藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-生化藥品附錄

1、生化藥品附錄第一章 范圍 第一條本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、 體液、分泌物中經(jīng)前處理、 提取、分離、純化等制得的安全、 有效、質(zhì)量可控的藥品。主要包括：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸 及其衍生物、 多糖、 核苷酸及其衍生物、 脂、酶及輔酶等 （不 包括生物制品附錄所列產(chǎn)品） 。第二條本附錄適用于原材料的前處理、提取、分離、純 化等原料（原液）及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程。原材料的采集過程應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè) 應(yīng)監(jiān)督控制其來源及質(zhì)量。第三條來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。第二章原 則第四條應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理 的原則，結(jié)合品種特點，明確從原材料

2、采集至成品放行各階 段的質(zhì)量管理責(zé)任，確保產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。第五條生化藥品具有以下特殊性，應(yīng)對原材料的來源及 質(zhì)量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢驗進行特殊控制：（一）生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物 的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。二）生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，比理化測定具有更大的可變性。（三）生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生 長的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn) 環(huán)境存在較大風(fēng)險。第三章人員第六條從事生化藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、采購 及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的 產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定期進行

3、相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識、 衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識及安全防護要求等方面的培訓(xùn)及 考核，并納入個人培訓(xùn)檔案。第七條生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人 應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、藥 學(xué)、生物制藥、生物化學(xué)等） ，并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中 切實履行職責(zé)。從事供應(yīng)商審計的人員，應(yīng)了解動物種屬、 飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸?shù)确矫娴南嚓P(guān) 知識，并能夠在供應(yīng)商管理和審核過程中有效履行其職責(zé)。第八條應(yīng)對所生產(chǎn)品種的生物安全進行評估，根據(jù)評估 結(jié)果，生產(chǎn)、維修、檢驗的操作人員、管理人員應(yīng)采取必要 的生物安全防護措施。第九條一般情況下，人員不應(yīng)從原材料的前處理區(qū)域穿越到

4、已經(jīng)滅活產(chǎn)品、其他產(chǎn)品的處理區(qū)域。如果不能避免這 種穿越，必須基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則采取防污染控制措施。第四章 廠房與設(shè)備第十條生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)對原 材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣潔凈度級別應(yīng)與產(chǎn)品 預(yù)定用途和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。第十一條廠房應(yīng)設(shè)有防止昆蟲和其他動物等進入的設(shè) 施。特別是用于加工處理動物臟器、組織、體液或分泌物的 生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。第十二條原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)符合產(chǎn)品相 應(yīng)特性、衛(wèi)生管理要求和國家相關(guān)規(guī)定，并與藥品生產(chǎn)區(qū)域 分開。第十三條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品潛在風(fēng)險、不同生產(chǎn)階段的工藝要 求與特點，設(shè)置相應(yīng)生產(chǎn)操作區(qū)域的環(huán)境控制

5、要求，應(yīng)盡可 能降低產(chǎn)品（或原料）被微生物污染的風(fēng)險。第十四條在生產(chǎn)過程中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、預(yù)定用 途和設(shè)備等因素，使用風(fēng)險評估的手段，采取相應(yīng)的預(yù)防差 錯、交叉污染、安全防護措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階 段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。若使用敞口容器或設(shè)備操 作時，應(yīng)有避免污染的措施。 難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用 生化藥品的去除 / 滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動物 源的藥品共用設(shè)備和設(shè)施，不可避免時，應(yīng)有適當(dāng)?shù)拇胧┓?止交叉污染。第十五條原材料前處理應(yīng)有專用區(qū)域，原料（原液）制 備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生 產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨立設(shè)置。第十六條原材料前處

6、理和提取、純化使用的設(shè)備、工器 具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應(yīng)光潔、耐腐蝕、 易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制要求進行有效的 清潔或消毒處理。第十七條潔凈區(qū)內(nèi)的冷凍或冷藏設(shè)施的使用、清潔、維 護不應(yīng)對潔凈區(qū)環(huán)境造成污染。第十八條用于物料及產(chǎn)品貯存的冷凍或冷藏設(shè)施應(yīng)有 預(yù)防突發(fā)事件發(fā)生的措施，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。第五章 病毒去除 / 滅活及驗證 第十九條應(yīng)基于風(fēng)險控制原則，結(jié)合品種特性和原材料 來源，采用有效去除 / 滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除 / 滅活的同時，不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。第二十條去除 / 滅活病毒的生產(chǎn)工藝應(yīng)有效并經(jīng)驗證， 當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，應(yīng)重新

7、評估驗證的適用性，必要時 應(yīng)重新進行驗證。第二十一條病毒去除 / 滅活工藝的有效性驗證可參照有。4關(guān)病毒去除 / 滅活技術(shù)方法和指導(dǎo)原則等相關(guān)規(guī)定第二十二條病毒去除 / 滅活方法的驗證中的病毒挑戰(zhàn)試 驗不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。第二十三條病毒去除 / 滅活驗證不能代替原材料及生產(chǎn) 過程的質(zhì)量管理要求。第六章 供應(yīng)鏈管理第二十四條企業(yè)應(yīng)針對生化藥品供應(yīng)鏈的廣泛性和復(fù) 雜性，基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措 施，應(yīng)有文件明確供應(yīng)鏈各環(huán)節(jié)的要求。企業(yè)和供應(yīng)商必須 簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任，要求供應(yīng)商參照 本附錄管理。第二十五條應(yīng)對生化藥品原材料的來源進行嚴格控制， 原材料

8、應(yīng)來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。（一）原材料應(yīng)來源于健康動物，納入檢驗檢疫管理的 動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。（二）來源于人的組織或尿液的，其采集應(yīng)明確收集方 法和要求。（三）應(yīng)定期收集動物來源區(qū)域疫情信息，評估質(zhì)量風(fēng) 險。當(dāng)發(fā)現(xiàn)疫情風(fēng)險時，應(yīng)采取相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。（四）應(yīng)根據(jù)原材料特性以及風(fēng)險控制原則建立相應(yīng)的 追溯系統(tǒng)并記錄。第二十六條器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應(yīng)依法取得國家相關(guān)資質(zhì)。 第二十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點建立供應(yīng)商 質(zhì)量管理檔案，內(nèi)容至少應(yīng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)、規(guī)模、質(zhì) 量協(xié)議， 原材料的動物來源、 種屬、年齡、采集部位及方法、 采

9、集后的保存方法與有效期等。第二十八條應(yīng)定期對原材料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。重點 考察供應(yīng)鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況，確保供應(yīng)商提供產(chǎn)品質(zhì) 量可控、穩(wěn)定，并有質(zhì)量審計報告。第二十九條應(yīng)對每批接收的原材料進行檢查，并有相應(yīng) 記錄：（一）供應(yīng)商與質(zhì)量管理部門批準的一致；（二）原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致；（三）包裝標識與實物相符，標識內(nèi)容應(yīng)符合供應(yīng)商檔 案中的相關(guān)內(nèi)容；（四）外包裝應(yīng)完整無破損；（五）對貯存溫度有特殊要求的，接收時應(yīng)進行溫度確 認；運輸全程的溫度監(jiān)控記錄應(yīng)完整可追溯，溫度始終符合 質(zhì)量控制的要求。第三十條原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或 容器不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，與其直接接觸的

10、包裝材料應(yīng) 至少符合食品包裝材料要求，供應(yīng)商和材質(zhì)應(yīng)相對固定。第三十一條冷庫及冷鏈運輸設(shè)備應(yīng)經(jīng)過確認。原材料儲 存條件、儲存期限、 運輸條件等經(jīng)過確認， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第七章生產(chǎn)管理 第三十二條應(yīng)采取有效措施避免不同種屬或同一種屬 的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉(zhuǎn)運及存放過程 中的混淆、差錯、污染、交叉污染。第三十三條應(yīng)對生化藥品的原材料、中間品、原料（原 液）進行批號或編號管理，以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。第三十四條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，盡量降低生產(chǎn)過程中微生 物及其相關(guān)代謝物等的污染、交叉污染。（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)間隔時間，盡可能縮短不同生產(chǎn)階段的時間間隔

11、。（二）中間產(chǎn)品、原料（原液）的儲存時間應(yīng)有明確規(guī) 定并經(jīng)驗證。（三）原材料、 中間產(chǎn)品、 原料（原液）不應(yīng)反復(fù)凍融， 必要時應(yīng)經(jīng)驗證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。（四）生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)對設(shè)備和容器進行清 潔、消毒或滅菌。（五）直接接觸中間產(chǎn)品、原料（原液）的包裝容器、設(shè)備清潔、消毒或滅菌后應(yīng)避免再次污染。提取、分離和純化原料的各種設(shè)備、容器，不同產(chǎn)品和不同批次之間應(yīng)進行清潔或消毒。（六）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同 階段的病毒去除 / 滅活操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采取適 當(dāng)?shù)那鍧嵒蛳敬胧乐共《就ㄟ^設(shè)備或環(huán)境由前次操作 帶入后續(xù)純化操作。第三十五條生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或

12、廢料應(yīng)及時退出生 產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。第三十六條應(yīng)采取必要的措施，防止病毒去除或滅活后 產(chǎn)品被污染；已經(jīng)過病毒去除 / 滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理 的產(chǎn)品應(yīng)有明顯區(qū)分和標識，并應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ乐够煜?差錯。第三十七條如有層析及超濾步驟，用于分離純化的層析 分離柱及超濾裝置應(yīng)專用。同一層析分離柱及超濾裝置不得 應(yīng)用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)有文件規(guī)定層析柱及超濾裝置的 可接受標準、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或 消毒程序、過程監(jiān)測參數(shù)等。第三十八條生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應(yīng)制定回 收操作規(guī)程及與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量標準?；厥蘸蟮娜軇┰?使用不得對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生不利影響

13、。第八章 質(zhì)量管理第三十九條應(yīng)按照中華人民共和國藥典和國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的質(zhì)量標準對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料（原液）及成品進行檢驗。無法定標準的，企業(yè)應(yīng)依據(jù)品種質(zhì)量風(fēng)險建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標準，必要時應(yīng)考慮增加新鮮度、微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒 性、降壓物質(zhì)、外源因子等檢查項目。第四十條生化藥品的原材料來源應(yīng)相對穩(wěn)定，應(yīng)明確動 物的種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進行鑒別（如PCR法等），取樣應(yīng)具有代表性。第四十一條生化藥品原材料的放行應(yīng)包括完整的原材 料追溯記錄，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢 疫合格的健康動物。第四十二條原材料、輔料、中間品、原料（原液）的檢 驗應(yīng)在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段完成，當(dāng)檢驗周期較長時，可先進行 后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。第四十三條必要時，中間品、原料（原液）應(yīng)留樣，以 滿足檢測或中間控制確認的需要，留樣數(shù)量應(yīng)充足，并在適 宜條件下貯存，便于質(zhì)量追溯。第九章 術(shù) 語第四十四條下列術(shù)語含義是：（一）原材料： 用于藥品生產(chǎn)的動物器官、 組織、體液、 分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。9（二）原材料采集：從經(jīng)過供應(yīng)商審計合格的單位，收集動物的器官、 組織、體液、分泌物及人組織、 尿液的過程（三）前處理 : 對原材料進行的非藥用部分的凍融、切 割、揀選、洗滌以