制藥工藝優(yōu)化正交

1、制藥工藝優(yōu)化正交制藥工藝優(yōu)化正交確定工藝參數(shù)確定工藝參數(shù)1.化學反應類型的選擇2.合成步驟和總收率3.原輔材料供應4.原輔材料更換和合成步驟改變5.單元反應的次序安排6.技術條件與設備要求7.安全生產(chǎn)與環(huán)境保護工藝影響因素工藝影響因素確定工藝路線確定工藝路線 1)反應物濃度與配料比2)溶劑3)反應溫度和壓力4)催化劑5)攪拌6)反應時間與反應終點控制7)原料、中間體的質量控制1.單因素平行試驗優(yōu)選法2.多因素正交設計優(yōu)選法3.多因素均勻設計優(yōu)選法 1. 1.平分法平分法 2.0.6182.0.618法法 3.3.分數(shù)法分數(shù)法 4.4.拋物線法拋物線法單因素平行試驗優(yōu)選法 1. 1.正交設計及優(yōu)

2、選法正交設計及優(yōu)選法 2.2.均勻設計及優(yōu)選法均勻設計及優(yōu)選法 3.3.單純形優(yōu)選法單純形優(yōu)選法多因素試驗優(yōu)選法簡單對比法簡單對比法 變化一個因素而固定其他因素，如首先固定B、C于Bl、Cl，使A變化之： A1B1C1 A2 A3 (好結果) 如得出結果A3最好，則固定A于A3，C還是Cl，使B變化之： B1A3C1 B2 (好結果) B3得出結果以B2為最好，則固定B于B2，A于A3，使C變化之： C1A3B2C2 (好結果) C3試驗結果以C2最好。于是就認為最好的工藝條件是A3B2C2。 試驗設計是數(shù)理統(tǒng)計中的一個較大的分支，它的內(nèi)容十分豐富。我們對正交試驗設計進行初步學習。正交試驗設計

3、是利用“正交表”進行科學地安排與分析多因素試驗的方法。其主要優(yōu)點是能在很多試驗方案中挑選出代表性強的少數(shù)幾個試驗方案，并且通過這少數(shù)試驗方案的試驗結果的分析，推斷出最優(yōu)方案，同時還可以作進一步的分析，得到比試驗結果本身給出的還要多的有關各因素的信息。 正交設計就是從選優(yōu)區(qū)全面試驗點（水平組合）中挑選出有代表性的正交設計就是從選優(yōu)區(qū)全面試驗點（水平組合）中挑選出有代表性的部分試驗點（水平組合）來進行試驗。圖中標有試驗號的九個部分試驗點（水平組合）來進行試驗。圖中標有試驗號的九個“()”，就是利用正交表就是利用正交表L9(34)從從27個試驗點中挑選出來的個試驗點中挑選出來的9個試驗點。即：個試驗

4、點。即： (1)A1B1C1 (4)A1B2C2 (7)A1B3C3 (2)A2B1C2 (5)A2B2C3 (8)A2B3C1 (3)A3B1C3 (6)A3B2C1 (9)A3B3C2 上述選擇，保證了A因素的每個水平與B因素、C因素的各個水平在試驗中各搭配一次 。對于A、B、C 3個因素來說，是在27個全面試驗點中選擇9個試驗點，僅是全面試驗的 三分之一。從圖中可以看到 ，9個試驗點在選優(yōu)區(qū)中分布是均衡的，在立方體的每個平面上 ，都恰是3個試驗點；在立方體的每條線上也恰有一個試驗點。9個試驗點均衡地分布于整個立方體內(nèi) ，有很強的代表性,夠比較全面地反映選優(yōu)區(qū)內(nèi)的基本情況。 在這9個水平組

5、合中，A因素各水平下包括了B、C因素的3個水平，雖然搭配方式不同，但B、C皆處于同等地位，當比較A因素不同水平時，B因素不同水平的效應相互抵消，C因素不同水平的效應也相互抵消。所以A因素3個水平間具有綜合可比性。同樣，B、C因素3個水平間亦具有綜合可比性。 正交表是一種特別的表格，是正交設計的基本工具。我正交表是一種特別的表格，是正交設計的基本工具。我們只介紹它的記號、特點和使用方法。們只介紹它的記號、特點和使用方法。 正交表的記號及含義正交表的記號及含義記號及含義記號及含義 正交表的行數(shù)正交表的行數(shù)（需要做的試驗次數(shù)）（需要做的試驗次數(shù)）N各因素的水平數(shù)各因素的水平數(shù)（各因素的水平數(shù)相等）各

6、因素的水平數(shù)相等）t正交表的代號正交表的代號L正交表的列數(shù)正交表的列數(shù)（最多能安排的因素個數(shù)，（最多能安排的因素個數(shù)，包括交互作用、誤差等）包括交互作用、誤差等）SqSNLqtq如如 782L表示表示 782L表示各因素的水平數(shù)為表示各因素的水平數(shù)為2，做做8次試驗，最多考慮次試驗，最多考慮7個個因素（含交互作用）的因素（含交互作用）的正正交表交表。 “L”表示正交表，表示正交表，“9”是行數(shù)，在試驗中表示試驗是行數(shù)，在試驗中表示試驗的條件數(shù)，的條件數(shù)，“4”是列數(shù)，在試驗中表示可以安排的因是列數(shù)，在試驗中表示可以安排的因子的最多個數(shù)，子的最多個數(shù)，“3”是表的主體只有三個不同數(shù)字，是表的主體

7、只有三個不同數(shù)字，在試驗中表示每一因子可以取的水平數(shù)。在試驗中表示每一因子可以取的水平數(shù)。 正交表的特點正交表的特點1、正交表中任意一列中，不同的數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)相等；、正交表中任意一列中，不同的數(shù)字出現(xiàn)的次數(shù)相等；表示：在試驗安排中，所挑選出來的水平組合是均勻表示：在試驗安排中，所挑選出來的水平組合是均勻 分布的（每個因素的各水平出現(xiàn)的次數(shù)相同）分布的（每個因素的各水平出現(xiàn)的次數(shù)相同） 均衡分散性均衡分散性2、正交表中任意兩列，把同行的兩個數(shù)字看成有序數(shù)、正交表中任意兩列，把同行的兩個數(shù)字看成有序數(shù) 對時，所有可能的數(shù)對出現(xiàn)的次數(shù)相同。對時，所有可能的數(shù)對出現(xiàn)的次數(shù)相同。表示：任意兩因素的各種

8、水平的搭配在所選試驗中出現(xiàn)表示：任意兩因素的各種水平的搭配在所選試驗中出現(xiàn) 的次數(shù)相等的次數(shù)相等 整齊可比性整齊可比性這是設計正交試驗表的基本準則這是設計正交試驗表的基本準則 1.正交試驗設計的基本概念正交試驗設計的基本概念 正交試驗設計是利用正交表來安正交試驗設計是利用正交表來安 排與分析多因素試驗的一種設計方法。排與分析多因素試驗的一種設計方法。它是由試驗因素的全部水平組合中，挑它是由試驗因素的全部水平組合中，挑選部分有代表性的水平組合進行試驗的，選部分有代表性的水平組合進行試驗的，通過對這部分試驗結果的分析了解全面通過對這部分試驗結果的分析了解全面試驗的情況，找出最優(yōu)的水平組合。試驗的情

9、況，找出最優(yōu)的水平組合。無交互作用的正交無交互作用的正交設計與數(shù)據(jù)分析設計與數(shù)據(jù)分析（1） 明確試驗目的，確定試驗指標明確試驗目的，確定試驗指標根據(jù)專業(yè)知識、以往的研究結論和經(jīng)驗，根據(jù)專業(yè)知識、以往的研究結論和經(jīng)驗，從影響試驗指標的諸多因素中，通過因果分析從影響試驗指標的諸多因素中，通過因果分析篩選出需要考察的試驗因素。篩選出需要考察的試驗因素。一般確定試驗一般確定試驗因素時，應以對試驗指標影響大的因素、尚因素時，應以對試驗指標影響大的因素、尚未考察過的因素、尚未完全掌握其規(guī)律的因未考察過的因素、尚未完全掌握其規(guī)律的因素為先。素為先。 所謂表頭設計，就是把試驗因素和要考察所謂表頭設計，就是把試

10、驗因素和要考察的交互作用分別安排到正交表的各列中去的的交互作用分別安排到正交表的各列中去的過程。過程。 進行試驗，記錄試驗結果進行試驗，記錄試驗結果試驗結果極差分析試驗結果極差分析計計算算K值值計計算算k值值計計算算極極差差R繪繪制制因因素素指指標標趨趨勢勢圖圖優(yōu)水平優(yōu)水平因素主次順序因素主次順序優(yōu)組合優(yōu)組合試驗結果方差分析試驗結果方差分析列方差分析表，列方差分析表，進行進行F F 檢驗檢驗計算各列偏差平方和、計算各列偏差平方和、自由度自由度分析檢驗結果，寫分析檢驗結果，寫出結論出結論試驗設計例試驗設計例 為提高某化工產(chǎn)品的轉化率，選擇了三個有為提高某化工產(chǎn)品的轉化率，選擇了三個有關因素進行條

11、件試驗，反應溫度關因素進行條件試驗，反應溫度(A)，反應時間，反應時間(B)，用堿量，用堿量(C)，并確定了它們的試驗范圍：，并確定了它們的試驗范圍：A：80-90B：90-150分鐘分鐘C：5-7試驗目的是搞清楚因子試驗目的是搞清楚因子A、B、C對轉化率有什對轉化率有什么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而確定最適生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各確定最適生產(chǎn)條件，即溫度、時間及用堿量各為多為多 少才能使轉化率高。試制定試驗方案少才能使轉化率高。試制定試驗方案。這里，對因子A，在試驗范圍內(nèi)選了三個水平；因子B和C也都取三個水平：A：Al80，A285，

12、A3=90B：Bl90分，B2120分，B3=150分C：Cl5，C26%，C37%當然，在正交試驗設計中，因子可以是定量的，也可以是定性的。而定量因子各水平間的距離可以相等，也可以不相等。這個三因子三水平的條件試驗，通常有兩種試驗進行方法： 表表21因素水平表因素水平表水平水平 反應溫度反應溫度 反應時間反應時間 用堿量用堿量 A B C A B C 1 80 90 5%1 80 90 5%2 85 120 6%2 85 120 6%3 90 150 7%3 90 150 7%Kjm為第為第j列因素列因素m水平所對水平所對應的試驗指標和，應的試驗指標和，kjm為為Kjm平均值。由平均值。由k

13、jm大小可以大小可以判斷第判斷第j列因素優(yōu)水平和優(yōu)組列因素優(yōu)水平和優(yōu)組合。合。Rj為第為第j列因素的極差，反映了第列因素的極差，反映了第j列因素列因素水平波動時，試驗指標的變動幅度。水平波動時，試驗指標的變動幅度。Rj越大，越大，說明該因素對試驗指標的影響越大。根說明該因素對試驗指標的影響越大。根據(jù)據(jù)Rj大小，可以判斷因素的主次順序。大小，可以判斷因素的主次順序。由此分別得出結論：溫度越高轉化率由此分別得出結論：溫度越高轉化率越好，以越好，以9090為最好，但可以進一步探為最好，但可以進一步探索溫度更好的情況。反應時間以索溫度更好的情況。反應時間以120120分轉分轉化率最高。用堿量以化率最高

14、。用堿量以6 6轉化率最高。轉化率最高。所以最適水平是所以最適水平是A3B2C2A3B2C2。溫度溫度 90,加堿量加堿量 6% ， 時間時間1203.2 正交試驗結果的方差分析正交試驗結果的方差分析總偏差平方和各列因素偏差平方和總偏差平方和各列因素偏差平方和+誤差偏差平方和誤差偏差平方和（1）偏差平方和分解：）偏差平方和分解：空列（誤差）因素SSSSSST（2）自由度分解：）自由度分解：空列（誤列（因素Tdfdfdf誤差誤差誤差因素因素因素dfSSMSdfSSMS ，（4）構造）構造F統(tǒng)計量：統(tǒng)計量：誤差因素因素MSMSF（5）列方差分析表，作）列方差分析表，作F檢驗檢驗 正交試驗設計的基本

15、步驟（結合例正交試驗設計的基本步驟（結合例1說明）說明）1. 確定目標、選定因素（包括交互作用）、確定水平；確定目標、選定因素（包括交互作用）、確定水平；2. 選用合適的正交表；選用合適的正交表；3. 按選定的正交表設計表頭，確定試驗方案；按選定的正交表設計表頭，確定試驗方案；4. 組織實施試驗；組織實施試驗；5. 試驗結果分析。試驗結果分析。無交互作用的正交設計與數(shù)據(jù)分析無交互作用的正交設計與數(shù)據(jù)分析實驗指標結合具體研究確定實驗指標結合具體研究確定01 結合實際、文獻選取對試驗指標結合實際、文獻選取對試驗指標影響大的因素、尚未完全掌握其規(guī)影響大的因素、尚未完全掌握其規(guī)律的因素和未被考察研究過

16、的因素律的因素和未被考察研究過的因素02 水平的數(shù)目、幅度要恰當水平的數(shù)目、幅度要恰當03在能安排下試驗因素和要考察的交互作用的前提下，盡可能在能安排下試驗因素和要考察的交互作用的前提下，盡可能選用小號正交表，以減少試驗次數(shù)，另外，為考察試驗誤差選用小號正交表，以減少試驗次數(shù)，另外，為考察試驗誤差，所選正交表安排完試驗因素及及要考察的交互作用后，最，所選正交表安排完試驗因素及及要考察的交互作用后，最好有好有1列空列，否則必須進行重復試驗以考察試驗誤差。列空列，否則必須進行重復試驗以考察試驗誤差。1.如果因素間無交互作用，各因素可以任意安排到正交表的如果因素間無交互作用，各因素可以任意安排到正交

17、表的各列中去；如果要考察交互作用，各因素不能隨意安排，應各列中去；如果要考察交互作用，各因素不能隨意安排，應按所選正交表的交互作用表進行安排。按所選正交表的交互作用表進行安排。2.將正交表中的水平因子轉換成所考察的因素水平。將正交表中的水平因子轉換成所考察的因素水平。直觀分析直觀分析極差分析極差分析方差分析方差分析回歸分析回歸分析表表21因素水平表因素水平表水平水平 A B C A B C D D 1 1 2 2 3 3 試驗號試驗號 A B C D A B C D 粗得率粗得率 1 1 1 1 1 17.02 1 2 2 2 20.93 1 3 3 3 18.14 2 1 2 3 23.15 2 2 3 1 25.36 2 3 1 2 26.97 3 1 3 2 30.88 3 2 1 3 19. 2 9 3 3 2 1 24.2 K K1 1 K K3 3 R 方差分析表方差分析表 因素因素 偏差平方和偏差平方和 自由度自由度 F F比比 A A B B C C D D U5(54)U5(54)表的使用 均勻