動脈粥樣硬化的發(fā)病機制

1、動脈粥樣硬化的發(fā)病機制 動脈粥樣硬化是一種慢性動脈疾病，可引起冠心病和腦梗塞。對動脈粥樣硬化的病因和發(fā)病機制的了解，進展仍然較慢。其主要原因是動脈粥樣硬化的病因復雜，病變發(fā)展緩慢且在早期無癥狀。故研究中所能得到的人體數(shù)據(jù)多是橫斷面的，難以肯定其因果關系；多種動物模型的動脈粥樣硬化病變又都是 “速成”的。盡管近年來有了遺傳性高脂血兔的模型，但在動物模型中，仍難觀察到類似人的多年來自然形成病變時那種細微而重要的變化。近年來，雖然很多實驗室用了細胞培養(yǎng)等技術，但也與在體的情況有一定差距。臨床和流行病學多年來隨訪觀察所用的指標為急性心肌梗塞或猝死發(fā)生率，這類指標的影響因素極為復雜，不易確切地推測到動脈

2、粥樣硬化的程度。目前尚缺乏無創(chuàng)地、能比較準確地重復測量動脈壁(特別是冠狀動脈及腦動脈)粥樣硬化病變程度的可靠方法，因而對諸多危險因子的確定也是根據(jù)其并發(fā)病的癥狀或體征，而不是根據(jù)粥樣硬化的程度。在動脈粥樣硬化的研究中，過去多是對危險因子(特別是高脂血癥、高血壓)、人體尸檢材料或動物模型動脈粥樣硬化的形態(tài)以及生物化學等進行研究，后來才逐漸轉向對動脈壁的有關細胞成分(內皮、平滑肌及單核巨噬細胞)和細胞因子、生長因子及其受體的細胞和分子生物學方面的研究。近年來這方面的研究發(fā)展迅速。 為便于理解，下面簡要復習一下正常動脈壁的基本結構、功能、動脈粥樣硬化病變分類，然后簡述動脈粥樣硬化的病因學說和病變形成

3、的機制。 一、正常動脈壁的主要結構與功能 正常動脈 (肌型和彈力型)壁從形態(tài)上可清楚地分為三層，即內膜、中膜及外膜。 (一)內膜 內膜位于動脈腔面，包括一連續(xù)的單層內皮細胞(EC)與其下一層斷續(xù)的彈力纖維稱內彈力膜。在內皮與內彈力膜之間，有結締組織(膠原、彈性蛋白、細胞外基質)和平滑肌細胞(SMC，小兒偶有)。隨著年齡的增長，其基質和SMC漸增，內膜變厚。內膜并非僅為循環(huán)血液與動脈壁之間的屏障。EC的代謝十分活躍，它參與血液-血管壁的許多重要生理功能，包括凝血、纖溶、血小板粘附和聚集、白細胞粘附和遷移，以及通過其合成與分泌的多肽、糖蛋白或直接的細胞間信息交流，調控動脈壁平滑肌細胞的功能(如增殖

4、，舒張和收縮)?，F(xiàn)將其與動脈粥樣硬化密切有關者簡述如下。 1在動脈腔面形成“非血栓表面”。已知主要由于內膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)和前列環(huán)素(PGI 2 )能抑制血小板的粘附和聚集。前者還能加速抗凝血酶對凝血酶的滅活作用以及EC表面的thrombospondin與凝血酶結合后，激活C蛋白；后者再與EC合成的S蛋白，形成復合物，滅活血液中某些凝血因子，從而防止血小板、單核細胞等在血管腔面粘附和血栓的形成； 2合成和分泌與凝血有關的因子。如因子復合物，介導血小板粘附于內膜損傷處，參與止血作用。 3.合成和分泌纖溶酶激活劑如組織型纖溶酶激活劑（t-PA）?？膳c纖溶酶特異地結合，產(chǎn)生纖溶酶

5、激活劑的抑制劑(PAI)。 4調節(jié)血液和組織間物質的運轉或交換。 5對某些血管活性物質的激活與滅活。 6合成與分泌血管舒張因子如前列環(huán)素(PGI 2 )、血管舒張因子(EDRF)以及收縮因子如內皮素(ET)、血管緊張素(Ang)等，以調節(jié)SMC的舒縮功能從而維持動脈的張力。 7合成細胞生長的刺激因子如血小板源生長因子(PDGF)樣物質和抑制因子如HSPG等。 8有多種物質的受體可介導多種血管活性物質的作用。 某些血管活性物質的作用，有賴于內皮的完整性。物理的、化學的以及激素刺激，可使 EC活化而分泌血管活性物質。EC參與凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶、促生長-抑制生長以及血管收縮-舒張的多種作用。

6、在機體的生理情況下，這些介質的作用平衡，并偏向于抑制因子占優(yōu)勢，EDRF和PGI 2 對血管有重要的保護作用，即抑制SMC的收縮和增殖、抑制血小板聚集以及血小板和單核細胞粘附于內膜表面，從而防止血小板脫顆粒和釋放強力的生長因子如 PDGF、中和有細胞毒性的自由基。在動脈粥樣硬化好發(fā)部位的EC，其保護作用下降。大量研究指出，在人和其他動物早期動脈粥樣硬化處，EC的EDRF釋放功能低，并伴有內皮源性收縮因子(EDCF)以及生長因子釋放增加，從而引起血管痙攣、局部血栓及動脈粥樣硬化。 因此，內膜既為靶器官，又為某些激素、血管活性物質、止血物質以及氧自由基的來源。故EC在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中有重

7、要作用。 (二)中膜 中膜位于動脈壁中層。肌型動脈由 SMC和結締組織以及與外膜分界的斷續(xù)彈力纖維形成的外彈力膜所組成；彈力型動脈則除SMC外，尚有大量彈性蛋白和膠原。中膜的形態(tài)隨年齡增長的變化較小。SMC通過其中收縮蛋白(主要為肌動蛋白和肌球蛋白)的舒縮以維持動脈的張力。除神經(jīng)體液的調節(jié)外，動脈的收縮性也受控于局部因素，包括PGI 2 、心房肽（ANF）等舒張因子以及ET、Ang等收縮因子，合成結締組織以維持動脈壁的完整性。動脈壁SMC有收縮和合成兩種表型，前者為成年人正常動脈壁SMC的主要表型，含有較多肌絲和較少的細胞器，主要功能為控制血壓；后者則存在于胚胎的正在生長或受損后的動脈，主要功

8、能為增殖和合成細胞外基質。SMC增殖時需先由收縮轉變?yōu)楹铣杀硇?，促細胞分裂因子僅能作用于后者。這兩種表型在眾多因子(來自血液、粘附血小板及單核細胞以至SMC本身)的作用下可互相轉變。巨噬細胞能促使培養(yǎng)的血管SMC由收縮表型轉變?yōu)楹铣杀硇?，可能由于巨噬細?m ? )分泌的內切糖苷酶降解SMC基底膜中HSPG而促進這一轉變。血小板和T淋巴細胞也能分泌這種酶。SMC在人的受損動脈可合成PDGF樣因子及其受體，并通過自分泌作用而刺激其自身的增殖而合成大量細胞外基質。在冠狀動脈移植術患者的主動脈曾分離出單純皰疹病毒的mRNA，提示SMC的增殖可能與病毒感染有關。 (三)外膜 外膜為動脈壁的最外層。有成

9、纖維細胞和SMC疏松地散存于膠原與基質中。 (四)結締組織 動脈壁的結締組織包括彈性蛋白、膠原及基質 (蛋白聚糖及其他糖蛋白)。動脈壁SMC和 EC都可合成其基底膜部分。蛋白聚糖(PG)和其他糖蛋白如纖粘連蛋白(FN)，層粘連蛋白（LN）等均有重要的生物活性，如HSPG帶有較多負電荷能控制離子的通透性，低密度脂蛋白(LDL)與動脈壁某些PG結合后，可影響其結構，從而促進m ? 及 SMC攝取以至脂質沉積，另外還可使LDL對過氧化的敏感性增高。過氧化LDL易為m ? 攝取。細胞外基質通過復雜的相互作用能調控以及受控于血管修復過程中的一些重要細胞反應，如在增殖方面， HSPG的核心蛋白和LN中，均

10、有上皮生長因子(EGF)樣的重復片斷、HSPG與堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)結合以儲存bFGF。另外，HSPG還可調控細胞粘附。動脈粥樣硬化病變時，蛋白聚糖的合成與正常不同，如病變中硫酸皮膚素蛋白聚糖(DSPG)含量增加。 二、動脈粥樣硬化病變簡介 動脈粥樣硬化可發(fā)生于彈力型動脈和大、中等肌型動脈如冠狀和腦動脈?；颊叨嘁虿l(fā)冠心病或腦卒中而發(fā)病或致死。動脈粥樣硬化病變特點主要為以下幾項。 1局灶性病變常發(fā)生于動脈分叉處。 2病變始發(fā)于內皮細胞功能性的改變。 3病變的最重要細胞為SMC。SMC由中膜遷移到內膜并增殖及合成較多的細胞外結締組織。 4病灶隨嚴重程度不同在細胞內外有不同脂質，其中

11、主要為膽固醇。細胞內有大量脂質的稱泡沫細胞，后者主要來自m ? ，可來自 SMC。 動脈粥樣硬化的經(jīng)典分型為脂紋，纖維斑塊及復合病變3種。這種分型未包括脂紋前期的病變，因而有的作者又增加了彌漫性內膜增厚和局灶性內膜水腫(膠樣病變)兩種。胎兒期主動脈EC緊貼在內彈力膜上，幾乎無內皮下間隙，出生前后，中膜的SMC通過內彈力膜上的小孔或斷裂口進入內膜并增生，同時合成并分泌結締組織，細胞內偶有脂質。此種增生雖呈彌漫性，但鄰近動脈分叉處增厚更明顯，該處為動脈粥樣硬化好發(fā)部位，故有作者認為內膜增厚為動脈粥樣硬化病變發(fā)生的早期過程之一，也有人認為屬年齡性改變，即隨年齡增長，血壓漸升等導致動脈內膜損傷所引起的

12、。局灶性內膜水腫僅波及內膜表面或深至內彈力膜，細胞外及SMC中可有脂滴。有作者認為此種病變?yōu)槔w維斑塊的前身。脂紋多見于內膜腔面，內膜中有少量SMC或m ? ，胞內外可有脂質。脂紋可消退、維持不變或發(fā)展為纖維斑塊。一般認為脂紋為纖維斑塊的前身，但也發(fā)現(xiàn)在主動脈二者的發(fā)生部位不同，少年脂紋多在升主動脈，隨年齡增長可消失，而斑塊則多見于腹主動脈。纖維斑塊已涉及動脈壁的三層，除內膜增厚外，緊挨斑塊的中膜變薄，可能由于較硬斑塊的 “夾板作用”以及其中SMC遷移到內膜有關。在外膜有新生血管形成和淋巴細胞浸潤，后者可能由于斑塊中脂質過氧化物的免疫刺激作用。纖維斑塊可發(fā)展為不同程度鈣化的復合病變，如出血、栓塞

13、、潰瘍。中膜可全部纖維化。 上述病變中的脂質主要來自血漿，為膽固醇及其酯(以油酸酯為多)，血漿脂質進入細胞后，先水解然后再酯化而堆積 此外，隨著對EC在動脈粥樣硬化發(fā)生中重要作用的認識，有作者將動脈粥樣硬化分為3型。I型為EC，僅有功能性而無形態(tài)上的改變；型有內膜剝脫和損傷但未損及內彈力膜； 型則內膜剝脫，損傷波及中膜。近來Stary又將動脈粥樣硬化分為5型，著重早期病變。 三、動脈粥樣硬化的病因與發(fā)病機制 動脈粥樣硬化為動脈壁的細胞、細胞外基質、血液成分 (特別是單核細胞、血小板及 LDL)、局部血液動力學、環(huán)境及遺傳諸因素間一系列復雜作用的結果，因而不可能有單一的病因。主動脈、冠狀動脈及腦

14、動脈動脈粥樣硬化的嚴重程度并不平行，病變所在動脈及其位置與臨床發(fā)病密切相關。 血栓形成、脂質浸潤等假說曾在特定時間內成為動脈粥樣硬化的 “病因”，但它們都各自強調病因的某一側面。目前認為病因是多種復雜因素相互作用的結果。近年來的損傷反應假說已為人們所公認，亦即動脈粥樣硬化病變始于內皮損傷。但有實驗指出損傷如僅限于內膜，即使面積較大，也不會引起SMC增殖及隨后一系列變化。故有作者認為開始時EC為功能性(如通透性及分泌功能等)的改變，繼而形態(tài)的改變(以至脫失)以及血液中某些細胞的粘附。單核細胞可粘附于形態(tài)上完整的EC表面或通過EC間隙進入內皮下，而血小板僅能粘附于 EC受損內皮下組織裸露處。單核細

15、胞粘附后和血小板粘附及聚集后均可釋放多種細胞因子(如PDGF，EDGF等)。m ? 吞噬大量脂質而轉變?yōu)榕菽毎袑?SMC遷移至內膜并增殖，同時合成和分泌結締組織中的多種成分，還有淋巴細胞浸潤。最終結果為內膜增厚、脂質沉積而形成動脈粥樣硬化病變。以下將發(fā)病過程中的不同階段加以說明。 (一)始動因素 有作者將內膜損傷分為三級，一級僅有輕度功能損傷(如由于長期高膽固醇血癥、高血壓或病毒感染等)；二級有內皮脫失及EC形態(tài)學的改變，但未損及內彈力膜(如球囊導管損傷、免疫介導的損傷等)；三級則損傷已波及內彈力膜及中膜(如血管球囊成形術，冠狀動脈旋切等，也可自然發(fā)生于復合動脈粥樣硬化病變)。在實驗動物

16、根據(jù)對伊文蘭的攝取，可確定其主動脈有自發(fā)性或膳食誘發(fā)動脈粥樣硬化的好發(fā)部位(為血流的低應力區(qū)伴有擺動應力)，該處EC的鋪路石子樣形態(tài)更明顯，表面糖萼變薄(約為非好發(fā)處的1/3)，較多血液單核細胞進入內皮下間隙，膳食誘導的高脂血癥可促進此種粘附增加。好發(fā)部位至少有兩種變化，即內皮局限性的血漿蛋白(包括LDL)的穿胞作用(transcytosis)增加，導致LDL在變厚的富含蛋白聚糖的內皮下間隙中堆積。在正常家兔動脈內膜慢性損傷處，可見到類似人的病變，脂質沉積好發(fā)于再內皮化區(qū)，因而脂質沉積可能繼發(fā)于動脈壁的損傷及修復。修復過程中細胞外基質的改變可“捕獲”脂質；血液單核細胞在貌似正常但功能異常的EC

17、上粘附并進入內皮下間隙，會始動動脈粥樣硬化發(fā)生過程。 至于LDL如何進入內皮下間隙，可能是通過EC的泡吞小泡(endocytic vesicle)的活化，而穿過泡漿，LDL(BE)受體是否起作用尚不清楚。對于單核細胞的進入，可能由于化學趨化物質(chemoattractants)的作用。輕度修飾(氧化)的LDL(Ox-LDL)除能刺激EC和 SMC分泌單核細胞化學趨化因子(SMC-CF或稱單核細胞趨化因子。MCP-1，為一種帶陽離子的多肽)外，其本身也有化學趨化作用。m ? ， EC及SMC均可產(chǎn)生氧自由基使LDL氧化，首先LDL中的多雙鍵不飽和脂肪酸被氧化。在動脈粥樣硬化病變中發(fā)現(xiàn)有Ox-L

18、DL。體外實驗發(fā)現(xiàn)Ox-LDL有強的細胞毒性，可能會改變EC功能及導致內膜損傷。也有作者認為病毒感染能誘導某些癌基因突變或激活，可能是動脈粥樣硬化始動因素之一。在膳食性動脈粥樣硬化兔主動脈的脂紋出現(xiàn)前。即有局部LDL增加，高脂或膽固醇血癥可加速上述兩種變化。近來還有作者認為動脈營養(yǎng)血管(vasa vasorum)的血液供應與免疫-炎性反應也與動脈粥樣硬化病變形成有關。 (二)泡沫細胞 在動脈粥樣硬化病變好發(fā)部位，血中單核細胞粘附于“活化”的EC后，可產(chǎn)生若干種細胞粘附因子如選擇素(selectins)，整合素(integrin)，白細胞介素-I(IL-1)等，內皮下間隙中最重要的化學趨化物質為

19、對單核細胞特異的MCP-1，可導致單核細胞進入內皮下間隙后，即活化為m ? 。 m ? 很少穿過內彈力膜進入中膜。 Ox-LDL還有遷移抑制因子(MIF)的作用，即使m ? 在內膜中停留時間增加， m ? 的胞飲 (pinocytosis)和飽吞作用(endocytosis)以及分泌酶的能力均增強，能產(chǎn)生超氧陰離子及表達清道夫受體。眾多物質，如細菌，免疫復合物，淋巴細胞因子(如干擾素)及補體(如C 5 a)等，均可使單核細胞活化為m ? ，因而這些物質可能參與泡沫細胞的形成。目前已克隆出牛肺的兩種類型 (及型)清道夫受體的 cDNA，并在m ? (體內及體外)已能表達。據(jù)此推導出、型受體分別為

20、含453與349個氨基酸殘基的跨膜蛋白，其胞外C末端富含半胱氨酸的區(qū)域，可能在與配基結合時起作用。清道夫受體與LDL(BE)受體不同，當攝取修飾LDL后細胞內膽固醇堆積時，無反饋性下調，因而造成膽固醇在m ? 中堆積，形成泡沫細胞。培養(yǎng)的動脈 m ? ， EC與SMC上均有此種受體。m ? 的功能可能是清除循環(huán)中一些有毒的陰性大分子如 Ox-LDL。清道夫受體在泡沫細胞形成中有重要作用。泡沫細胞主要來源于m ? (早期動脈粥樣硬化病變)，也有來自SMC(中、晚期動脈粥樣硬化病變)。 (三)脂紋 脂紋中脂質主要在細胞內。由于內膜中的化學趨化物質使中膜的 SMC遷移到內膜，由收縮表型轉變?yōu)楹铣杀硇?/p>

21、并增殖，合成膠原和彈力蛋白以及蛋白聚糖等，后者與LDL結合后易為m ? 所攝取。此外 SMC可通過LDL受體攝取天然LDL和-VLDL。脂紋中有時尚有少量 T淋巴細胞。脂紋可看作內膜m ? 系統(tǒng)為保護動脈不受 Ox-LDL陰離子等毒性物質的一種生理反應。如血漿LDL(以及其他某些脂蛋白)增高，則泡沫細胞無下行調節(jié)地通過清道夫受體攝取Ox-LDL，則脂質不斷堆積而使脂紋發(fā)展。反之，如血脂下降則可消退。脂紋是消退抑或發(fā)展有賴于血漿與內膜中膽固醇(或LDL)的動態(tài)平衡；內膜中氧自由基的產(chǎn)生，單核細胞的粘附，HDL對膽固醇的逆轉運等均有不同程度的影響。 (四)纖維斑塊 脂紋可發(fā)展為過渡性病變。由于Ox-LDL的毒性作用會引起泡沫細胞壞死和(或)Ox-LDL量超過m ? 攝取能力，則細胞外可出現(xiàn)富含膽固醇酯的脂質核心和膽固醇結晶， m ? 崩解可釋放出多種溶酶體酶。細胞外脂質為代謝不活躍的、其清除靠 m ? 的吞噬而轉變?yōu)榇x活躍的非酯化膽固醇，由 HDL逆向運走。因此m ? 在動脈粥樣硬化病變形成和消退中均有重要作用。此時 LDL可繼續(xù)進入內皮下，單核細胞可繼續(xù)粘附，SMC進一步增殖合成大量結締組織。其調節(jié)因素不清楚，但PDGF，轉化生長因子(TGF-、TGF-)及腫瘤壞死因子(TNF)等均有重要作用。斑塊周圍的