藥學(xué)前沿總結(jié)

1、藥學(xué)前沿討論課文獻(xiàn)總結(jié)和心得體會 題目：利用合成致死作用研究抗癌藥物 姓名： 范民霞 專業(yè)： 中藥學(xué) 學(xué)號： 201428012250020 單位： 西北高原生物研究所 學(xué)院： 生命科學(xué)院 一，文獻(xiàn)清單文獻(xiàn)標(biāo)題：Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery 利用合成致死作用研究抗癌藥物文獻(xiàn)作者： Denise A. Chan，Amato J. Giaccia期刊名稱： DRUG DISCOVERY 期10 年份：2011頁碼：351-364二文獻(xiàn)摘要 腫瘤可通過靶向治療的特征是當(dāng)前腫瘤研究的一個(gè)關(guān)鍵因

2、素，其中合成致死篩選法就是方法之一。這種方法涉及到篩選兩種突變體的遺傳相互作用，這種相互作用是單個(gè)突變體存在對細(xì)胞活性沒有影響，但是兩種突變體相互作用會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞的遺傳突變涉及基因的失活及表達(dá)放大，存在于癌細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的的特性可以創(chuàng)造機(jī)會通過利用靶向治療模仿第二突變的影響來殺死細(xì)胞。文章中，總結(jié)了用來識別合成致死作用的策略來發(fā)現(xiàn)抗癌藥物，這種相互作用例子的描述是目前在靶向抗癌治療臨床前和臨床研究比較熱門的，并討論了實(shí)現(xiàn)這種療法的全部潛力面臨的挑戰(zhàn)。三研究背景癌癥的治療方法有手術(shù)、化療、放療、靶向療法、和免疫療法，化療最初被人們所接受是因?yàn)樗梢詺⑺揽焖俜至训募?xì)胞，但是由于對

3、正常組織的毒性，它們也有許多常見的副作用，掉發(fā)，惡心，免疫抑制?；谧R別更有療效和更少副作用的的目的，在過去20年中，腫瘤研究焦點(diǎn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性的特點(diǎn)，可以用來開發(fā)靶向治療。 目前有許多靶向抗癌藥物可以影響細(xì)胞信號通路，如受體酪氨酸激酶，這種療法的發(fā)展是其中的一個(gè)藥物發(fā)展最活躍的區(qū)域，雖然目前為止只有一些已經(jīng)證明臨床療效的藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)驗(yàn)收。但是由于該方法可以增加患者壽命，任被作為一線療法。這一細(xì)胞殺傷的形式取名自酵母這樣的模式有機(jī)體的典型基因研究，并且基于兩相互作用基因的貢獻(xiàn)，貢獻(xiàn)往往是非線性的。四研究過程4.1合成致死作用原理a圖中，當(dāng)細(xì)胞中兩個(gè)基因A,B，都不發(fā)生突變；A發(fā)生突變，B

4、不突變；或者B發(fā)生突變，A不發(fā)生突變，均不會是細(xì)胞死亡，但是A，B同時(shí)發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞死亡。 b圖中，當(dāng)藍(lán)色部分只有其中A，B，C突變，或者黃色部分中1，2，3突變時(shí)不會致死，但是當(dāng)藍(lán)色和黃色交界處，即A，B，C和1，2，3同時(shí)發(fā)生突變時(shí)致死。這一過程被稱作合成致死，因?yàn)榇嬖趦蓚€(gè)基因突變的細(xì)胞致死，所以不能直接分離出來，但是可以使用不同的方法來評估潛在合成致死作用。在最簡單的概念的情況下，兩個(gè)平行的通路都有助于基本過程。因此，一個(gè)基因中斷一個(gè)途徑是非致命的，作為替代途徑能充分保持必要的過程正常進(jìn)行，而這兩個(gè)途徑的破壞是致命的細(xì)胞。在DNA損傷修復(fù)過程中，這些合成致死是可以預(yù)測，不許用大量的篩選

5、。4.2哺乳動(dòng)物合成致死的篩選 對于這樣一種篩選的可行性驗(yàn)證，重點(diǎn)是遺傳不穩(wěn)定作為藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。因?yàn)檫z傳不穩(wěn)定性是許多腫瘤的一種常見特征，基于腫瘤細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性的遺傳變化，尤其是DNA損傷反應(yīng)和修復(fù)途徑中，可以使腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞對某些藥物更加敏感。已經(jīng)證明了癌細(xì)胞對順鉑和米托蒽醌有很好的敏感性，順鉑在酵母菌株復(fù)制后缺陷修復(fù)可以增強(qiáng)其特異性。而可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II的米托蒽醌導(dǎo)致酵母菌株在雙鏈缺陷敏感性DNA斷裂修復(fù)中增強(qiáng)特異性?，F(xiàn)在的努力是在尋找腫瘤驅(qū)動(dòng)通路的過程中不再局限于模式生物，如那些參與基因組不穩(wěn)定性或DNA損傷修復(fù)。相當(dāng)大的技術(shù)進(jìn)步是哺乳動(dòng)物中合成致死篩選成為可能篩選合成致死基

6、因可能。合成致死的篩選可以用來識別基因或小分子化合物專門針對特異的腫瘤細(xì)胞同時(shí)保留正常的組織。第一個(gè)基因突變對癌癥的發(fā)展是必不可少的（例如，腫瘤抑制基因功能的喪失癌基因突變的增益）。第二基因能夠確定通過RNA干擾（RNAi）庫或通過小分子化合物將直接被抑制。第二個(gè)基因通過RNAi或小分子被抑制不會干擾腫瘤的生長，但是它可以對腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷。只有一個(gè)原癌基因不同的等基因細(xì)胞被熒光標(biāo)記后等數(shù)混合在一起。這些細(xì)胞被添加到96板上用RNA干擾和小分子復(fù)合物庫的處理。幾天內(nèi)熒光可被觀測到。一些化合物不會對任何一種細(xì)胞類型的有毒；有些會對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生選擇毒性；有的對兩種基因類型都有毒。4.3

7、合成致死案例研究4.3.1DNA修復(fù)和合成致死：PARP抑制劑和BRCA1 / 2不足 PARP的抑制劑是其中的一個(gè)小分子化合物，PARP已經(jīng)被證明合成致死方式與DNA修復(fù)的基因編碼蛋白突變相互作用，。PARP的功能是作為一個(gè)傳感器來識別和招募DNA修復(fù)蛋白對單鏈DNA 斷裂。腫瘤抑制蛋白BRCA1和BRCA2基因的雙鏈修復(fù)很重要。4.3.2DNA修復(fù)和合成致死：MSH和DNA聚合酶二氯乙酸（DCA）在線粒體中抑制丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的作用，減輕（PDH）。PDH催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，這是檸檬的重要基酸循環(huán)。當(dāng)PDH活性，檸檬酸循環(huán)利用氧，增加氧消費(fèi)，從而導(dǎo)致缺氧。缺氧的條件下，可

8、以通過合成致死性。五個(gè)人看法 屬于綜述性文章，總體難度不大，其中對實(shí)驗(yàn)的涉及太少，缺乏一定的說服力，實(shí)驗(yàn)技術(shù)也很少提到，在寫綜述的時(shí)候可以尋找一些實(shí)驗(yàn)技術(shù)方面的支撐，個(gè)人認(rèn)為，在抗癌理念提出的過程中，從表觀狀態(tài)上的治療只是治標(biāo)不治本，從基因，分子方面的切入才是未來的一個(gè)發(fā)展方向。六總結(jié) 藥學(xué)前沿課程的開設(shè)讓我有了很大的進(jìn)步，相信它對我的影響是長遠(yuǎn)的，它使我不再懼怕閱讀文獻(xiàn)，英語文獻(xiàn)的閱讀不在那么吃力，通過課上老師對我們訓(xùn)練。讓我掌握到了看圖，看數(shù)據(jù)去分析文章的能力。課堂中新的研究方法，新概念，新思路，新技術(shù)的提出拓寬了我的視野，由于課程的特殊性，課堂所讀文章都是最新的研究，最新的動(dòng)態(tài)，讓我能較早了解到前沿的東西，在以后的學(xué)習(xí)中將繼續(xù)保持對前沿知識的學(xué)習(xí)，開闊視野，帶來靈感。在這個(gè)課程中學(xué)到最多的就分享，和大家分享自己的想法，分享自己的資料，讓我知道了科研不是閉門造車，而是要和大家交流學(xué)習(xí)。 七參考文獻(xiàn)1 Denise A. Chan，Harnessing synthetic lethal interactions in anticancer drug discovery J.DRUG DISCOVERY 10,2011,351-3642