藥學(xué)院藥物制劑所張娜

1、藥學(xué)院藥物制劑所 張 娜l一、緩、控釋制劑的概念、特點與分類一、緩、控釋制劑的概念、特點與分類二、制備緩、控釋制劑的藥物及最佳條件二、制備緩、控釋制劑的藥物及最佳條件l三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展三、緩釋及控釋制劑技術(shù)的發(fā)展l四、緩、控釋制劑的常用輔料四、緩、控釋制劑的常用輔料l口服緩釋及控釋制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)口服緩釋及控釋制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，由于發(fā)展的重要方向，由于開發(fā)周期短、需開發(fā)周期短、需要投入少、經(jīng)濟風(fēng)險低、技術(shù)含量增加要投入少、經(jīng)濟風(fēng)險低、技術(shù)含量增加而附加價值顯著提高而附加價值顯著提高等愈來愈被制藥工等愈來愈被制藥工業(yè)所看重。業(yè)所看重。 l隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，

2、隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國內(nèi)國內(nèi)緩、控緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類也越來越多。也越來越多。l 90年代以來，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)年代以來，藥物新劑型與新技術(shù)已進(jìn)入了一個新的階段。入了一個新的階段。藥物劑型的第一代：丸、丹、散、膏等；藥物劑型的第一代：丸、丹、散、膏等；藥物劑型的第二代：機械化生產(chǎn)的普通制劑；藥物劑型的第二代：機械化生產(chǎn)的普通制劑；藥物劑型的第三代：緩釋制劑、控釋制劑；藥物劑型的第三代：緩釋制劑、控釋制劑；藥物劑型的第四代：靶向給藥系統(tǒng)；藥物劑型的第四代：靶向給藥系統(tǒng)；藥物劑型的第五代：脈沖式給藥系統(tǒng)。藥物劑型的第五代：脈沖式給藥系

3、統(tǒng)。l緩控釋制劑緩控釋制劑（sustained-release and controlled-release preparation）;l亦稱緩控釋給藥體系（亦稱緩控釋給藥體系（sustained-release and controlled-release drug delivery system），），l是近年來發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。是近年來發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。l緩控釋制劑緩控釋制劑按給藥途徑按給藥途徑可分為多種可分為多種形式，如：形式，如：l 口服緩控釋制劑口服緩控釋制劑l 注射緩控釋制劑注射緩控釋制劑l 植入緩控釋制劑等。植入緩控釋制劑等。l口服緩、控釋制劑口服緩、控釋制劑又分為

4、：又分為：l口服口服緩釋緩釋制劑制劑l口服口服控釋控釋制劑。制劑。l中國藥典中國藥典2000年版將年版將緩釋與控緩釋與控釋釋制劑的定義做了嚴(yán)格區(qū)分。制劑的定義做了嚴(yán)格區(qū)分。 sustained-release preparations 系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地緩慢地非恒速釋放非恒速釋放，與相應(yīng)的普通制劑比較，每與相應(yīng)的普通制劑比較，每24小時用藥次數(shù)應(yīng)從小時用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減少至次減少至1-2次的制劑。次的制劑。緩釋制劑緩釋制劑controlled- release preparations 系指藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求系指藥物在規(guī)定釋放介

5、質(zhì)中，按要求緩慢緩慢地恒速或接近恒速釋放地恒速或接近恒速釋放，與相應(yīng)的普通制，與相應(yīng)的普通制劑比較，每劑比較，每24小時用藥次數(shù)應(yīng)從小時用藥次數(shù)應(yīng)從3-4次減次減少至少至1-2次的制劑。次的制劑?？蒯屩苿┛蒯屩苿﹪鈬饩忈尵忈屩苿┲苿?、控釋制劑名稱多不嚴(yán)格區(qū)分，對緩、控釋制劑名稱多不嚴(yán)格區(qū)分，亦不統(tǒng)一。常用下列術(shù)語表示：亦不統(tǒng)一。常用下列術(shù)語表示：sustained-release preparationsdelayed -release preparationsprolonged action preparationsextended-release preparationscontr

6、olled -release preparations控釋控釋制劑制劑長效長效制劑制劑延釋延釋制劑制劑遲釋制劑遲釋制劑調(diào)釋調(diào)釋制劑制劑modified-release preparationsl美國藥典美國藥典24版對緩釋與控釋制劑定義未版對緩釋與控釋制劑定義未做區(qū)分，是將緩釋制劑、控釋制劑、長效制做區(qū)分，是將緩釋制劑、控釋制劑、長效制劑視同劑視同延釋制劑延釋制劑；l將將遲釋制劑遲釋制劑并于延釋制劑為并于延釋制劑為調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑。 lextended-release preparationsl系指通過適當(dāng)方法系指通過適當(dāng)方法延緩延緩藥物在體內(nèi)藥物在體內(nèi)釋放、吸收、代謝及排泄過程，從釋放、吸收

7、、代謝及排泄過程，從而而延長藥物作用時間或者減輕其毒延長藥物作用時間或者減輕其毒副作用副作用的給藥系統(tǒng)的給藥系統(tǒng). .延釋制劑延釋制劑ldelayed-release preparationsdelayed-release preparationsl系指在系指在口腔、胃、小腸或結(jié)腸部位口腔、胃、小腸或結(jié)腸部位長時間停留長時間停留，并釋放一定量的藥物，并釋放一定量的藥物，以達(dá)到增加局部治療作用或增加特以達(dá)到增加局部治療作用或增加特殊部位對藥物吸收的制劑。殊部位對藥物吸收的制劑。遲釋制劑遲釋制劑modified-release preparations系指采用適當(dāng)方法，系指采用適當(dāng)方法，控制藥物釋

8、放速度控制藥物釋放速度，使制劑以一定的速率在體內(nèi)釋放藥物，使制劑以一定的速率在體內(nèi)釋放藥物，該速率與體內(nèi)藥物吸收速率有一定相關(guān)該速率與體內(nèi)藥物吸收速率有一定相關(guān)性的制劑性的制劑。 調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑 緩釋制劑緩釋制劑是按時間變化先快后慢的是按時間變化先快后慢的非恒非恒速釋藥速釋藥，即一級動力學(xué)或，即一級動力學(xué)或Higuchi方程等方程等規(guī)律釋放藥物；規(guī)律釋放藥物； 控釋制劑控釋制劑是不受時間影響的是不受時間影響的恒速釋藥恒速釋藥，即按零級動力學(xué)規(guī)律釋釋放藥物。即按零級動力學(xué)規(guī)律釋釋放藥物。減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性；減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性；血藥濃度平穩(wěn)，避免血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷峰

9、谷”現(xiàn)象，有現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用（尤其是治療利于降低藥物的毒副作用（尤其是治療指數(shù)較窄的藥物）；指數(shù)較窄的藥物）；增加藥物治療的穩(wěn)定性增加藥物治療的穩(wěn)定性；可減少用藥的總劑量，得到與普通制劑可減少用藥的總劑量，得到與普通制劑同樣或更優(yōu)的治療效果。（同樣或更優(yōu)的治療效果。（見圖見圖1）普通普通控控釋釋緩釋緩釋治療窗治療窗圖圖1. 不同制劑釋放的藥不同制劑釋放的藥-時曲線時曲線骨架型骨架型緩、控釋制劑緩、控釋制劑膜控型膜控型緩、控釋制劑緩、控釋制劑滲透泵型滲透泵型緩、控釋制劑緩、控釋制劑脈沖式和自調(diào)式脈沖式和自調(diào)式緩、控釋制劑緩、控釋制劑植入型植入型緩、控釋制劑緩、控釋制劑l親水凝膠骨架

10、片親水凝膠骨架片l蠟質(zhì)骨架片蠟質(zhì)骨架片l不溶性骨架片不溶性骨架片l骨架型小丸骨架型小丸l迭層擴散骨架片迭層擴散骨架片l環(huán)形骨架片等。環(huán)形骨架片等。主要以水溶性纖維素類高分子材料作為主要以水溶性纖維素類高分子材料作為骨架材料制成。骨架材料制成。常用的有：常用的有：HPMC、HPC、CMC-Na、MC等。等。親水凝膠親水凝膠骨架片骨架片l主要以蠟類、脂肪類為骨架材料制成。主要以蠟類、脂肪類為骨架材料制成。l常用的骨架材料有：硬脂酸（十八常用的骨架材料有：硬脂酸（十八酸）、酸）、PEG4000、 PEG6000、十八醇十八醇（硬脂醇）、單硬脂酸甘油酯等。（硬脂醇）、單硬脂酸甘油酯等。蠟質(zhì)蠟質(zhì)骨架片骨

11、架片l主要以不溶性高分子材料作為骨架主要以不溶性高分子材料作為骨架材料制成。材料制成。l常用的骨架材料有：如常用的骨架材料有：如EC、聚乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯等無毒塑料等。聚氯乙烯等無毒塑料等。不溶性不溶性骨架片骨架片l將親水性聚合物將親水性聚合物、主藥及其他輔料主藥及其他輔料混合后，選用特殊的環(huán)形沖模直接混合后，選用特殊的環(huán)形沖模直接壓片。壓片。環(huán)形環(huán)形骨架片骨架片主要以主要以MCC、EC等為骨架材料制成。等為骨架材料制成。骨架型小丸骨架型小丸包含三個迭層，上、下層為不含主藥屏包含三個迭層，上、下層為不含主藥屏障層障層,中間層由主藥和疏水性輔料構(gòu)成，中間層由主藥和疏水性輔料構(gòu)成，其邊緣裸露（

12、見圖其邊緣裸露（見圖2） 。迭層擴散迭層擴散骨架片骨架片 不不同同骨骨架架系系統(tǒng)統(tǒng)藥藥物物擴擴散散示示意意圖圖 微孔膜包衣片微孔膜包衣片 腸溶膜控釋片腸溶膜控釋片 膜控釋小片膜控釋小片 膜控釋小丸膜控釋小丸 雙凹型帶孔包衣片（雙凹型帶孔包衣片（見圖見圖3）：此片為圓形）：此片為圓形,但但片的厚度從外向內(nèi)逐漸變薄片的厚度從外向內(nèi)逐漸變薄,片的上下表面之間片的上下表面之間夾角為夾角為 (=30);片的中央有一圓柱形小孔片的中央有一圓柱形小孔,孔孔徑為徑為A,高為高為H。l圖圖3. 雙凹型帶孔包衣片的三維橫切示意圖雙凹型帶孔包衣片的三維橫切示意圖la-溶出核心；溶出核心；b-不滲透層；不滲透層；c-

13、釋藥孔；釋藥孔；d-偏激上下表面夾角的偏激上下表面夾角的1/2；A -孔徑；孔徑；H -孔高孔高l抗心律失常藥抗心律失常藥，如乙酰卡尼、安搏律定等；，如乙?？?、安搏律定等；l抗心絞痛藥抗心絞痛藥，如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油，如單硝酸異山梨酯、硝酸甘油等；等；l降壓藥降壓藥，如卡托普利、普萘洛爾、洛沙坦等；，如卡托普利、普萘洛爾、洛沙坦等；l抗組胺藥抗組胺藥，如氯雷他定、美芬銨等；，如氯雷他定、美芬銨等；l支氣管擴張藥支氣管擴張藥，如鹽酸氨溴索、，如鹽酸氨溴索、l抗哮喘藥抗哮喘藥，如沙丁胺醇、特布他林等；，如沙丁胺醇、特布他林等；l解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸曲馬多、美沙酮等；，如鹽酸曲馬多、

14、美沙酮等；l抗精神失常藥抗精神失常藥，如氯氮平、氟哌丁醇等；，如氯氮平、氟哌丁醇等；l抗?jié)兯幙節(jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀鐵鹽、氯化鉀等。等。l半衰期適中的藥物（如半衰期適中的藥物（如t1/2=2-8h）；）；l一次給藥劑量一次給藥劑量0.5-1.0g的藥物；的藥物；l油水分配系數(shù)適中的藥物；油水分配系數(shù)適中的藥物； l溶解度大于溶解度大于1.0g/L的藥物；的藥物；l不會引起大的不良反應(yīng)的藥物；不會引起大的不良反應(yīng)的藥物；l最好在整個消化道都有吸收的藥物。最好在整個消化道都有吸收的藥物。l（1）劑量很大的藥物（一般指）劑量很大的藥物（一般指1.0g的藥物）；的藥物）；l（2）t1/2 1h，或或t

15、1/224h的藥物；的藥物；l（3）不能在小腸下端有效吸收的藥物；）不能在小腸下端有效吸收的藥物；l（4）藥效激烈或劑量要求非常準(zhǔn)確的藥物；）藥效激烈或劑量要求非常準(zhǔn)確的藥物；l（5）溶解度?。ǎ┤芙舛刃。?1.0g/L）、吸收無規(guī)則或吸收差的藥物；）、吸收無規(guī)則或吸收差的藥物；l（6）有特定吸收部位的藥物；）有特定吸收部位的藥物；l（7）首過效應(yīng)很大的藥物；）首過效應(yīng)很大的藥物；l（8）抗生素類藥物等。）抗生素類藥物等。 由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術(shù)的進(jìn)步，許多限制條件已被打破，以下情況如：限制條件已被打破，以下情況如：v首過效應(yīng)大的藥物首過效應(yīng)大的藥

16、物；v半衰期不符合條件的藥物半衰期不符合條件的藥物；v溶解度小的藥物溶解度小的藥物；v具有耐藥性的藥物等具有耐藥性的藥物等。 均可通過技術(shù)改造制成合理的緩、控釋制劑。均可通過技術(shù)改造制成合理的緩、控釋制劑。v首過作用強的藥物一般可通過增加給藥劑量或用首過作用強的藥物一般可通過增加給藥劑量或用速釋部分飽和胃腸道或肝臟中的酶以提高生物利速釋部分飽和胃腸道或肝臟中的酶以提高生物利用度。用度。v對于有首過作用藥物，設(shè)計以一級速率釋藥或以對于有首過作用藥物，設(shè)計以一級速率釋藥或以Higuchi方程（即時間平方根）釋藥的緩釋制劑可方程（即時間平方根）釋藥的緩釋制劑可能對減少肝臟破壞更為有利。能對減少肝臟破

17、壞更為有利。v首過作用強的藥物如普萘洛爾、拉貝洛爾、心律首過作用強的藥物如普萘洛爾、拉貝洛爾、心律平、維拉帕米等已被研制成緩釋及控釋制劑。平、維拉帕米等已被研制成緩釋及控釋制劑。v半衰期很短的藥物，一般選擇半衰期很短的藥物，一般選擇制成緩釋顆粒劑制成緩釋顆粒劑，例如曲尼司特、布洛芬、茶堿、水楊酸鈉等藥物。例如曲尼司特、布洛芬、茶堿、水楊酸鈉等藥物。v半衰期長的藥物如卡馬西平（半衰期長的藥物如卡馬西平（t1/236h），），非洛地非洛地平（平（t1/222h）等均有緩釋制劑，其等均有緩釋制劑，其主要目的是減主要目的是減輕副作用，但是否產(chǎn)生蓄積作用則未見報道輕副作用，但是否產(chǎn)生蓄積作用則未見報道。

18、l溶解度很小的藥物，選擇水溶性輔料（如溶解度很小的藥物，選擇水溶性輔料（如PEG6000等）作載體材料等）作載體材料制備固體分散體制備固體分散體后，再后，再制成緩、控釋制劑。制成緩、控釋制劑。l如尼莫地平緩釋片等。如尼莫地平緩釋片等。v按傳統(tǒng)的觀點，認(rèn)為抗生素類藥物的緩釋容易導(dǎo)按傳統(tǒng)的觀點，認(rèn)為抗生素類藥物的緩釋容易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。致細(xì)菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。v但目前國內(nèi)已批準(zhǔn)了但目前國內(nèi)已批準(zhǔn)了慶大霉素緩釋片慶大霉素緩釋片用于治療因用于治療因幽門桿菌引起的胃炎，國內(nèi)外均有研制幽門桿菌引起的胃炎，國內(nèi)外均有研制頭孢類抗頭孢類抗生素緩釋制劑生素緩釋制劑的專利或報道，

19、個別品種已經(jīng)上市，的專利或報道，個別品種已經(jīng)上市，但對產(chǎn)生耐藥性的問題尚未見討論。但對產(chǎn)生耐藥性的問題尚未見討論。v抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度， 故故宜制成脈沖式給藥系統(tǒng)。定速釋放技術(shù)定速釋放技術(shù)定位釋放技術(shù)定位釋放技術(shù)定時釋放技術(shù)定時釋放技術(shù) v恒速釋放恒速釋放：是指制劑以一定的速度（零級速率）在：是指制劑以一定的速度（零級速率）在體內(nèi)釋放藥物可大大減少血藥濃度波動情況，增加體內(nèi)釋放藥物可大大減少血藥濃度波動情況，增加病人服藥的順應(yīng)性；病人服藥的順應(yīng)性；v定位釋放定位釋放：可增加局部治療作用或增加特定吸收部：可增加局部治療作用或增加特定

20、吸收部位對藥物的吸收；位對藥物的吸收；v定時釋放定時釋放：可根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量藥：可根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。l輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。l緩釋和控釋制劑中主要起緩控釋作用的輔料多為緩釋和控釋制劑中主要起緩控釋作用的輔料多為高分子化合物高分子化合物，除賦形劑、附加劑外，主要有：，除賦形劑、附加劑外，主要有：l阻滯劑阻滯劑、骨架材料骨架材料、包衣材料包衣材料、增稠劑增稠劑等。等。v是一大類疏水性強的脂肪類或蠟類材料。常用是一大類疏水性強的脂肪類或蠟類材料。常用的有：動物脂肪、蜂蠟、

21、巴西棕櫚蠟、氫化植的有：動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇（即十八醇）、單硬脂酸甘油酯物油、硬脂醇（即十八醇）、單硬脂酸甘油酯等。等。l腸溶包衣阻滯材料有腸溶包衣阻滯材料有：CAP、Eudragit L、R、 HPMCP 、HPMCAS（羥丙甲纖維素琥珀酸酯）羥丙甲纖維素琥珀酸酯）等。等。v蠟類骨架材料蠟類骨架材料：即疏水性強的脂肪類或蠟類，如動：即疏水性強的脂肪類或蠟類，如動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。單硬脂酸甘油酯等。v親水凝膠骨架材料親水凝膠骨架材料：常用的有：常用的有MC、CMC-Na 、HP

22、MC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖（殼聚糖）等。（殼聚糖）等。v不不溶性骨架材料溶性骨架材料：常用的有：常用的有EC、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等橡膠等。l胃溶型胃溶型: HPMC（2%3%水溶液或水溶液或30% 70%乙乙醇溶液）醇溶液） 、HPC （2%水溶液）水溶液）、丙烯酸樹脂丙烯酸樹脂號、號、PVP水溶液或乙醇溶液水溶液或乙醇溶液l腸溶型腸溶型: CAP（醋酸醋酸纖維素酞酸酯纖維素酞酸酯）、HPMCP（羥丙甲基纖維素酞酸酯）羥丙甲基纖維素酞酸酯）

23、 、HPMCAS（羥丙甲羥丙甲基纖維素琥珀酸酯）基纖維素琥珀酸酯） 、丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂Eudragit L、R型（相當(dāng)于國產(chǎn)腸溶型（相當(dāng)于國產(chǎn)腸溶、號丙烯酸樹脂）號丙烯酸樹脂） 等等。l不溶型不溶型: EC 、CA等。等。 lCAP包衣包衣35m厚時厚時，可抵抗胃酸，可抵抗胃酸6小時，但高小時，但高溫儲存可降低包衣性質(zhì)，使在腸液溶解緩慢。溫儲存可降低包衣性質(zhì)，使在腸液溶解緩慢。 lCAS包衣包衣35m厚時厚時，可抵抗胃酸，可抵抗胃酸3.5小時，但在小時，但在腸液中溶解比腸液中溶解比CAP快?？?。l蟲膠是天然的高分子材料，包衣厚度為蟲膠是天然的高分子材料，包衣厚度為3035m時時，在胃酸中

24、至少可保持，在胃酸中至少可保持6.5小時不溶，小時不溶，而在十二指腸中只需而在十二指腸中只需1418min即可溶解。即可溶解。l是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度增大而增大。主要用于延長口服液黏度隨濃度增大而增大。主要用于延長口服液制劑的療效。制劑的療效。l常用的有明膠、常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷右旋糖苷等。等。l緩釋、控釋制劑的釋藥原理有：緩釋、控釋制劑的釋藥原理有： 溶出原理；溶出原理； 擴散原理；擴散原理； 溶蝕與擴散相結(jié)合的原理；溶蝕與擴散相結(jié)合的原理； 滲透壓原理；滲透壓原理； 離子交換作用離子交換作用l藥物

25、的溶出可用藥物的溶出可用Noyse-whitney方程表示：方程表示：l其中：其中： : dC/dt:溶出速度；溶出速度；S: 固體的表面積；固體的表面積；D：藥藥物的擴散系數(shù)；物的擴散系數(shù)；V：溶出介質(zhì)的體積；溶出介質(zhì)的體積；h：擴散層厚擴散層厚度；度；CS:藥物溶解度即藥物飽和溶液的濃度；藥物溶解度即藥物飽和溶液的濃度；C：t時間藥物濃度。時間藥物濃度。 )(CCVhSDdtdCsl簡化式為：簡化式為：skSCdtdC)(CCVhSDdtdCsl以以Noyse-whitney方程為原理方程為原理,制備緩、控釋制制備緩、控釋制劑的方法有三種劑的方法有三種skSCdtdC將藥物制成溶將藥物制成

26、溶解度小的鹽類解度小的鹽類或酯類或酯類與高分子化與高分子化合物生成難合物生成難溶性鹽類溶性鹽類控制顆控制顆粒大小粒大小 例如：抗菌藥紅霉素，例如：抗菌藥紅霉素， 普通紅霉素制劑：普通紅霉素制劑：4 4次次/ /天，天，0.20.20.50.5g/g/次次， 紅霉素乳糖酸鹽注射液，紅霉素乳糖酸鹽注射液，2 2次次/ /天，天，0.10.10.0.2 2g /g /次次。 青霉素鉀鹽青霉素鉀鹽 + + 普魯卡因普魯卡因青霉素普魯卡因鹽青霉素普魯卡因鹽 作用時間由作用時間由5 5h h延長到延長到1212h h。 青霉素鉀鹽青霉素鉀鹽 + + 二芐基乙二胺二芐基乙二胺青霉素二芐基乙二胺青霉素二芐基乙

27、二胺鹽鹽 作用時間由作用時間由5 5小時延長到小時延長到4 4周。周。l胰島素胰島素+ +魚精蛋白魚精蛋白+ +鋅鋅形成的復(fù)鹽等等形成的復(fù)鹽等等均可延效。均可延效。l魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有魚精蛋白鋅胰島素（胰島素半衰期只有9 9minmin）藥效從藥效從6 6h h延長到延長到18-2418-24h h。l例如例如：超慢性胰島素鋅晶粒大約：超慢性胰島素鋅晶粒大約1010mm，在體內(nèi)在體內(nèi)作用時間為作用時間為3030h h；l半慢性胰島素鋅晶粒不超過半慢性胰島素鋅晶粒不超過2 2mm，在體內(nèi)作用時在體內(nèi)作用時間為間為12-1412-14h h。l再如再如：口服微粉化的阿司匹林：口服微

28、粉化的阿司匹林8 8h h后排泄到尿中水后排泄到尿中水楊酸的量為楊酸的量為203.4203.4mgmg；l而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林而服用相同劑量未經(jīng)微分化的阿司匹林8 8h h后排泄后排泄到尿中水楊酸的量僅為到尿中水楊酸的量僅為149.9149.9mgmg。l主要理論依據(jù)是主要理論依據(jù)是FicksFicks第一擴散定律：第一擴散定律： l其中：其中：dM/dtdM/dt：釋放速度；釋放速度； A A：表面積；表面積；D D：擴散擴散系數(shù)；系數(shù)；K K： 藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L L： 包衣層厚度；包衣層厚度；C C： 膜內(nèi)外藥物濃度之差。膜內(nèi)外藥

29、物濃度之差。LCADKdtdMl以擴散作用為主，釋放藥物有三以擴散作用為主，釋放藥物有三個過程：個過程： 1.通過水通過水不溶性膜不溶性膜擴散擴散3.通過聚通過聚合物骨架合物骨架擴散擴散2.通過含水性孔道通過含水性孔道的膜擴散的膜擴散l如以如以CAP、EC等為膜材料包衣的片劑或小丸裝等為膜材料包衣的片劑或小丸裝的膠囊劑，或微囊制成的片劑、膠囊劑等，其的膠囊劑，或微囊制成的片劑、膠囊劑等，其釋釋藥速率可用藥速率可用Ficks 定律定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)：為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)： 式中：式中：J-釋放速率，即單位時間內(nèi)的釋放量；釋放速率，即單位時間內(nèi)的釋放量；Cm-藥物在藥物在膜內(nèi)溶解度；膜內(nèi)溶解

30、度；C-膜外介質(zhì)中藥物濃度，膜外介質(zhì)中藥物濃度，-膜厚度；膜厚度；Pm-膜膜的穿透系數(shù)。的穿透系數(shù)。)(CCPJmml在在CAP或或CA 、EC中，加入一定量的中，加入一定量的MC、PEG、PVP等水溶性高分子材料組成的膜材料，在與體液等水溶性高分子材料組成的膜材料，在與體液接觸時，水溶性部分溶于水，在膜上形成無數(shù)的孔接觸時，水溶性部分溶于水，在膜上形成無數(shù)的孔道，溶解的藥物可以通過這些水性孔道擴散。其道，溶解的藥物可以通過這些水性孔道擴散。其釋釋藥速率方程仍可用藥速率方程仍可用Ficks定律定律為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表為基礎(chǔ)導(dǎo)出的下式表達(dá)：達(dá)：)(CCPJmml骨架型緩釋、控釋制劑的釋藥規(guī)律可用骨

31、架型緩釋、控釋制劑的釋藥規(guī)律可用Higuchi方方程表示：程表示：l式中：式中：q-單位面積時間單位面積時間t的累積釋放量；的累積釋放量；D藥物在介質(zhì)中藥物在介質(zhì)中的擴散系數(shù)；的擴散系數(shù)；骨架的空隙率；骨架的空隙率；Cf藥物在骨架中的藥量；藥物在骨架中的藥量；C藥物在介質(zhì)中的藥量；藥物在介質(zhì)中的藥量；骨架空隙的彎曲率骨架空隙的彎曲率2/1/)2(tCCDqfl如果要達(dá)到緩釋或控釋作用，必須從處方和如果要達(dá)到緩釋或控釋作用，必須從處方和工藝方面減小工藝方面減小D、Cf或增大或增大，以降低在，以降低在t時間時間內(nèi)單位面積的積累釋放量內(nèi)單位面積的積累釋放量q。如果其他參數(shù)都。如果其他參數(shù)都是常數(shù)，則

32、釋放量與時間的平方根成正比，是常數(shù)，則釋放量與時間的平方根成正比，Higuchi方程可簡化為：方程可簡化為：l q-單位面積時間單位面積時間t的累積釋放量；的累積釋放量；k0-為常數(shù)。為常數(shù)。2/10tkq v包衣包衣 v制成微囊制成微囊v制成不溶性骨架片制成不溶性骨架片v增加粘度以降低擴散速率增加粘度以降低擴散速率 v制成乳劑制成乳劑 v制成植入劑制成植入劑 包衣包衣l 不同包衣小丸血藥濃度不同包衣小丸血藥濃度-時間曲線示意圖時間曲線示意圖l微囊的釋藥原理：微囊的釋藥原理：l微囊的囊膜是半透膜，微囊的囊膜是半透膜，在胃腸道中，水份可進(jìn)在胃腸道中，水份可進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥

33、物形成飽和溶液，然而擴形成飽和溶液，然而擴散于囊外的消化液中而散于囊外的消化液中而被機體吸收。釋藥速度被機體吸收。釋藥速度由囊膜的厚度、孔徑及由囊膜的厚度、孔徑及彎曲程度所決定。彎曲程度所決定。制成微囊制成微囊囊心物囊心物囊材囊材適合的藥物：適合的藥物：水溶性藥物水溶性藥物制備工藝：制備工藝： 將藥物與塑料混合；將藥物與塑料混合； 將藥物與塑料將藥物與塑料混合后，用有機溶媒制軟材，制顆粒；混合后，用有機溶媒制軟材，制顆粒； 將藥物將藥物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸發(fā)即成為藥物在塑料的溶于塑料的溶液中，溶媒蒸發(fā)即成為藥物在塑料的固體溶液，制粒后壓片。固體溶液，制粒后壓片。骨架材料：骨架材料：乙基纖維

34、素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙基纖維素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡膠等不溶性的無毒塑料。乙酸脂、硅橡膠等不溶性的無毒塑料。制成不溶性骨架片制成不溶性骨架片 釋藥情況與生理狀態(tài)（釋藥情況與生理狀態(tài)（如胃腸蠕如胃腸蠕動、動、pHpH差異、消化液中的電解質(zhì)差異、消化液中的電解質(zhì)及酶的含量等及酶的含量等）關(guān)系較小，故釋）關(guān)系較小，故釋藥比較穩(wěn)定，個體差異較小；藥比較穩(wěn)定，個體差異較??； 在骨架片中存在著在骨架片中存在著孔徑極細(xì)的孔徑極細(xì)的錯綜復(fù)雜的孔道，藥物粒子通過錯綜復(fù)雜的孔道，藥物粒子通過孔道向體液中擴散；孔道向體液中擴散； 通過胃腸道將所含的藥物釋出，通過胃腸道將所含的藥物釋出，而片劑

35、骨架無變化地隨糞便排出而片劑骨架無變化地隨糞便排出。 不不溶溶性性骨骨架架片片的的釋釋藥藥特特點點影響影響釋藥釋藥速度速度的的主要主要因素因素骨架的骨架的孔率孔率藥物藥物溶解度溶解度孔的孔的彎曲彎曲程度程度孔徑孔徑大小大小l主要用于注射劑或其他液體制劑，理論依據(jù)是主要用于注射劑或其他液體制劑，理論依據(jù)是Ficks第一擴散定律：第一擴散定律：LCADKdtdMfNRTD0 rf6D為擴散系數(shù)為擴散系數(shù) ，R為氣體常數(shù)，為氣體常數(shù)，T為絕對溫度，為絕對溫度，N為阿佛加德羅常數(shù)，為阿佛加德羅常數(shù)，f為摩擦系數(shù)為摩擦系數(shù) ，為介質(zhì)的粘度為介質(zhì)的粘度例如例如： 3%3%CMCCMC（羧甲基纖維素）用于普

36、魯卡因注射羧甲基纖維素）用于普魯卡因注射液，使止痛時間延長至液，使止痛時間延長至2424小時。小時。 PVA PVA（1.4%1.4%）用于毛果蕓香堿（）用于毛果蕓香堿（2%2%）滴眼劑）滴眼劑中，作用由中，作用由2828minmin延長至延長至5050minmin等。等。l對水溶性藥物，可對水溶性藥物，可將其溶液制成水將其溶液制成水/ /油（油（W/OW/O）型乳劑。型乳劑。在體內(nèi)水相中的藥在體內(nèi)水相中的藥物向油相擴散，再物向油相擴散，再由油相分配到體液，由油相分配到體液，因此有長效作用。因此有長效作用。l不溶性藥物熔融后倒入模不溶性藥物熔融后倒入模型中或用重壓法制成小柱型中或用重壓法制成小

37、柱形。一般不加任何輔料，形。一般不加任何輔料，用外科手術(shù)埋藏于皮下，用外科手術(shù)埋藏于皮下，吸收十分緩慢。藥效可長吸收十分緩慢。藥效可長達(dá)數(shù)月之久或達(dá)數(shù)月之久或12年。如睪年。如睪丸素、乙酸去氧皮質(zhì)激素、丸素、乙酸去氧皮質(zhì)激素、孕激素等均制成了植入劑。孕激素等均制成了植入劑。某些骨架型制劑，某些骨架型制劑，如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝如生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、親水凝膠骨架系統(tǒng)，膠骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中不僅藥物可從骨架中擴散擴散出來，而且出來，而且骨架本身也處于骨架本身也處于溶蝕溶蝕的過程。當(dāng)聚合物溶解時，藥的過程。當(dāng)聚合物溶解時，藥物擴散的路徑長度改變，這一復(fù)雜性則形成移動界物擴散的路徑長度改

38、變，這一復(fù)雜性則形成移動界面擴散系統(tǒng)。面擴散系統(tǒng)。 優(yōu)點優(yōu)點：材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架， 缺點：缺點：由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制由于影響因素多，其釋藥動力學(xué)較難控制。 片芯片芯：由水溶性藥物、水溶性聚合物：由水溶性藥物、水溶性聚合物（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成；（包括滲透活性物質(zhì)）或其他輔料組成； 半透膜殼半透膜殼：由水不溶性高分子材料組成：由水不溶性高分子材料組成（具有半透膜特性）；（具有半透膜特性）； 釋藥小孔釋藥小孔：用激光開或其他方法開。：用激光開或其他方法開。 見下圖見下圖半透膜半透膜釋藥孔釋藥孔片芯片芯(包括藥物和滲

39、透劑包括藥物和滲透劑)Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（單室）的結(jié)構(gòu)示意圖（單室） 藥物儲庫藥物儲庫：是儲存藥物的部分：是儲存藥物的部分 控速部分控速部分：即半透膜，由聚烯烴、聚酯、纖維：即半透膜，由聚烯烴、聚酯、纖維素酯、素酯、EudragitEudragit等構(gòu)成等構(gòu)成 能源能源：即能產(chǎn)生滲透壓的滲透劑，如低分子糖：即能產(chǎn)生滲透壓的滲透劑，如低分子糖類、無機鹽或有滲透活性的藥物類、無機鹽或有滲透活性的藥物 傳遞孔道傳遞孔道：激光打孔或在半透膜中加入水溶性：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔劑溶解后形成微孔致孔劑溶解后形成微孔 當(dāng)片劑與水接觸時，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，當(dāng)片劑與水接觸時，水即通過半透膜進(jìn)

40、入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約使藥物溶解成為飽和溶液，滲透壓約40535066Kpa（體液滲透壓體液滲透壓760Kpa）, ,以膜內(nèi)以膜內(nèi)外的滲透壓為動力（滲透壓之差外的滲透壓為動力（滲透壓之差) )，藥物的飽和，藥物的飽和溶液由釋藥小孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)來的溶液由釋藥小孔持續(xù)流出，其量與滲透進(jìn)來的水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。水量相等，直到片心內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。v當(dāng)片心中藥物未完全溶解時，釋藥速率按零級當(dāng)片心中藥物未完全溶解時，釋藥速率按零級速度恒速釋放；速度恒速釋放；v當(dāng)片芯中藥物濃度低于飽和溶液時，釋藥速率當(dāng)片芯中藥物濃度低于飽和溶液時，釋藥速率按拋物線下降。

41、按拋物線下降。v從小孔中流出的溶液與通過半透膜的水量相等。從小孔中流出的溶液與通過半透膜的水量相等。v釋藥速率不受為腸道釋藥速率不受為腸道pH、胃腸蠕動的影響。胃腸蠕動的影響。v半透膜的厚度、孔徑和孔率；半透膜的厚度、孔徑和孔率；v片心的處方組成；片心的處方組成； v釋藥小孔的直徑大小。釋藥小孔的直徑大小。v構(gòu)造構(gòu)造：在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透性的具有彈性或可移動的隔膜將其分成兩室：一室性的具有彈性或可移動的隔膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室為滲透室為藥室，另一室為滲透室( (見圖見圖) )v片芯為難溶性藥物時，可采用雙層或雙室滲透泵片片芯為

42、難溶性藥物時，可采用雙層或雙室滲透泵片v特點特點：滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動，從而擠壓藥室，透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋出由于在釋藥過程中，藥室的使藥物從釋藥孔釋出由于在釋藥過程中，藥室的體積將發(fā)生變化，其釋藥速率有其獨特的規(guī)律體積將發(fā)生變化，其釋藥速率有其獨特的規(guī)律. . l雙室滲透泵控釋制劑釋藥雙室滲透泵控釋制劑釋藥原理：原理：l利用下層或下室中聚合物作推動劑，它利用下層或下室中聚合物作推動劑，它溶脹并溶解時產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓，溶脹并溶解時產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓，使上層藥物混懸液在

43、壓力作用下而擠出。使上層藥物混懸液在壓力作用下而擠出。l通過樹脂進(jìn)行離子交換。通過樹脂進(jìn)行離子交換。樹脂：樹脂：由水不溶性交聯(lián)聚合物組成，聚合物鏈的重復(fù)由水不溶性交聯(lián)聚合物組成，聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合在樹脂上。單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合在樹脂上。機理：機理：當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換團接觸時，當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。通過交換將藥物游離釋放出來。 樹脂樹脂+藥物藥物- + X- 樹脂樹脂+X- + 藥物藥物- 樹脂樹脂-藥物藥物+ + Y+ 樹脂樹脂-X- + 藥物藥物+式中：式中：X-、 Y+為消化道中的離子為消化道中的

44、離子, ,交換后，游離的藥交換后，游離的藥物從樹脂中擴散出來。物從樹脂中擴散出來。影響因素影響因素 擴散面積擴散面積 擴散路徑長度擴散路徑長度 樹脂的剛性（樹脂制備過程中交聯(lián)劑樹脂的剛性（樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)）用量的函數(shù)） 注意事項注意事項 只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂只有解離型的藥物才適用于制成藥樹脂 離子交換樹脂的交換容量甚少，劑量大離子交換樹脂的交換容量甚少，劑量大的藥物不適于制成藥樹脂的藥物不適于制成藥樹脂 The design of sustained-release and controlled-release preparations1. 影響口服緩、控釋制劑設(shè)計

45、的因素影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素2. 緩、控釋制劑設(shè)計的內(nèi)緩、控釋制劑設(shè)計的內(nèi)容容 3. 釋放度及體內(nèi)外相關(guān)性釋放度及體內(nèi)外相關(guān)性l l 藥物的解離度和水溶性藥物的解離度和水溶性 l 藥物的分配系數(shù)藥物的分配系數(shù) l 藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì) 藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性 l 藥物的劑量藥物的劑量 影響設(shè)計的因素影響設(shè)計的因素 l 藥物的生物半衰期藥物的生物半衰期 l 動力學(xué)性質(zhì)動力學(xué)性質(zhì) 藥物的吸收特性藥物的吸收特性 l 藥物的代謝藥物的代謝 l 晝夜節(jié)律晝夜節(jié)律 l 藥物的運行狀態(tài)藥物的運行狀態(tài) l 藥物劑量l 藥理學(xué)性質(zhì)l 治療指數(shù)l 晝夜節(jié)律l生理因素 藥物的運行狀態(tài)l 食物的影響 解

46、離度為藥物本身的酸堿性，非解離解離度為藥物本身的酸堿性，非解離型藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，有利于藥型藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，有利于藥物的吸收。物的吸收。 例如：市場銷售的紅霉素，均為腸溶例如：市場銷售的紅霉素，均為腸溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破壞。衣片，目的是防止在胃酸作用下被破壞。 紅霉素紅霉素：Pka=8.6，呈弱堿性藥物。呈弱堿性藥物。l在胃液中在胃液中，形成鹽，解離度大，故，形成鹽，解離度大，故難以通過生物膜，不利于吸收；難以通過生物膜，不利于吸收；l在腸液中在腸液中，以分子狀態(tài)存在，解離，以分子狀態(tài)存在，解離度小，因此是吸收有利的環(huán)境。度小，因此是吸收有利的環(huán)境。l直觀地看，似乎

47、非解離型藥物易透直觀地看，似乎非解離型藥物易透過生物膜，吸收好。但其過生物膜，吸收好。但其水溶性低水溶性低，而而由擴散機制控制的給藥系統(tǒng)由擴散機制控制的給藥系統(tǒng)，其，其藥物的釋放可能取決于藥物在水性藥物的釋放可能取決于藥物在水性介質(zhì)中的介質(zhì)中的溶解度溶解度。l例如，文獻(xiàn)報道阿斯匹林片例如，文獻(xiàn)報道阿斯匹林片在小腸中吸收比在在小腸中吸收比在胃液中吸收的好胃液中吸收的好。l因為藥物是以固體形式服用，意味著藥物在被因為藥物是以固體形式服用，意味著藥物在被吸收之前，要經(jīng)歷吸收之前，要經(jīng)歷釋放、溶解過程，在釋放過釋放、溶解過程，在釋放過程中，其溶解度可能發(fā)生幾個數(shù)量級的變化程中，其溶解度可能發(fā)生幾個數(shù)量

48、級的變化。阿斯匹林在胃中溶解小阿斯匹林在胃中溶解小，在小腸偏堿性環(huán)境中在小腸偏堿性環(huán)境中溶解度很大。溶解度很大。l油水分配系數(shù)是指藥物在油、水中溶解度的比值。油水分配系數(shù)是指藥物在油、水中溶解度的比值。v油水分配系數(shù)高的藥物，脂溶性大，水溶性小，油水分配系數(shù)高的藥物，脂溶性大，水溶性小，易通過生物膜。此類藥物能局限于細(xì)胞的脂質(zhì)膜易通過生物膜。此類藥物能局限于細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，通常能在肌體內(nèi)滯留較長時間。中，通常能在肌體內(nèi)滯留較長時間。v油水分配系數(shù)很低的藥物，透過生物膜較困難，油水分配系數(shù)很低的藥物，透過生物膜較困難，從而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的選擇，從而造成生物利用度低。因此，聚合物

49、膜的選擇，很大程度上取決于藥物的分配特性。很大程度上取決于藥物的分配特性。 口服給藥的藥物，在到達(dá)體循環(huán)的過程中，要同時口服給藥的藥物，在到達(dá)體循環(huán)的過程中，要同時經(jīng)受經(jīng)受酸、堿的水解酸、堿的水解和和酶的降解酶的降解作用。因此要保證藥作用。因此要保證藥物的穩(wěn)定性，必須采取一定的制劑手段。如：物的穩(wěn)定性，必須采取一定的制劑手段。如：v對酸不穩(wěn)定的藥物，可包腸衣膜，如紅霉素制成腸對酸不穩(wěn)定的藥物，可包腸衣膜，如紅霉素制成腸溶包衣片；溶包衣片；v在小腸中不穩(wěn)定的藥物，不易制成緩、控釋制劑，在小腸中不穩(wěn)定的藥物，不易制成緩、控釋制劑，其生物利用度降低。因為小腸也是藥物吸收的最佳其生物利用度降低。因為小

50、腸也是藥物吸收的最佳場所。場所。 緩、控釋制劑的劑量應(yīng)在緩、控釋制劑的劑量應(yīng)在0.51.0g ，如果超，如果超限，為了方便服用，可壓成限，為了方便服用，可壓成異型片異型片，但其大但其大小不能無限增大，否則服用不便。小不能無限增大，否則服用不便。 另外，另外， 可可采用二次服多片的方法采用二次服多片的方法，降低每，降低每片的含量，或制成緩釋顆粒劑應(yīng)用。片的含量，或制成緩釋顆粒劑應(yīng)用。 還可以選擇其他劑型如還可以選擇其他劑型如顆粒劑、微丸劑顆粒劑、微丸劑等。等。l一般而言，半衰期短的藥物（一般而言，半衰期短的藥物（t1/21h）或半或半衰期很長的藥物（衰期很長的藥物（t1/224h）不適于制備緩、

51、不適于制備緩、控釋制劑?？蒯屩苿?l半衰期（半衰期（t1/2）為為2 28h的藥物最適合制備緩、的藥物最適合制備緩、控釋制劑。控釋制劑。 v吸收速度常數(shù)低的藥物，不適合制成緩釋制劑；吸收速度常數(shù)低的藥物，不適合制成緩釋制劑； v在小腸局部有吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；在小腸局部有吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；v通過主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；通過主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物，不適合制成緩釋制劑；v吸收差的藥物，不適合制成緩釋制劑。吸收差的藥物，不適合制成緩釋制劑。l在吸收前有代謝作用的藥物在吸收前有代謝作用的藥物( (即具有首過作用的藥即具有首過作用的藥物）物），生物利用度低。生物利

52、用度低。l緩釋制劑的生物利用度緩釋制劑的生物利用度F緩緩F普普。因為體內(nèi)的酶有。因為體內(nèi)的酶有飽和性，緩慢釋藥，被酶破壞的量多。飽和性，緩慢釋藥，被酶破壞的量多。l例如：腸壁存在的多巴脫羧酶濃度高例如：腸壁存在的多巴脫羧酶濃度高l左旋多巴左旋多巴 多巴脫羧酶多巴脫羧酶 多巴胺多巴胺l治療有治療有“明顯晝夜節(jié)律明顯晝夜節(jié)律”疾病的藥物不易制疾病的藥物不易制成緩控釋制劑。成緩控釋制劑。l如：哮喘病人晚間病情較重；如：哮喘病人晚間病情較重；l胃酸分泌量一晝夜中通常以夜間（胃酸分泌量一晝夜中通常以夜間（20-2220-22h h）最大；最大；l心絞痛病人凌晨心絞痛病人凌晨2-32-3點發(fā)病率較高等。點

53、發(fā)病率較高等。l口服的藥物（或同食物一起）經(jīng)過消化道，其滯留口服的藥物（或同食物一起）經(jīng)過消化道，其滯留時間取決于胃腸道的生理狀態(tài)。時間取決于胃腸道的生理狀態(tài)。 v在消化期內(nèi)給藥，藥物可以在胃內(nèi)停留在消化期內(nèi)給藥，藥物可以在胃內(nèi)停留3h或更長時或更長時間，具體時間與食物的質(zhì)量有關(guān)；間，具體時間與食物的質(zhì)量有關(guān)；v在消化間歇期給藥，藥物則可能迅速送入小腸。在消化間歇期給藥，藥物則可能迅速送入小腸。v小于小于2.5mm的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、微球、納米囊、納米粒等），口服后不受食物的影微球、納米囊、納米粒等），口服后不受食物的影響。在設(shè)計口服緩、控釋

54、制劑時必須考慮。響。在設(shè)計口服緩、控釋制劑時必須考慮。藥物藥物的的選擇選擇設(shè)計要求設(shè)計要求劑量劑量計算計算從疾病類型、從疾病類型、要物自身的要物自身的性質(zhì)考慮，性質(zhì)考慮，該書中已講該書中已講過過生物利用度生物利用度波動度波動度t t1/21/2l生物利用度（生物利用度（bioavialability）： 緩、控釋制劑緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80120%范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。l若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計1212h h給藥給藥一次一次的緩的緩 、控釋制劑；、控釋制劑；l若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則

55、可考若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計慮設(shè)計2424h h給藥一次給藥一次的緩的緩 、控釋制劑。、控釋制劑。 波動度：波動度： 穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比。穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比。 緩釋制劑緩釋制劑 普通制劑普通制劑 一般一般t1/2短，治療指數(shù)窄的藥物，短，治療指數(shù)窄的藥物， 可設(shè)計可設(shè)計12h服藥一次服藥一次的緩的緩 、控釋制劑、控釋制劑； 一般一般t1/2長，治療指數(shù)寬的藥物，長，治療指數(shù)寬的藥物， 可設(shè)計可設(shè)計24h給藥一次給藥一次的緩的緩 、控釋制劑、控釋制劑。 一般是根據(jù)普通制劑的用法和用量，確定緩、控一般是根據(jù)普通制劑的用法和用量，確定緩、控釋制劑的用藥劑量。釋制劑

56、的用藥劑量。 經(jīng)驗方法經(jīng)驗方法：普通制劑每天用藥兩次，每次：普通制劑每天用藥兩次，每次 20mg，改為緩、控釋制劑一天用藥一次，劑量為改為緩、控釋制劑一天用藥一次，劑量為40mg。 通過動力學(xué)方法計算通過動力學(xué)方法計算： 緩、控釋制劑按其釋藥行為可分為以下幾類：緩、控釋制劑按其釋藥行為可分為以下幾類： 1. 僅含緩釋或控釋部分，不含速釋部分：僅含緩釋或控釋部分，不含速釋部分： 2. 既含緩釋部分，又含速釋部分既含緩釋部分，又含速釋部分l例題：某普通制劑每次給藥劑量為例題：某普通制劑每次給藥劑量為15mg，日服日服4次臨床療效很好，現(xiàn)擬設(shè)計日服次臨床療效很好，現(xiàn)擬設(shè)計日服2次的緩釋制次的緩釋制劑

57、，求緩釋制劑的總劑量和速釋部分、緩釋部劑，求緩釋制劑的總劑量和速釋部分、緩釋部分的劑量各為多少？分的劑量各為多少？(已知：已知：ka=2.0h-1, V=10L , ke=0.346h-1, F=1) l結(jié)果：緩釋制劑的總劑量為：緩釋制劑的總劑量為：32.432.4mgmg 速釋部分的劑量為：速釋部分的劑量為：12.412.4mgmg 緩釋部分的劑量為：緩釋部分的劑量為：3030mgmgl控釋制劑速、緩部分同時釋藥控釋制劑速、緩部分同時釋藥l血藥濃度血藥濃度- -時間曲線示意圖時間曲線示意圖 l控釋制劑速、緩部分間隔釋藥控釋制劑速、緩部分間隔釋藥 l血藥濃度血藥濃度-時間曲線示意圖時間曲線示意圖 l1. 1. 體外釋放度測定的儀器設(shè)備體外釋放度測定的儀器設(shè)備l2 2釋放試驗的介質(zhì)釋放試驗的介質(zhì)l3. 3. 取樣點的設(shè)計與釋放標(biāo)準(zhǔn)取樣點的設(shè)計與釋放標(biāo)準(zhǔn)l4 4藥物釋放曲線的擬合藥物釋放曲線的擬合l5. 5. 體內(nèi)外相關(guān)性體內(nèi)外相關(guān)性 2005年版藥典二部規(guī)定年版藥典二部規(guī)定緩、控釋制劑體外釋放度試驗可可用溶出度測定第一法與第二法的裝置，此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流用溶出度測定第一法與第二法的裝置，此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流室法等。室法等。v溶出度測定第一法溶出度測定第一法裝置裝置即轉(zhuǎn)藍(lán)法，轉(zhuǎn)速即轉(zhuǎn)藍(lán)法