第二章免疫器官的結構與功能

1、第二章 免疫組織和器官目的要求： 1掌握中樞免疫器官骨髓、胸腺的功能；外周免疫器官淋巴結、脾及黏膜相關淋巴組織的功能 2熟悉免疫器官的組成及結構 3了解淋巴細胞的歸巢與再循環(huán)的意義教學時數：2學時概述免疫系統(tǒng)是執(zhí)行免疫功能的機構。是由免疫器官、免疫細胞和免疫分子所組成。免疫器官根據功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初級（一級）和次級（二級）淋巴器官。中樞免疫器官是各類免疫細胞發(fā)生、分化和成熟的場所。外周免疫器官是淋巴細胞和其他免疫細胞定居、增殖以及產生免疫應答的場所。免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答有關的所有細胞。免疫分子是指免疫細胞的產物。淋巴細胞和其他免疫細胞

2、不僅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮膚等組織中。免疫細胞和免疫分子還可通過血液循環(huán)在體內各處巡游，持續(xù)地執(zhí)行識別和排除抗原性異物的功能。既相互協(xié)作，又相互制約，使免疫應答既能有效地又能在適度的范圍內進行。第一節(jié)中樞免疫器官Central immune organ 或稱初級淋巴器官（primary lymphoid organ），是免疫細胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場所。由骨髓（腔上囊）和胸腺組成。一、骨髓（一）骨髓的結構與造血微環(huán)境造血細胞 造血組織（造血） 紅骨髓血竇黃骨髓。（二）骨髓的功能1各類血細胞和免疫細胞發(fā)生場所（見下圖）骨髓多能造血干細胞（pluripotent hema

3、topoietic stem cell，HSC）具有自我更新和分化的能力，在骨髓微環(huán)境影響下，可經過定向干細胞、祖細胞、前體細胞等分化階段，最終分化、成熟為各種血細胞。2B、NK分化成熟場所3發(fā)生再次體液免疫應答的主要部位附：造血干細胞與免疫細胞的生成1. HSC的起源 卵黃囊（23W）®肝、脾（37M）®骨髓（胚胎末期、出生）多能造血干細胞的潛能：自我更新self-renewing和分化differentiation（最初分化為）共同淋巴樣祖細胞和共同髓樣祖細胞等2. HSC的表面標志 CD34、c-kit(CD117)CD34：表達于14%骨髓細胞，逐漸下降至成熟血細胞

4、不表達CD117：是干細胞因子SCF的受體，表達于14%骨髓細胞Lin- 細胞：（譜系陰性細胞）：早期造血干細胞 紅母細胞-紅細胞 巨核細胞-血小板 髓樣祖細胞 肥大細胞 嗜堿性粒 髓系祖細胞 嗜酸性粒多能干細胞 中粒 粒-單核干細胞 MO DC T 淋巴樣祖細胞 B NK DC3.HSC的分化及免疫細胞的生成（1）多能造血干細胞自我更新和分化機制骨髓、胸腺微環(huán)境是其發(fā)育分化必要條件通過動物體內或人工體外半固體微環(huán)境條件模擬，可進行造血干細胞分化的研究。A.分泌CK或其他介質胸腺基質細胞分泌IL7、胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素使T成熟骨髓基質細胞分泌IL7，proB preB骨髓及胸腺基質細

5、胞分泌CSFs促不同譜系細胞生長分化B.造血微環(huán)境基質細胞經AM、細胞外基質與干細胞及其分化的血細胞相互作用，提供剌激信號（2）髓樣干細胞及分化紅系：EPO紅細胞生成素髓樣干細胞（EPO、SCF存在下）紅細胞集落形成單位（CFU-E）巨核系：TPO血小板生成素髓樣干細胞（TPO、IL-6、IL-11）巨核細胞集落形成 單位（CFU-MeG）粒單系：GM-CSF、SCF、IL3髓樣干細胞具有產生粒細胞系、紅細胞系、巨核細胞系和單核-巨噬細胞系潛能的集落形成單位（CFU-GEMM）（在G-CSF/M-CSF/GM-CSF、SCF、IL-3存在下）中性粒細胞或單核/巨噬細胞嗜酸性粒細胞：GM-CSF

6、、 IL5、IL3髓樣干細胞CFU-GEMM（在GM-CSF、IL-5、IL-3存在下）嗜酸粒細胞集落形成單位（CFU-Eos）嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞：IL5、TGF髓樣干細胞CFU-GEMM（在IL-5、TGF-存在下）嗜堿性粒細胞集落形成 單位（CFU-Baso）IL-3、IL-4 嗜堿性粒細胞（3）淋巴樣干細胞及分化T譜系胸腺內T獲得功能性TCR的表達、自身MHC限制、自身耐受A.TCR和鏈基因重排T細胞占總數9599%，T細胞占總數15%DN階段鏈基因重排，與preT替代鏈組成pT：，即preT IL-7使preT 后期增殖，分化成DP細胞，鏈基因重排，即TCRB. CD3、CD4、

7、CD8表達DN階段 胸腺淋巴樣干細胞不表達CD3、CD4、CD8DP階段 CD4+、CD8+（DP）、低表達CD3 TCR開始表達，CD3增多SP階段 DP與胸腺上皮膜抗原肽-MHC/復合物結合發(fā)育為SP細胞：與類分子結合DP細胞，CD8高，CD4少至消失與類分子結合DP細胞，CD4高，CD8少至消失胸腺陽性選擇positive selection：DP-抗原肽-MHC/復合物不結合或高親和力，95%凋亡，陽性選擇分化為SP，獲自身MHC限制 胸腺陰性選擇negative selection：SP-抗原肽-MHC/復合物（DC、M）高親和力，被刪除，進入外周T不針對自身抗原，獲T中樞免疫耐受小

8、結：胸腺發(fā)育三階段、陽陰性選擇后，SP細胞（CD4+ CD8-及CD4- CD8+）獲自身MHC限制和中樞免疫耐受，進入外周T庫。B譜系來源于骨髓淋巴干細胞。早期B細胞的增殖分化與骨髓造血微環(huán)境密切相關。骨髓基質中的細胞因子和黏附分子是B細胞發(fā)育的必要條件。A.Ig重輕鏈基因重排 ProB-重鏈V區(qū)重排（順序：D-J、V-D-J）大PreB-完成重鏈（）重排并表達小PreB-輕鏈V- J重排未成熟B-表達mIgM，遇抗原 克隆刪除 中樞耐受 成熟B-表達mIgM、mIgD，受抗原剌激發(fā)生免疫應答B(yǎng). Ig(CD79a)/Ig(CD79b) B重要標志，ProB即表達，介導信號傳遞C.5和Vpr

9、eB 大PreB的受體：鏈和5-VpreB/替代輕鏈組成 NK來源：骨髓表面標志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+耐受機制：生理條件下抑制性R占優(yōu)勢（KIR2DL、3DL和CD94-NKG2A），識別MHC類分子，而處于受抑制狀態(tài)。腫瘤或V感染時MHC分子下調，解除抑制，殺傷敏感。二、胸腺（一）胸腺的結構基本結構單位是胸腺小葉，分皮質和髓質兩部分。胸腺實質由胸腺細胞和基質細胞組成。胸腺細胞絕大多數為處在不同發(fā)育階段的未成熟T細胞?；|細胞包括胸腺上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。胸腺淺皮質層中有前T細胞（前胸腺細胞），深皮質層內有皮質胸腺細胞，髓質層中的髓質胸腺細胞輸出到外周即為T細

10、胞。（二）胸腺微環(huán)境 胸腺上皮細胞是胸腺微環(huán)境最重要的組分，以兩種方式參與胸腺細胞的分化：1分泌CK和胸腺肽，調節(jié)胸腺細胞的發(fā)育和細胞間相互作用，促進胸腺細胞增殖、分化、發(fā)育。2細胞間相互作用，促進胸腺細胞增殖、分化、發(fā)育。3胞外基質，如膠原蛋白，網狀纖維蛋白，葡萄糖胺聚糖促上皮細胞與胸腺細胞接觸。（三）胸腺的功能1. 胸腺是T分化、發(fā)育、成熟場所、胸腺細胞在胸腺微環(huán)境作用下，最終生成CD4+T、CD8+T。趨化因子 皮質 （95%）前T細胞 進入胸腺 大部分凋亡 髓質（5%） T細胞亞群（具不同功能） 1% 外周免疫器官特定的胸腺依賴區(qū) 陽性選擇胸腺細胞 識別自身MHC-抗原肽復合體的T細胞

11、 陰性選擇胸腺細胞 產生對自身成分耐受的T細胞群體 （禁忌細胞株）胸腺上皮細胞和其他基質細胞產生的胸腺激素和細胞因子在胸腺細胞的分化成熟過程中，也起著重要的誘導作用。 2. 免疫調節(jié)功能3. 參與自身免疫耐受的建立與維持第二節(jié) 外周免疫器官Peripheral immune organ或稱次級淋巴器官（secondary lymphoid organ）由淋巴結、脾、黏膜免疫系統(tǒng)組成。外周免疫器官是淋巴細胞和其他免疫細胞定居、增殖以及產生免疫應答的場所。一、淋巴結 300-500個（一）淋巴結的結構 分皮質和髓質。1被膜和小梁2. 皮質區(qū) 分淺皮質和深皮質區(qū)。 淺皮質區(qū) B細胞定居，稱非胸腺依賴

12、區(qū)（thymus-independent area）。 初級濾泡、次級濾泡深皮質區(qū)（副皮質區(qū)） T細胞定居，稱胸腺依賴區(qū)（thymus-dependent area并指狀樹突狀細胞和濾泡樹突狀細胞）。深皮質區(qū)的毛細血管后小靜脈（高內皮小靜脈high endothelial venule,HEV）由高立方內皮細胞組成，與淋巴細胞再循環(huán)過程有關。皮質淋巴竇：2髓質區(qū) 由髓索和髓竇組成。髓索中含有B細胞、漿細胞和巨噬細胞等。髓竇內為淋巴液通道，與輸出淋巴管相通。（二）淋巴結的功能（免疫功能）1過濾和清除異物（病原體、毒素、有害異物）2產生免疫應答 T（深皮質區(qū)75%）、B（淺皮質區(qū)25%）定居場所免

13、疫應答場所淋巴細胞再循環(huán) （血淋巴細胞-HEV-輸出淋巴管-胸導管-左鎖骨下靜脈反回）二、脾（一）結構 外包被膜，實質分白髓和紅髓。 白髓內沿中央動脈分布的淋巴組織稱淋巴鞘，主要由T細胞組成，為胸腺依賴區(qū)。白髓內有淋巴小結和生發(fā)中心，含大量B細胞，為胸腺非依賴區(qū)。（二）功能（免疫功能）1T（40%）、B（60%）細胞定居的場所2免疫應答發(fā)生的場所3合成某些生物活性物質如補體4血液濾過功能（病原體、衰老紅白細胞、免疫復合物、異物）5. 造血功能 三、黏膜免疫系統(tǒng)muscosal immune system,MIS亦稱黏膜相關淋巴組織muscosal-associated lymphoid tis

14、sue,MALT 人體粘膜400m2，50%淋巴組織在粘膜（一）MALT的組成1腸相關淋巴組織 gut-associated lymphoid tissue,GALT包括派氏集合淋巴結、淋巴小結（淋巴濾泡）、上皮細胞間淋巴細胞、固有層彌散淋巴細胞，（1） M細胞（memberanous epithelial cell or microfold cell膜上皮細胞或微皺褶細胞）：通過吸附、胞飲或內吞攝入腸腔內抗原，以囊泡形式轉動并傳遞給M、DC，再由這些APC提呈給淋巴細胞。（2）上皮細胞間淋巴細胞（intraepithelial lymphocyte,IEL，小腸黏膜上皮細胞內） 40%表型與

15、+ T相同，為胸腺依賴性 60%表型與+ T相同，直接由骨髓遷移至腸上皮分化成熟在免疫監(jiān)視和細胞介導的黏膜免疫中具有重要作用。2鼻相關淋巴組織（nassal-associated lymphoid tissue,NALT）分別位于扁桃體和鼻后淋巴組織，共同組成韋氏環(huán)3支氣管相關淋巴組織（bronchial-associated tissue，BALT）支氣管上皮下?？乖萑肓馨蜑V泡上皮隱窩，B接受剌激增殖，形成生發(fā)中心（二）MALT的功能及其特點1參與黏膜局部免疫應答 2SIgA抗感染3誘導口服抗原產生免疫耐受：生物學意義阻止機體對腸腔內共棲的正常菌群產生免疫應答；治療自身免疫病提供新途徑。附

16、：皮膚相關淋巴組織（SALT）也稱皮膚免疫系統(tǒng)。皮膚的表皮層和真皮層中均有免疫細胞存在。表皮層中的郎格罕斯細胞屬于樹突狀細胞。表皮層中有少量的表皮內淋巴細胞，幾乎都是T細胞。第三節(jié) 淋巴細胞歸巢與再循環(huán)一、淋巴細胞歸巢概念：成熟淋巴細胞離開中樞免疫器官后，經血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區(qū)域，稱為淋巴細胞的歸巢（lymphocyte homing）機制：淋巴細胞歸巢受體lymphocyte homing receptor與相應配體（血管地址素vascular addressin血管內皮細胞，尤其是HEV）相互作用結果二、淋巴細胞再循環(huán)1概念：淋巴細胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復循環(huán)的過程（lymphocyte recirculation）2途徑 （1）淋巴結 LC-HEV-輸出淋巴管-胸導管-左鎖骨下靜脈返回 （2）脾 LC經脾A-白髓-脾索-脾血竇-脾V返回 （3）其他組織 LC-毛細血管-組織間隙-隨組織液流回淋巴結-胸導管或血液循環(huán)3意義 （1）LC在外周分布更合理 （2）淋巴組織不斷補充LC （3）增加抗原與APC接觸機會 （4）將免疫器官與組織連成整體小結：免疫系統(tǒng)是由免疫器官、免疫細胞和免疫分子所組成。免疫器官根據功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初級（一級）和次