動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

1、動脈粥樣硬化的發(fā)病機制 動脈粥樣硬化是一種慢性動脈疾病，可引起冠心病和腦梗塞。對動脈粥樣硬化的病因和發(fā)病機制的了解，進(jìn)展仍然較慢。其主要原因是動脈粥樣硬化的病因復(fù)雜，病變發(fā)展緩慢且在早期無癥狀。故研究中所能得到的人體數(shù)據(jù)多是橫斷面的，難以肯定其因果關(guān)系；多種動物模型的動脈粥樣硬化病變又都是 “速成”的。盡管近年來有了遺傳性高脂血兔的模型，但在動物模型中，仍難觀察到類似人的多年來自然形成病變時那種細(xì)微而重要的變化。近年來，雖然很多實驗室用了細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)，但也與在體的情況有一定差距。臨床和流行病學(xué)多年來隨訪觀察所用的指標(biāo)為急性心肌梗塞或猝死發(fā)生率，這類指標(biāo)的影響因素極為復(fù)雜，不易確切地推測到動脈

2、粥樣硬化的程度。目前尚缺乏無創(chuàng)地、能比較準(zhǔn)確地重復(fù)測量動脈壁(特別是冠狀動脈及腦動脈)粥樣硬化病變程度的可靠方法，因而對諸多危險因子的確定也是根據(jù)其并發(fā)病的癥狀或體征，而不是根據(jù)粥樣硬化的程度。在動脈粥樣硬化的研究中，過去多是對危險因子(特別是高脂血癥、高血壓)、人體尸檢材料或動物模型動脈粥樣硬化的形態(tài)以及生物化學(xué)等進(jìn)行研究，后來才逐漸轉(zhuǎn)向?qū)用}壁的有關(guān)細(xì)胞成分(內(nèi)皮、平滑肌及單核巨噬細(xì)胞)和細(xì)胞因子、生長因子及其受體的細(xì)胞和分子生物學(xué)方面的研究。近年來這方面的研究發(fā)展迅速。 為便于理解，下面簡要復(fù)習(xí)一下正常動脈壁的基本結(jié)構(gòu)、功能、動脈粥樣硬化病變分類，然后簡述動脈粥樣硬化的病因?qū)W說和病變形成

3、的機制。 一、正常動脈壁的主要結(jié)構(gòu)與功能 正常動脈 (肌型和彈力型)壁從形態(tài)上可清楚地分為三層，即內(nèi)膜、中膜及外膜。 (一)內(nèi)膜 內(nèi)膜位于動脈腔面，包括一連續(xù)的單層內(nèi)皮細(xì)胞(EC)與其下一層斷續(xù)的彈力纖維稱內(nèi)彈力膜。在內(nèi)皮與內(nèi)彈力膜之間，有結(jié)締組織(膠原、彈性蛋白、細(xì)胞外基質(zhì))和平滑肌細(xì)胞(SMC，小兒偶有)。隨著年齡的增長，其基質(zhì)和SMC漸增，內(nèi)膜變厚。內(nèi)膜并非僅為循環(huán)血液與動脈壁之間的屏障。EC的代謝十分活躍，它參與血液-血管壁的許多重要生理功能，包括凝血、纖溶、血小板粘附和聚集、白細(xì)胞粘附和遷移，以及通過其合成與分泌的多肽、糖蛋白或直接的細(xì)胞間信息交流，調(diào)控動脈壁平滑肌細(xì)胞的功能(如增殖

4、，舒張和收縮)?，F(xiàn)將其與動脈粥樣硬化密切有關(guān)者簡述如下。 1在動脈腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于內(nèi)膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列環(huán)素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚集。前者還能加速抗凝血酶對凝血酶的滅活作用以及EC表面的thrombospondin與凝血酶結(jié)合后，激活C蛋白；后者再與EC合成的S蛋白，形成復(fù)合物，滅活血液中某些凝血因子，從而防止血小板、單核細(xì)胞等在血管腔面粘附和血栓的形成； 2合成和分泌與凝血有關(guān)的因子。如因子復(fù)合物，介導(dǎo)血小板粘附于內(nèi)膜損傷處，參與止血作用。 3.合成和分泌纖溶酶激活劑如組織型纖溶酶激活劑（t-PA）。可與纖溶酶特異地結(jié)合，產(chǎn)生纖溶酶

5、激活劑的抑制劑(PAI)。 4調(diào)節(jié)血液和組織間物質(zhì)的運轉(zhuǎn)或交換。 5對某些血管活性物質(zhì)的激活與滅活。 6合成與分泌血管舒張因子如前列環(huán)素(PGI 2 )、血管舒張因子(EDRF)以及收縮因子如內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素(Ang)等，以調(diào)節(jié)SMC的舒縮功能從而維持動脈的張力。 7合成細(xì)胞生長的刺激因子如血小板源生長因子(PDGF)樣物質(zhì)和抑制因子如HSPG等。 8有多種物質(zhì)的受體可介導(dǎo)多種血管活性物質(zhì)的作用。 某些血管活性物質(zhì)的作用，有賴于內(nèi)皮的完整性。物理的、化學(xué)的以及激素刺激，可使 EC活化而分泌血管活性物質(zhì)。EC參與凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶、促生長-抑制生長以及血管收縮-舒張的多種作用。

6、在機體的生理情況下，這些介質(zhì)的作用平衡，并偏向于抑制因子占優(yōu)勢，EDRF和PGI 2 對血管有重要的保護(hù)作用，即抑制SMC的收縮和增殖、抑制血小板聚集以及血小板和單核細(xì)胞粘附于內(nèi)膜表面，從而防止血小板脫顆粒和釋放強力的生長因子如 PDGF、中和有細(xì)胞毒性的自由基。在動脈粥樣硬化好發(fā)部位的EC，其保護(hù)作用下降。大量研究指出，在人和其他動物早期動脈粥樣硬化處，EC的EDRF釋放功能低，并伴有內(nèi)皮源性收縮因子(EDCF)以及生長因子釋放增加，從而引起血管痙攣、局部血栓及動脈粥樣硬化。 因此，內(nèi)膜既為靶器官，又為某些激素、血管活性物質(zhì)、止血物質(zhì)以及氧自由基的來源。故EC在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中有重

7、要作用。 (二)中膜 中膜位于動脈壁中層。肌型動脈由 SMC和結(jié)締組織以及與外膜分界的斷續(xù)彈力纖維形成的外彈力膜所組成；彈力型動脈則除SMC外，尚有大量彈性蛋白和膠原。中膜的形態(tài)隨年齡增長的變化較小。SMC通過其中收縮蛋白(主要為肌動蛋白和肌球蛋白)的舒縮以維持動脈的張力。除神經(jīng)體液的調(diào)節(jié)外，動脈的收縮性也受控于局部因素，包括PGI 2 、心房肽（ANF）等舒張因子以及ET、Ang等收縮因子，合成結(jié)締組織以維持動脈壁的完整性。動脈壁SMC有收縮和合成兩種表型，前者為成年人正常動脈壁SMC的主要表型，含有較多肌絲和較少的細(xì)胞器，主要功能為控制血壓；后者則存在于胚胎的正在生長或受損后的動脈，主要功

8、能為增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)。SMC增殖時需先由收縮轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，促?xì)胞分裂因子僅能作用于后者。這兩種表型在眾多因子(來自血液、粘附血小板及單核細(xì)胞以至SMC本身)的作用下可互相轉(zhuǎn)變。巨噬細(xì)胞能促使培養(yǎng)的血管SMC由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，可能由于巨噬?xì)胞(m ? )分泌的內(nèi)切糖苷酶降解SMC基底膜中HSPG而促進(jìn)這一轉(zhuǎn)變。血小板和T淋巴細(xì)胞也能分泌這種酶。SMC在人的受損動脈可合成PDGF樣因子及其受體，并通過自分泌作用而刺激其自身的增殖而合成大量細(xì)胞外基質(zhì)。在冠狀動脈移植術(shù)患者的主動脈曾分離出單純皰疹病毒的mRNA，提示SMC的增殖可能與病毒感染有關(guān)。 (三)外膜 外膜為動脈壁的最外層。有成

9、纖維細(xì)胞和SMC疏松地散存于膠原與基質(zhì)中。 (四)結(jié)締組織 動脈壁的結(jié)締組織包括彈性蛋白、膠原及基質(zhì) (蛋白聚糖及其他糖蛋白)。動脈壁SMC和 EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)和其他糖蛋白如纖粘連蛋白(FN)，層粘連蛋白（LN）等均有重要的生物活性，如HSPG帶有較多負(fù)電荷能控制離子的通透性，低密度脂蛋白(LDL)與動脈壁某些PG結(jié)合后，可影響其結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)m ? 及 SMC攝取以至脂質(zhì)沉積，另外還可使LDL對過氧化的敏感性增高。過氧化LDL易為m ? 攝取。細(xì)胞外基質(zhì)通過復(fù)雜的相互作用能調(diào)控以及受控于血管修復(fù)過程中的一些重要細(xì)胞反應(yīng)，如在增殖方面， HSPG的核心蛋白和LN中，均

10、有上皮生長因子(EGF)樣的重復(fù)片斷、HSPG與堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)結(jié)合以儲存bFGF。另外，HSPG還可調(diào)控細(xì)胞粘附。動脈粥樣硬化病變時，蛋白聚糖的合成與正常不同，如病變中硫酸皮膚素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。 二、動脈粥樣硬化病變簡介 動脈粥樣硬化可發(fā)生于彈力型動脈和大、中等肌型動脈如冠狀和腦動脈?；颊叨嘁虿l(fā)冠心病或腦卒中而發(fā)病或致死。動脈粥樣硬化病變特點主要為以下幾項。 1局灶性病變常發(fā)生于動脈分叉處。 2病變始發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞功能性的改變。 3病變的最重要細(xì)胞為SMC。SMC由中膜遷移到內(nèi)膜并增殖及合成較多的細(xì)胞外結(jié)締組織。 4病灶隨嚴(yán)重程度不同在細(xì)胞內(nèi)外有不同脂質(zhì)，其中

11、主要為膽固醇。細(xì)胞內(nèi)有大量脂質(zhì)的稱泡沫細(xì)胞，后者主要來自m ? ，可來自 SMC。 動脈粥樣硬化的經(jīng)典分型為脂紋，纖維斑塊及復(fù)合病變3種。這種分型未包括脂紋前期的病變，因而有的作者又增加了彌漫性內(nèi)膜增厚和局灶性內(nèi)膜水腫(膠樣病變)兩種。胎兒期主動脈EC緊貼在內(nèi)彈力膜上，幾乎無內(nèi)皮下間隙，出生前后，中膜的SMC通過內(nèi)彈力膜上的小孔或斷裂口進(jìn)入內(nèi)膜并增生，同時合成并分泌結(jié)締組織，細(xì)胞內(nèi)偶有脂質(zhì)。此種增生雖呈彌漫性，但鄰近動脈分叉處增厚更明顯，該處為動脈粥樣硬化好發(fā)部位，故有作者認(rèn)為內(nèi)膜增厚為動脈粥樣硬化病變發(fā)生的早期過程之一，也有人認(rèn)為屬年齡性改變，即隨年齡增長，血壓漸升等導(dǎo)致動脈內(nèi)膜損傷所引起的

12、。局灶性內(nèi)膜水腫僅波及內(nèi)膜表面或深至內(nèi)彈力膜，細(xì)胞外及SMC中可有脂滴。有作者認(rèn)為此種病變?yōu)槔w維斑塊的前身。脂紋多見于內(nèi)膜腔面，內(nèi)膜中有少量SMC或m ? ，胞內(nèi)外可有脂質(zhì)。脂紋可消退、維持不變或發(fā)展為纖維斑塊。一般認(rèn)為脂紋為纖維斑塊的前身，但也發(fā)現(xiàn)在主動脈二者的發(fā)生部位不同，少年脂紋多在升主動脈，隨年齡增長可消失，而斑塊則多見于腹主動脈。纖維斑塊已涉及動脈壁的三層，除內(nèi)膜增厚外，緊挨斑塊的中膜變薄，可能由于較硬斑塊的 “夾板作用”以及其中SMC遷移到內(nèi)膜有關(guān)。在外膜有新生血管形成和淋巴細(xì)胞浸潤，后者可能由于斑塊中脂質(zhì)過氧化物的免疫刺激作用。纖維斑塊可發(fā)展為不同程度鈣化的復(fù)合病變，如出血、栓塞

13、、潰瘍。中膜可全部纖維化。 上述病變中的脂質(zhì)主要來自血漿，為膽固醇及其酯(以油酸酯為多)，血漿脂質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后，先水解然后再酯化而堆積 此外，隨著對EC在動脈粥樣硬化發(fā)生中重要作用的認(rèn)識，有作者將動脈粥樣硬化分為3型。I型為EC，僅有功能性而無形態(tài)上的改變；型有內(nèi)膜剝脫和損傷但未損及內(nèi)彈力膜； 型則內(nèi)膜剝脫，損傷波及中膜。近來Stary又將動脈粥樣硬化分為5型，著重早期病變。 三、動脈粥樣硬化的病因與發(fā)病機制 動脈粥樣硬化為動脈壁的細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血液成分 (特別是單核細(xì)胞、血小板及 LDL)、局部血液動力學(xué)、環(huán)境及遺傳諸因素間一系列復(fù)雜作用的結(jié)果，因而不可能有單一的病因。主動脈、冠狀動脈及腦

14、動脈動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度并不平行，病變所在動脈及其位置與臨床發(fā)病密切相關(guān)。 血栓形成、脂質(zhì)浸潤等假說曾在特定時間內(nèi)成為動脈粥樣硬化的 “病因”，但它們都各自強調(diào)病因的某一側(cè)面。目前認(rèn)為病因是多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果。近年來的損傷反應(yīng)假說已為人們所公認(rèn)，亦即動脈粥樣硬化病變始于內(nèi)皮損傷。但有實驗指出損傷如僅限于內(nèi)膜，即使面積較大，也不會引起SMC增殖及隨后一系列變化。故有作者認(rèn)為開始時EC為功能性(如通透性及分泌功能等)的改變，繼而形態(tài)的改變(以至脫失)以及血液中某些細(xì)胞的粘附。單核細(xì)胞可粘附于形態(tài)上完整的EC表面或通過EC間隙進(jìn)入內(nèi)皮下，而血小板僅能粘附于 EC受損內(nèi)皮下組織裸露處。單核細(xì)

15、胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可釋放多種細(xì)胞因子(如PDGF，EDGF等)。m ? 吞噬大量脂質(zhì)而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，中層 SMC遷移至內(nèi)膜并增殖，同時合成和分泌結(jié)締組織中的多種成分，還有淋巴細(xì)胞浸潤。最終結(jié)果為內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉積而形成動脈粥樣硬化病變。以下將發(fā)病過程中的不同階段加以說明。 (一)始動因素 有作者將內(nèi)膜損傷分為三級，一級僅有輕度功能損傷(如由于長期高膽固醇血癥、高血壓或病毒感染等)；二級有內(nèi)皮脫失及EC形態(tài)學(xué)的改變，但未損及內(nèi)彈力膜(如球囊導(dǎo)管損傷、免疫介導(dǎo)的損傷等)；三級則損傷已波及內(nèi)彈力膜及中膜(如血管球囊成形術(shù)，冠狀動脈旋切等，也可自然發(fā)生于復(fù)合動脈粥樣硬化病變)。在實驗動物

16、根據(jù)對伊文蘭的攝取，可確定其主動脈有自發(fā)性或膳食誘發(fā)動脈粥樣硬化的好發(fā)部位(為血流的低應(yīng)力區(qū)伴有擺動應(yīng)力)，該處EC的鋪路石子樣形態(tài)更明顯，表面糖萼變薄(約為非好發(fā)處的1/3)，較多血液單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，膳食誘導(dǎo)的高脂血癥可促進(jìn)此種粘附增加。好發(fā)部位至少有兩種變化，即內(nèi)皮局限性的血漿蛋白(包括LDL)的穿胞作用(transcytosis)增加，導(dǎo)致LDL在變厚的富含蛋白聚糖的內(nèi)皮下間隙中堆積。在正常家兔動脈內(nèi)膜慢性損傷處，可見到類似人的病變，脂質(zhì)沉積好發(fā)于再內(nèi)皮化區(qū)，因而脂質(zhì)沉積可能繼發(fā)于動脈壁的損傷及修復(fù)。修復(fù)過程中細(xì)胞外基質(zhì)的改變可“捕獲”脂質(zhì)；血液單核細(xì)胞在貌似正常但功能異常的EC

17、上粘附并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，會始動動脈粥樣硬化發(fā)生過程。 至于LDL如何進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，可能是通過EC的泡吞小泡(endocytic vesicle)的活化，而穿過泡漿，LDL(BE)受體是否起作用尚不清楚。對于單核細(xì)胞的進(jìn)入，可能由于化學(xué)趨化物質(zhì)(chemoattractants)的作用。輕度修飾(氧化)的LDL(Ox-LDL)除能刺激EC和 SMC分泌單核細(xì)胞化學(xué)趨化因子(SMC-CF或稱單核細(xì)胞趨化因子。MCP-1，為一種帶陽離子的多肽)外，其本身也有化學(xué)趨化作用。m ? ， EC及SMC均可產(chǎn)生氧自由基使LDL氧化，首先LDL中的多雙鍵不飽和脂肪酸被氧化。在動脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)有Ox-L

18、DL。體外實驗發(fā)現(xiàn)Ox-LDL有強的細(xì)胞毒性，可能會改變EC功能及導(dǎo)致內(nèi)膜損傷。也有作者認(rèn)為病毒感染能誘導(dǎo)某些癌基因突變或激活，可能是動脈粥樣硬化始動因素之一。在膳食性動脈粥樣硬化兔主動脈的脂紋出現(xiàn)前。即有局部LDL增加，高脂或膽固醇血癥可加速上述兩種變化。近來還有作者認(rèn)為動脈營養(yǎng)血管(vasa vasorum)的血液供應(yīng)與免疫-炎性反應(yīng)也與動脈粥樣硬化病變形成有關(guān)。 (二)泡沫細(xì)胞 在動脈粥樣硬化病變好發(fā)部位，血中單核細(xì)胞粘附于“活化”的EC后，可產(chǎn)生若干種細(xì)胞粘附因子如選擇素(selectins)，整合素(integrin)，白細(xì)胞介素-I(IL-1)等，內(nèi)皮下間隙中最重要的化學(xué)趨化物質(zhì)為

19、對單核細(xì)胞特異的MCP-1，可導(dǎo)致單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙后，即活化為m ? 。 m ? 很少穿過內(nèi)彈力膜進(jìn)入中膜。 Ox-LDL還有遷移抑制因子(MIF)的作用，即使m ? 在內(nèi)膜中停留時間增加， m ? 的胞飲 (pinocytosis)和飽吞作用(endocytosis)以及分泌酶的能力均增強，能產(chǎn)生超氧陰離子及表達(dá)清道夫受體。眾多物質(zhì)，如細(xì)菌，免疫復(fù)合物，淋巴細(xì)胞因子(如干擾素)及補體(如C 5 a)等，均可使單核細(xì)胞活化為m ? ，因而這些物質(zhì)可能參與泡沫細(xì)胞的形成。目前已克隆出牛肺的兩種類型 (及型)清道夫受體的 cDNA，并在m ? (體內(nèi)及體外)已能表達(dá)。據(jù)此推導(dǎo)出、型受體分別為

20、含453與349個氨基酸殘基的跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸的區(qū)域，可能在與配基結(jié)合時起作用。清道夫受體與LDL(BE)受體不同，當(dāng)攝取修飾LDL后細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積時，無反饋性下調(diào)，因而造成膽固醇在m ? 中堆積，形成泡沫細(xì)胞。培養(yǎng)的動脈 m ? ， EC與SMC上均有此種受體。m ? 的功能可能是清除循環(huán)中一些有毒的陰性大分子如 Ox-LDL。清道夫受體在泡沫細(xì)胞形成中有重要作用。泡沫細(xì)胞主要來源于m ? (早期動脈粥樣硬化病變)，也有來自SMC(中、晚期動脈粥樣硬化病變)。 (三)脂紋 脂紋中脂質(zhì)主要在細(xì)胞內(nèi)。由于內(nèi)膜中的化學(xué)趨化物質(zhì)使中膜的 SMC遷移到內(nèi)膜，由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?/p>

21、并增殖，合成膠原和彈力蛋白以及蛋白聚糖等，后者與LDL結(jié)合后易為m ? 所攝取。此外 SMC可通過LDL受體攝取天然LDL和-VLDL。脂紋中有時尚有少量 T淋巴細(xì)胞。脂紋可看作內(nèi)膜m ? 系統(tǒng)為保護(hù)動脈不受 Ox-LDL陰離子等毒性物質(zhì)的一種生理反應(yīng)。如血漿LDL(以及其他某些脂蛋白)增高，則泡沫細(xì)胞無下行調(diào)節(jié)地通過清道夫受體攝取Ox-LDL，則脂質(zhì)不斷堆積而使脂紋發(fā)展。反之，如血脂下降則可消退。脂紋是消退抑或發(fā)展有賴于血漿與內(nèi)膜中膽固醇(或LDL)的動態(tài)平衡；內(nèi)膜中氧自由基的產(chǎn)生，單核細(xì)胞的粘附，HDL對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運等均有不同程度的影響。 (四)纖維斑塊 脂紋可發(fā)展為過渡性病變。由于Ox-LDL的毒性作用會引起泡沫細(xì)胞壞死和(或)Ox-LDL量超過m ? 攝取能力，則細(xì)胞外可出現(xiàn)富含膽固醇酯的脂質(zhì)核心和膽固醇結(jié)晶， m ? 崩解可釋放出多種溶酶體酶。細(xì)胞外脂質(zhì)為代謝不活躍的、其清除靠 m ? 的吞噬而轉(zhuǎn)變?yōu)榇x活躍的非酯化膽固醇，由 HDL逆向運走。因此m ? 在動脈粥樣硬化病變形成和消退中均有重要作用。此時 LDL可繼續(xù)進(jìn)入內(nèi)皮下，單核細(xì)胞可繼續(xù)粘附，SMC進(jìn)一步增殖合成大量結(jié)締組織。其調(diào)節(jié)因素不清楚，但PDGF，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-、TGF-)及腫瘤壞死因子(TNF)等均有重要作用。斑塊周圍的