第二章免疫器官的結(jié)構與功能

1、第二章 免疫組織和器官目的要求： 1掌握中樞免疫器官骨髓、胸腺的功能；外周免疫器官淋巴結(jié)、脾及黏膜相關淋巴組織的功能 2熟悉免疫器官的組成及結(jié)構 3了解淋巴細胞的歸巢與再循環(huán)的意義教學時數(shù)：2學時概述免疫系統(tǒng)是執(zhí)行免疫功能的機構。是由免疫器官、免疫細胞和免疫分子所組成。免疫器官根據(jù)功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初級（一級）和次級（二級）淋巴器官。中樞免疫器官是各類免疫細胞發(fā)生、分化和成熟的場所。外周免疫器官是淋巴細胞和其他免疫細胞定居、增殖以及產(chǎn)生免疫應答的場所。免疫細胞是指參與免疫應答或與免疫應答有關的所有細胞。免疫分子是指免疫細胞的產(chǎn)物。淋巴細胞和其他免疫細胞

2、不僅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮膚等組織中。免疫細胞和免疫分子還可通過血液循環(huán)在體內(nèi)各處巡游，持續(xù)地執(zhí)行識別和排除抗原性異物的功能。既相互協(xié)作，又相互制約，使免疫應答既能有效地又能在適度的范圍內(nèi)進行。第一節(jié)中樞免疫器官Central immune organ 或稱初級淋巴器官（primary lymphoid organ），是免疫細胞發(fā)生、分化、發(fā)育和成熟的場所。由骨髓（腔上囊）和胸腺組成。一、骨髓（一）骨髓的結(jié)構與造血微環(huán)境造血細胞 造血組織（造血） 紅骨髓血竇黃骨髓。（二）骨髓的功能1各類血細胞和免疫細胞發(fā)生場所（見下圖）骨髓多能造血干細胞（pluripotent hema

3、topoietic stem cell，HSC）具有自我更新和分化的能力，在骨髓微環(huán)境影響下，可經(jīng)過定向干細胞、祖細胞、前體細胞等分化階段，最終分化、成熟為各種血細胞。2B、NK分化成熟場所3發(fā)生再次體液免疫應答的主要部位附：造血干細胞與免疫細胞的生成1. HSC的起源 卵黃囊（23W）®肝、脾（37M）®骨髓（胚胎末期、出生）多能造血干細胞的潛能：自我更新self-renewing和分化differentiation（最初分化為）共同淋巴樣祖細胞和共同髓樣祖細胞等2. HSC的表面標志 CD34、c-kit(CD117)CD34：表達于14%骨髓細胞，逐漸下降至成熟血細胞

4、不表達CD117：是干細胞因子SCF的受體，表達于14%骨髓細胞Lin- 細胞：（譜系陰性細胞）：早期造血干細胞 紅母細胞-紅細胞 巨核細胞-血小板 髓樣祖細胞 肥大細胞 嗜堿性粒 髓系祖細胞 嗜酸性粒多能干細胞 中粒 粒-單核干細胞 MO DC T 淋巴樣祖細胞 B NK DC3.HSC的分化及免疫細胞的生成（1）多能造血干細胞自我更新和分化機制骨髓、胸腺微環(huán)境是其發(fā)育分化必要條件通過動物體內(nèi)或人工體外半固體微環(huán)境條件模擬，可進行造血干細胞分化的研究。A.分泌CK或其他介質(zhì)胸腺基質(zhì)細胞分泌IL7、胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素使T成熟骨髓基質(zhì)細胞分泌IL7，proB preB骨髓及胸腺基質(zhì)細

5、胞分泌CSFs促不同譜系細胞生長分化B.造血微環(huán)境基質(zhì)細胞經(jīng)AM、細胞外基質(zhì)與干細胞及其分化的血細胞相互作用，提供剌激信號（2）髓樣干細胞及分化紅系：EPO紅細胞生成素髓樣干細胞（EPO、SCF存在下）紅細胞集落形成單位（CFU-E）巨核系：TPO血小板生成素髓樣干細胞（TPO、IL-6、IL-11）巨核細胞集落形成 單位（CFU-MeG）粒單系：GM-CSF、SCF、IL3髓樣干細胞具有產(chǎn)生粒細胞系、紅細胞系、巨核細胞系和單核-巨噬細胞系潛能的集落形成單位（CFU-GEMM）（在G-CSF/M-CSF/GM-CSF、SCF、IL-3存在下）中性粒細胞或單核/巨噬細胞嗜酸性粒細胞：GM-CSF

6、、 IL5、IL3髓樣干細胞CFU-GEMM（在GM-CSF、IL-5、IL-3存在下）嗜酸粒細胞集落形成單位（CFU-Eos）嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞：IL5、TGF髓樣干細胞CFU-GEMM（在IL-5、TGF-存在下）嗜堿性粒細胞集落形成 單位（CFU-Baso）IL-3、IL-4 嗜堿性粒細胞（3）淋巴樣干細胞及分化T譜系胸腺內(nèi)T獲得功能性TCR的表達、自身MHC限制、自身耐受A.TCR和鏈基因重排T細胞占總數(shù)9599%，T細胞占總數(shù)15%DN階段鏈基因重排，與preT替代鏈組成pT：，即preT IL-7使preT 后期增殖，分化成DP細胞，鏈基因重排，即TCRB. CD3、CD4、

7、CD8表達DN階段 胸腺淋巴樣干細胞不表達CD3、CD4、CD8DP階段 CD4+、CD8+（DP）、低表達CD3 TCR開始表達，CD3增多SP階段 DP與胸腺上皮膜抗原肽-MHC/復合物結(jié)合發(fā)育為SP細胞：與類分子結(jié)合DP細胞，CD8高，CD4少至消失與類分子結(jié)合DP細胞，CD4高，CD8少至消失胸腺陽性選擇positive selection：DP-抗原肽-MHC/復合物不結(jié)合或高親和力，95%凋亡，陽性選擇分化為SP，獲自身MHC限制 胸腺陰性選擇negative selection：SP-抗原肽-MHC/復合物（DC、M）高親和力，被刪除，進入外周T不針對自身抗原，獲T中樞免疫耐受小

8、結(jié)：胸腺發(fā)育三階段、陽陰性選擇后，SP細胞（CD4+ CD8-及CD4- CD8+）獲自身MHC限制和中樞免疫耐受，進入外周T庫。B譜系來源于骨髓淋巴干細胞。早期B細胞的增殖分化與骨髓造血微環(huán)境密切相關。骨髓基質(zhì)中的細胞因子和黏附分子是B細胞發(fā)育的必要條件。A.Ig重輕鏈基因重排 ProB-重鏈V區(qū)重排（順序：D-J、V-D-J）大PreB-完成重鏈（）重排并表達小PreB-輕鏈V- J重排未成熟B-表達mIgM，遇抗原 克隆刪除 中樞耐受 成熟B-表達mIgM、mIgD，受抗原剌激發(fā)生免疫應答B(yǎng). Ig(CD79a)/Ig(CD79b) B重要標志，ProB即表達，介導信號傳遞C.5和Vpr

9、eB 大PreB的受體：鏈和5-VpreB/替代輕鏈組成 NK來源：骨髓表面標志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+耐受機制：生理條件下抑制性R占優(yōu)勢（KIR2DL、3DL和CD94-NKG2A），識別MHC類分子，而處于受抑制狀態(tài)。腫瘤或V感染時MHC分子下調(diào)，解除抑制，殺傷敏感。二、胸腺（一）胸腺的結(jié)構基本結(jié)構單位是胸腺小葉，分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。胸腺實質(zhì)由胸腺細胞和基質(zhì)細胞組成。胸腺細胞絕大多數(shù)為處在不同發(fā)育階段的未成熟T細胞。基質(zhì)細胞包括胸腺上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。胸腺淺皮質(zhì)層中有前T細胞（前胸腺細胞），深皮質(zhì)層內(nèi)有皮質(zhì)胸腺細胞，髓質(zhì)層中的髓質(zhì)胸腺細胞輸出到外周即為T細

10、胞。（二）胸腺微環(huán)境 胸腺上皮細胞是胸腺微環(huán)境最重要的組分，以兩種方式參與胸腺細胞的分化：1分泌CK和胸腺肽，調(diào)節(jié)胸腺細胞的發(fā)育和細胞間相互作用，促進胸腺細胞增殖、分化、發(fā)育。2細胞間相互作用，促進胸腺細胞增殖、分化、發(fā)育。3胞外基質(zhì)，如膠原蛋白，網(wǎng)狀纖維蛋白，葡萄糖胺聚糖促上皮細胞與胸腺細胞接觸。（三）胸腺的功能1. 胸腺是T分化、發(fā)育、成熟場所、胸腺細胞在胸腺微環(huán)境作用下，最終生成CD4+T、CD8+T。趨化因子 皮質(zhì) （95%）前T細胞 進入胸腺 大部分凋亡 髓質(zhì)（5%） T細胞亞群（具不同功能） 1% 外周免疫器官特定的胸腺依賴區(qū) 陽性選擇胸腺細胞 識別自身MHC-抗原肽復合體的T細胞

11、 陰性選擇胸腺細胞 產(chǎn)生對自身成分耐受的T細胞群體 （禁忌細胞株）胸腺上皮細胞和其他基質(zhì)細胞產(chǎn)生的胸腺激素和細胞因子在胸腺細胞的分化成熟過程中，也起著重要的誘導作用。 2. 免疫調(diào)節(jié)功能3. 參與自身免疫耐受的建立與維持第二節(jié) 外周免疫器官Peripheral immune organ或稱次級淋巴器官（secondary lymphoid organ）由淋巴結(jié)、脾、黏膜免疫系統(tǒng)組成。外周免疫器官是淋巴細胞和其他免疫細胞定居、增殖以及產(chǎn)生免疫應答的場所。一、淋巴結(jié) 300-500個（一）淋巴結(jié)的結(jié)構 分皮質(zhì)和髓質(zhì)。1被膜和小梁2. 皮質(zhì)區(qū) 分淺皮質(zhì)和深皮質(zhì)區(qū)。 淺皮質(zhì)區(qū) B細胞定居，稱非胸腺依賴

12、區(qū)（thymus-independent area）。 初級濾泡、次級濾泡深皮質(zhì)區(qū)（副皮質(zhì)區(qū)） T細胞定居，稱胸腺依賴區(qū)（thymus-dependent area并指狀樹突狀細胞和濾泡樹突狀細胞）。深皮質(zhì)區(qū)的毛細血管后小靜脈（高內(nèi)皮小靜脈high endothelial venule,HEV）由高立方內(nèi)皮細胞組成，與淋巴細胞再循環(huán)過程有關。皮質(zhì)淋巴竇：2髓質(zhì)區(qū) 由髓索和髓竇組成。髓索中含有B細胞、漿細胞和巨噬細胞等。髓竇內(nèi)為淋巴液通道，與輸出淋巴管相通。（二）淋巴結(jié)的功能（免疫功能）1過濾和清除異物（病原體、毒素、有害異物）2產(chǎn)生免疫應答 T（深皮質(zhì)區(qū)75%）、B（淺皮質(zhì)區(qū)25%）定居場所免

13、疫應答場所淋巴細胞再循環(huán) （血淋巴細胞-HEV-輸出淋巴管-胸導管-左鎖骨下靜脈反回）二、脾（一）結(jié)構 外包被膜，實質(zhì)分白髓和紅髓。 白髓內(nèi)沿中央動脈分布的淋巴組織稱淋巴鞘，主要由T細胞組成，為胸腺依賴區(qū)。白髓內(nèi)有淋巴小結(jié)和生發(fā)中心，含大量B細胞，為胸腺非依賴區(qū)。（二）功能（免疫功能）1T（40%）、B（60%）細胞定居的場所2免疫應答發(fā)生的場所3合成某些生物活性物質(zhì)如補體4血液濾過功能（病原體、衰老紅白細胞、免疫復合物、異物）5. 造血功能 三、黏膜免疫系統(tǒng)muscosal immune system,MIS亦稱黏膜相關淋巴組織muscosal-associated lymphoid tis

14、sue,MALT 人體粘膜400m2，50%淋巴組織在粘膜（一）MALT的組成1腸相關淋巴組織 gut-associated lymphoid tissue,GALT包括派氏集合淋巴結(jié)、淋巴小結(jié)（淋巴濾泡）、上皮細胞間淋巴細胞、固有層彌散淋巴細胞，（1） M細胞（memberanous epithelial cell or microfold cell膜上皮細胞或微皺褶細胞）：通過吸附、胞飲或內(nèi)吞攝入腸腔內(nèi)抗原，以囊泡形式轉(zhuǎn)動并傳遞給M、DC，再由這些APC提呈給淋巴細胞。（2）上皮細胞間淋巴細胞（intraepithelial lymphocyte,IEL，小腸黏膜上皮細胞內(nèi)） 40%表型與

15、+ T相同，為胸腺依賴性 60%表型與+ T相同，直接由骨髓遷移至腸上皮分化成熟在免疫監(jiān)視和細胞介導的黏膜免疫中具有重要作用。2鼻相關淋巴組織（nassal-associated lymphoid tissue,NALT）分別位于扁桃體和鼻后淋巴組織，共同組成韋氏環(huán)3支氣管相關淋巴組織（bronchial-associated tissue，BALT）支氣管上皮下?？乖萑肓馨蜑V泡上皮隱窩，B接受剌激增殖，形成生發(fā)中心（二）MALT的功能及其特點1參與黏膜局部免疫應答 2SIgA抗感染3誘導口服抗原產(chǎn)生免疫耐受：生物學意義阻止機體對腸腔內(nèi)共棲的正常菌群產(chǎn)生免疫應答；治療自身免疫病提供新途徑。附

16、：皮膚相關淋巴組織（SALT）也稱皮膚免疫系統(tǒng)。皮膚的表皮層和真皮層中均有免疫細胞存在。表皮層中的郎格罕斯細胞屬于樹突狀細胞。表皮層中有少量的表皮內(nèi)淋巴細胞，幾乎都是T細胞。第三節(jié) 淋巴細胞歸巢與再循環(huán)一、淋巴細胞歸巢概念：成熟淋巴細胞離開中樞免疫器官后，經(jīng)血液循環(huán)趨向性遷移并定居于外周免疫器官或組織的特定區(qū)域，稱為淋巴細胞的歸巢（lymphocyte homing）機制：淋巴細胞歸巢受體lymphocyte homing receptor與相應配體（血管地址素vascular addressin血管內(nèi)皮細胞，尤其是HEV）相互作用結(jié)果二、淋巴細胞再循環(huán)1概念：淋巴細胞在血液、淋巴液、淋巴器官或組織間反復循環(huán)的過程（lymphocyte recirculation）2途徑 （1）淋巴結(jié) LC-HEV-輸出淋巴管-胸導管-左鎖骨下靜脈返回 （2）脾 LC經(jīng)脾A-白髓-脾索-脾血竇-脾V返回 （3）其他組織 LC-毛細血管-組織間隙-隨組織液流回淋巴結(jié)-胸導管或血液循環(huán)3意義 （1）LC在外周分布更合理 （2）淋巴組織不斷補充LC （3）增加抗原與APC接觸機會 （4）將免疫器官與組織連成整體小結(jié)：免疫系統(tǒng)是由免疫器官、免疫細胞和免疫分子所組成。免疫器官根據(jù)功能的不同，可分為中樞免疫器官和外周免疫器官兩類，也分別稱為初級（一級）和次