對較低，故不易癌變。已有能力相對較低，故不易癌變。已有研究證明，研究證明，CYP4501A1高誘導性基因型者患肺癌和高誘導性基因型者患肺癌和腸癌的危險性顯著高于非誘導性基因型者。腸癌的危險性顯著高于非誘導性基因型者。Zturk等等研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A1基因型基因型IleVal在土耳其的非小在土耳其的非小細胞癌中比在其他

24、白種人有更高的表達，使這些有細胞癌中比在其他白種人有更高的表達，使這些有IleVal基因型的病人增加患肺腺癌的危險性基因型的病人增加患肺腺癌的危險性(P=0046)。 GSTM1GSTM1基因多態(tài)性是影響宣威肺癌誘發(fā)基因多態(tài)性是影響宣威肺癌誘發(fā)的重要原因之一的重要原因之一. .在人類，在人類，GSTsGSTs包括僅包括僅、和和55個家系個家系1313種酶，分別由種酶，分別由GSTAGSTA、GSTMGSTM、GSTPGSTP、GSTSGSTS和和GSTTGSTT編碼。編碼。何興舟對宣威肺癌病因?qū)W研究何興舟對宣威肺癌病因?qū)W研究2222年，發(fā)年，發(fā)現(xiàn)室內(nèi)燃煤排放大量以現(xiàn)室內(nèi)燃煤排放大量以BaPBa

25、P代表的致癌代表的致癌性性PAHsPAHs，是導致宣威肺癌高發(fā)的主要危，是導致宣威肺癌高發(fā)的主要危險因素。險因素。GSTM1GSTM1基因缺失者基因缺失者(GSTM1(GSTM1) )，其患肺癌的相對危險性為其患肺癌的相對危險性為GSTM1GSTM1基因攜帶基因攜帶者者(GSTM1+)(GSTM1+)的的2 23 3倍。在倍。在GSTM1GSTM1缺失組中缺失組中其煙煤用量每增加其煙煤用量每增加100100噸，患肺癌危險性噸，患肺癌危險性增加增加1 12 2倍。在倍。在GSTM1GSTM1攜帶組中則增加攜帶組中則增加2 24 4倍。倍。 上述結果表明，上述結果表明，GSTM1GSTM1基因多態(tài)

26、性是影響基因多態(tài)性是影響宣威肺癌誘發(fā)的重要原因之一。周輝霞宣威肺癌誘發(fā)的重要原因之一。周輝霞學者研究谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性學者研究谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性和吸煙與大腸腺瘤易感性之間的關系。和吸煙與大腸腺瘤易感性之間的關系。得出得出GSTM1GSTM1基因缺失，導致谷氨酸硫轉(zhuǎn)化基因缺失，導致谷氨酸硫轉(zhuǎn)化酶的活性降低，導致其解毒能力下降。酶的活性降低，導致其解毒能力下降。當吸煙程度加重時，體內(nèi)的致癌產(chǎn)物增當吸煙程度加重時，體內(nèi)的致癌產(chǎn)物增加，體內(nèi)解毒能力降低，患大腸腺瘤的加，體內(nèi)解毒能力降低，患大腸腺瘤的危險性增加。危險性增加。具有這兩種基因型具有這兩種基因型HLY1HLY1* *i i* *2 22 2和和HYLIHYLI* *1 1* *l l* *2 2的個體，的個體，EHEH活性下降，對煙草中致癌物活性下降，對煙草中致癌物( (包括包括PAHs)PAHs)的解毒能力下降，從而易患肺癌。的解毒能力下降，從而易患肺癌。 BaPBaP是一種前致癌物，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后轉(zhuǎn)變成是一種前致癌物，需在體內(nèi)經(jīng)代謝活化后轉(zhuǎn)