《內(nèi)科學》教學：藥物性肝病

1、藥物性肝病溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科消化內(nèi)科 林李淼林李淼整理課件概述藥物性肝病(Drug induced liver injury，DILI )指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷。年發(fā)病率1-10/10萬人臨床表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進展為肝硬化常見藥物：抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結核藥等整理課件311001100種以上的藥物明確種以上的藥物明確可以導致藥物性肝病可以導致藥物性肝病中草藥同樣可以導致中草藥同樣可以導致嚴重的藥物性肝病嚴重的藥物性肝病整理課件整理課件整理課件病因和發(fā)病機制中毒性中毒性：直接毒性，可預測性，劑量：直接毒性，可預測

2、性，劑量依賴，依賴， 可復制可復制特異體質性：不可預測性，非劑量依賴，特異體質性：不可預測性，非劑量依賴， 不可復制不可復制代謝性代謝性( (代謝特異體質代謝特異體質):):與藥酶遺傳多態(tài)性相關與藥酶遺傳多態(tài)性相關過敏性過敏性( (免疫特異體質免疫特異體質):):可伴過敏癥狀可伴過敏癥狀整理課件藥物導致肝損傷的主要作用部位藥物導致肝損傷的主要作用部位藥物主要作用于肝臟細胞的細胞膜、肝小管、內(nèi)質網(wǎng)、囊泡、線粒體等部位，或通過誘導細胞的凋亡，從而導致肝損傷Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.整理課件病因和發(fā)病機制代謝異常線粒體損傷免疫損傷遺傳因素整理課件代謝異

3、常CYP450酶活性降低或消失CYP450酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物與大分子物質結合，產(chǎn)生毒性機體針對酶中間代謝物與蛋白質、DNA所組成的復合物產(chǎn)生抗體整理課件線粒體損傷線粒體膜通透性改變或破裂破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP 合成抑制線粒體脂肪酸氧化藥物代謝產(chǎn)物引起線粒體DNA損傷整理課件免疫損傷藥物及代謝產(chǎn)物激活肝內(nèi)天然免疫細胞，釋放大量的炎性介質，引起肝損傷通過獲得性免疫反應引起肝組織損傷整理課件遺傳因素CYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性細胞因子IL-10、IL-14、TNFa的遺傳多態(tài)性整理課件臨床分型急性藥物性肝?。鹤畛Ｒ?，3個月整理課件急性藥物性肝病肝

4、細胞損傷型： ALT2倍上限，或ALT/ALP5；停藥后12月恢復正常；組織學特征為肝細胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤膽汁淤積型：黃疸瘙癢，ALP2倍上限，或ALT/ALP2，組織學特征為毛細膽管型膽汁淤積混合型：ALT和ALP2倍上限，ALT/ALP:25整理課件慢性藥物性肝病 表現(xiàn)為慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉積癥、肝纖維化及肝硬化、膽汁淤積、硬化性膽管炎、肉芽腫性病變和腫瘤等。整理課件實驗室及輔助檢查實驗室檢查： ALT和AST 膽紅素 ALP和?-GT影像學檢查： B超、CT肝組織活檢整理課件診斷及鑒別診斷根據(jù)用藥史、停藥后的恢復情況、再用藥時的反應、肝細胞損傷及膽汁淤積的證據(jù)。

5、RUCAM評分系統(tǒng) 8:極有可能；68很可能有關；35:可能有關；12:可能無關； 0:無關整理課件診斷及鑒別診斷需與各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代謝性/遺傳性疾病（Wilson病、血色病、-1抗胰蛋白酶缺乏癥）等鑒別整理課件治療治療原則：停用和防止再使用導致肝損傷的相關藥物，早期清除和排泄體內(nèi)藥物，并盡可能避免使用藥理作用或化學結構相同或相似的藥物，其次是對已存在肝損傷或肝衰竭患者進行對癥支持治療整理課件治療保肝藥物還原性谷胱甘肽（GSH）甘草類藥物多烯磷脂酰膽堿S-腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸（UDCA）重癥：對癥支持、清除毒物（人工肝）、防治并發(fā)癥、肝移植整理課件預后多數(shù)預后好肝損傷嚴重預后差