EASL乙肝診治指南

1、2009 EASL乙肝診治指南(一) 歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請兩位教授對指南內(nèi)容進(jìn)行簡要點(diǎn)評。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請關(guān)注。 慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復(fù)制和疾病進(jìn)展為肝硬化或肝癌密切相關(guān)。對慢性乙肝患者的縱向研究表明，患者被確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%20%，肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬

2、化患者5年生存率約為8086%，失代償性肝硬化患者預(yù)后不好，5年生存率為1435%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%5%，不過，HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關(guān)。 新版指南闡述了慢性乙肝診治中的10個重要問題： 1. 治療前如何對肝病進(jìn)行評價？ 2. 治療目標(biāo)和治療終點(diǎn)是什么？ 3. 如何定義治療應(yīng)答？ 4. 一線治療的最理想選擇是什么？ 5. 療效的預(yù)測因素是什么？ 6. 耐藥相關(guān)的定義是什么，如何處理耐藥？ 7. 如何進(jìn)行治療監(jiān)測？ 8. 何時停藥？ 9. 特殊人群如何治療？ 10. 目前尚未解決的問題是什么？

3、1 治療前評估 首要一步，應(yīng)確定肝病與HBV感染的的因果關(guān)系并評價肝病的嚴(yán)重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）都持續(xù)增高。免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常，一部分HBeAg陰性的慢性乙肝患者ALT可間斷正常。因此，適當(dāng)?shù)摹⒖v向長期隨訪是重要的。 （1） 對肝病嚴(yán)重性進(jìn)行評估的生化指標(biāo)包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和ALT、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白、血細(xì)胞計數(shù)。通常，ALT高于AST。然而，當(dāng)疾病進(jìn)展為肝硬化時，AST/ALT比值逆轉(zhuǎn)，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長以及血小板計數(shù)降低。還可采用肝臟超聲進(jìn)行評

4、估。 （2） 檢測HBV DNA水平對于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測是必要的。強(qiáng)力推薦采用實(shí)時定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法進(jìn)行隨訪，主要因?yàn)槠漭^高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動態(tài)范圍。世界衛(wèi)生組織確定了一個表達(dá)HBV DNA水平的國際正常標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以確保所測數(shù)值具有可比性。對同一例患者應(yīng)采用一種測量方法，以便評估抗病毒效果。 （3） 應(yīng)全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。 （4） 肝臟的形態(tài)學(xué)檢測結(jié)果有助于決定是否開始治療，因此對于ALT升高或者HBV DN

5、A大于2000 IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應(yīng)和纖維化程度。肝組織活檢也常應(yīng)用于評估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。盡管肝穿是一項侵襲性操作，但嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生危險很小（1/4000-10000），肝穿針的大小應(yīng)當(dāng)能夠達(dá)到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。 對于具有纖維化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進(jìn)行肝穿。應(yīng)用無創(chuàng)方法包括血清學(xué)指標(biāo)、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越受到關(guān)注，這些方法是對肝活檢的補(bǔ)充，可以避免肝活檢。 2 治療目的 治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、

6、肝癌、死亡的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學(xué)活動性、肝硬化發(fā)生危險、肝癌發(fā)生危險均降低，治療乙肝的目的就達(dá)到了。然而，由于共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝細(xì)胞核中，HBV感染不能完全被清除。 3 治療終點(diǎn) 通過治療必須將HBV DNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測低限（1015 IU/ml），病毒被抑制的程度應(yīng)確保能使生化指標(biāo)復(fù)常、組織學(xué)改善和并發(fā)癥得以預(yù)防。干擾素和核苷類似物治療使HBV DNA 降至低水平與疾病緩解有關(guān)。 持續(xù)保持HBV DNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險的關(guān)鍵。持續(xù)保持

7、HBV DNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉(zhuǎn)陰的可能性。如果無法采用實(shí)時PCR法，應(yīng)盡可能應(yīng)用敏感的方法檢測HBV DNA。 （1） 對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動性完全并明確的緩解和長期轉(zhuǎn)歸的改善。 （2） 在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)。 （3）未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV DNA在檢測

8、不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV DNA持續(xù)檢測不到，是另一個最滿意的治療終點(diǎn)。 4 應(yīng)答的定義 兩類藥物可用于慢性肝炎的治療：干擾素和核苷/核苷酸類似物（本指南中統(tǒng)稱為NUC）。對抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答的定義，依據(jù)治療方法的不同而不同。 （1） 干擾素治療 原發(fā)性無應(yīng)答是指治療3個月后，HBV DNA較基線降低不到1log10 IU/ml。 病毒學(xué)應(yīng)答是指治療24周時，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。 血清學(xué)應(yīng)答是指HBeAg陽性的慢性乙肝患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 （2） 核苷類似物治療 原發(fā)性無應(yīng)答是指治療3個月后，HBV DNA較基線降低不到1log10IU/ml。 病毒學(xué)

9、應(yīng)答是指治療48周時實(shí)時PCR法檢測不到HBV DNA。 部分病毒學(xué)應(yīng)答是指HBV DNA降低超過1log10IU/ml但通過實(shí)時PCR檢測仍可檢測到HBV DNA。 采用中等強(qiáng)度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時，應(yīng)在24周時評估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案。采用強(qiáng)效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時，應(yīng)在48周時評估是否存在部分病毒學(xué)應(yīng)答，以便調(diào)整治療方案。 病毒學(xué)突破是指在治療過程中HBV DNA水平比最低值升高超過1log10IU/ml。 病毒學(xué)突破常常發(fā)生于生化學(xué)突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治

10、療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破的主要原因是，治療的依從性差和出現(xiàn)HBV耐藥病毒株 。 對話專家（金清龍 牛俊奇） 問：指南中提到的三個治療終點(diǎn)是層層遞進(jìn)關(guān)系嗎？ 答：在該指南中提到的三個治療終點(diǎn)，闡述的是三種不同情況下的治療終點(diǎn)，并非循序遞進(jìn)的關(guān)系。對于不同的患者，治療終點(diǎn)不同，應(yīng)個體化判斷。指南明確了什么樣的患者何時可以停藥。 問：指南中對于應(yīng)答的定義，跟我國和美國指南不一樣，其中對病毒學(xué)應(yīng)答還有時間要求，而且將干擾素和核苷類似物的治療應(yīng)答分開定義，如何看待這種定義？ 答：與我國和美國指南相比，歐洲指南對于應(yīng)答的定義分類清晰，更加明確。在臨床工作中，醫(yī)生往往比較迷茫，不知何時停止治療。該指南對時間上

11、的要求更加明晰，有助于臨床醫(yī)生加以借鑒。（未完待續(xù)）歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請兩位教授對指南內(nèi)容進(jìn)行簡要點(diǎn)評。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請關(guān)注。 最新治療結(jié)果 目前有7種藥物可用于慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似

12、物（恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準(zhǔn)治療HIV感染。 以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機(jī)對照試驗(yàn)所評價。在某些亞組患者中，已得到拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結(jié)果（接近5年）。圖1和圖2為在不同試驗(yàn)中上述藥物的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)采用不同的HBV DNA測定方法，所有的藥物也并非頭對頭比較。 （1）對于HBeAg陽性患者，聚乙二醇干擾素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學(xué)應(yīng)答率（不同

13、試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同）分別為24、3639、21、67、60和74。普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為30，核苷類似物約為20，隨著核苷類似物治療時間的延長，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率可以增高，但如果發(fā)生耐藥則會受影響。應(yīng)用聚乙二醇干擾素1年時HBsAg消失率為34，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0，替諾福韋為3。 （2） 對于HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素-2a、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學(xué)應(yīng)答率（不同試驗(yàn)和現(xiàn)有不同指南對病毒學(xué)應(yīng)答的定義也不同）分別為63、72、51、90、88和91。1年時聚乙二醇干擾素的

14、HBsAg消失率為3，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0。 圖1 采用聚乙二醇干擾素-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）治療HBeAg陽性慢性乙肝患者，1年時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA檢測不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測方法，所有藥物并非頭對頭比較。 圖2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，1年時HBV DNA檢測不到率和ALT復(fù)常率比較。這些研究采用不同的HBV DNA檢測方法，所有藥物并

15、非頭對頭比較。 治療適應(yīng)證 治療適應(yīng)證同樣適用于HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者，主要基于三個標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和組織學(xué)分級分期。 當(dāng)患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實(shí)的無創(chuàng)標(biāo)志物）顯示中度至重度活動性壞死炎癥和（或）纖維化（采用標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)，例如METAVIR評分至少A2級或F2期）時，應(yīng)考慮治療。同時需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的應(yīng)用狀況。 應(yīng)考慮到下列特殊患者群。 免疫耐受患者 對于大多數(shù)30歲以下

16、ALT持續(xù)正常、HBV DNA水平較高（通常超過107 IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點(diǎn)，也沒有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進(jìn)行隨訪。 輕度慢性肝炎患者 對于ALT輕度升高（小于2×ULN）、組織學(xué)檢查示輕度病變（METAVIR評分低于A2 F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪。 代償性肝硬化患者 如果檢測到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（約10000 copies/ml），也應(yīng)考慮治療。 失代償肝硬化患者 迫切需要抗病毒治療。對此類患者尤其應(yīng)迅速而強(qiáng)效地抑制病毒，并應(yīng)有效預(yù)防耐藥的發(fā)生。臨床癥狀

17、的顯著改善與病毒復(fù)制得到控制密切相關(guān)，但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益，應(yīng)考慮進(jìn)行肝臟移植。 預(yù)測應(yīng)答 目前已發(fā)現(xiàn)一些基線特征和治療中指標(biāo)，是治療后應(yīng)答的預(yù)測因素。 抗病毒治療在不同時間點(diǎn)應(yīng)答的預(yù)測因素，因抗病毒藥物的不同而不同。 （1） 以干擾素為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。 治療過程中，12周時HBV DNA降至20000 IU/ml以下，對于HBeAg 陽性患者，發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的概率為50；對

18、于HBeAg陰性患者，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的概率為50。 治療過程中，24周時HBeAg水平下降可以預(yù)測HBeAg血清轉(zhuǎn)換。 需要更進(jìn)一步的研究來確定HBsAg定量分析在預(yù)測獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg消失中的作用。 同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對干擾素有更好的應(yīng)答。然而，HBV基因型對個體的預(yù)測價值較差，目前單憑基因型不能決定選擇何種治療方法。 （2） 以核苷類似物為基礎(chǔ)的治療 預(yù)測發(fā)生HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的治療前因素是低病毒載量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少

19、A2）。 拉米夫定、阿德福韋或替比夫定治療過程中，在24周或48周時產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答（實(shí)時PCR法測不到HBV DNA）與耐藥率低密切相關(guān)，相應(yīng)地，HBeAg陽性患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的概率也較高。 HBV基因型不影響對任何核苷類似物的應(yīng)答。歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請兩位教授對指南內(nèi)容進(jìn)行簡要點(diǎn)評。我們將分

20、期摘登指南主要內(nèi)容，敬請關(guān)注。     治療策略：如何治療     從理論上講，干擾素（普通或聚乙二醇干擾素）的主要優(yōu)點(diǎn)是不存在耐藥，有潛在的免疫介導(dǎo)的抗HBV作用，從而使治療結(jié)束時HBV DNA保持陰性的患者有機(jī)會得到持久的病毒學(xué)應(yīng)答以及HBsAg消失。頻發(fā)的副作用和需要皮下注射是干擾素的主要缺點(diǎn)。     干擾素禁用于失代償性HBV相關(guān)肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的嚴(yán)重抑郁癥或精神病患者。     恩替卡韋和替諾福韋能強(qiáng)

21、效抑制HBV且具有較高的耐藥屏障，因此可以放心地將其用作一線單藥治療。如果長期治療中發(fā)生明顯耐藥，則需要改變恩替卡韋或替諾福韋單藥治療方案。     阿德福韋療效差于替諾福韋，耐藥發(fā)生率高，價格更貴。替比夫定能強(qiáng)效抑制HBV DNA，但是其對病毒的耐藥基因屏障低，在基線病毒水平高和治療24周后仍能檢測到病毒的患者中，病毒耐藥發(fā)生率高。拉米夫定是較便宜的藥物，但是單藥治療病毒耐藥發(fā)生率高。     對每例患者來說有幾種不同的治療選擇，理性選擇一線和二線藥物有時很困難。HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者均可采用

22、兩種不同的治療策略：有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療和核苷類似物長期治療。     有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療     有限療程的聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療是為了達(dá)到治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。     有限療程的聚乙二醇干擾素治療     對于最有機(jī)會獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。這種療法也適用于治療結(jié)束后最有機(jī)會獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg陰性患者。這兩組患者的特點(diǎn)是

23、，基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。     干擾素與核苷類似物各自的優(yōu)點(diǎn)、副作用以及是否方便使用的相關(guān)信息應(yīng)充分提供給患者，以便患者參與治療策略的制定（表1）。     聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定的治療方案顯示出治療中較高的應(yīng)答率，但持續(xù)應(yīng)答率并不高。干擾素與其他核苷類似物聯(lián)合治療的有效性和安全性資料有限，目前尚不推薦這種聯(lián)合方式。     有限療程的核苷類似物治療

24、     HBeAg陽性患者采用核苷類似物治療期間達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，療程有可能有期限。但治療前無法預(yù)測治療期限，治療期限取決于何時發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換。HBeAg血清轉(zhuǎn)換常出現(xiàn)于基線高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（約107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。     采用核苷類似物治療要想達(dá)到有限療程，需要采用最強(qiáng)效且具有高耐藥基因屏障的藥物（恩替卡韋或替諾福韋），以快速將病毒降低至檢測不出水平，從而避免HBV耐藥引起的反跳。

25、60;    替比夫定可應(yīng)用于具有較好的應(yīng)答預(yù)測指標(biāo)（基線HBV DNA小于2×106 IU/ml，約107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治療24周時實(shí)時PCR檢測法證實(shí)HBV DNA低于檢測下限的患者。     接受核苷類似物治療的患者一旦發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，治療須延長612個月，此類患者中80%有望達(dá)到持久應(yīng)答（治療結(jié)束時抗HBe抗體持續(xù)存在）。     核苷類似物長期治療     核苷類似物長期治療對

26、于那些治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和需要長期治療的患者（未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者）是必須的，也推薦肝硬化患者采用核苷類似物長期治療，無論其HBeAg陽性還是陰性，無論治療期間是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。     耐藥率最低、最強(qiáng)效的藥物即替諾福韋或恩替卡韋，應(yīng)作為單藥治療的首選。無論應(yīng)用什么藥物，最理想的是，持續(xù)將HBV DNA抑制至檢測不到水平（實(shí)時PCR法）。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（510年）療效、安全性和耐受性尚不清楚。     沒有數(shù)據(jù)證實(shí)接受恩替卡韋或

27、替諾福韋治療的初治患者，一開始采用聯(lián)合治療有益處。治療性試驗(yàn)正在進(jìn)行中。     有些專家推薦，對于耐藥發(fā)生可能性大的患者（基線高HBV DNA水平），或一旦發(fā)生病毒耐藥就會危及生命（如肝硬化）的患者，一開始就應(yīng)采用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。然而，核苷類似物聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期安全性，尤其是恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合治療的安全性尚不為人知，而且這種聯(lián)合價格昂貴?？煽紤]采用替諾福韋加拉米夫定，或替諾福韋加恩曲他濱的復(fù)合片劑用于這些患者的初始治療。     表1 聚乙二醇干擾素與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點(diǎn) 

28、0;   圖A、B 美國肝病研究學(xué)會2007 年慢性乙肝指南流程圖     圖C 亞太肝臟學(xué)會2008年慢性乙肝指南HBeAg陽性患者流程圖 歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志肝臟病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，并請兩位教授對指南內(nèi)容進(jìn)行簡要點(diǎn)評。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請關(guān)注。 治療失敗 將原發(fā)不應(yīng)答12周時乙肝

29、病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10、部分病毒學(xué)應(yīng)答繼續(xù)治療期間實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測到HBV DNA和病毒對藥物耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)突破區(qū)別開來非常重要。 原發(fā)不應(yīng)答 與其他核苷類似物（NUC）相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的概率更大（大約10%20%），這是因?yàn)椴⑽床捎冒⒌赂ｍf最佳劑量。此時推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答的概率較小。面對原發(fā)不應(yīng)答患者，檢查其依從性很重要。對于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，識別出可能的HBV耐藥變異能夠制定出合理的補(bǔ)救策略，即及早換用更強(qiáng)效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株。 部分病

30、毒學(xué)應(yīng)答 現(xiàn)有的所有核苷類似物都可能會產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定、阿德福韋或替比夫定24周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，有兩種策略：改用更強(qiáng)效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）或加用無交叉耐藥的更強(qiáng)效的藥物（替諾福韋加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韋加阿德福韋）。有些專家建議，對于服用恩替卡韋或替諾福韋48周發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者，為預(yù)防長期用藥過程中發(fā)生病毒耐藥，須加用其他藥物。恩替卡韋和替諾福韋聯(lián)合應(yīng)用的長期安全性還不為人知。 病毒學(xué)突破 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥相關(guān)。耐藥與治療前應(yīng)用過核苷類似物（如拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩曲他濱）或初次治療的

31、患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及部分病毒學(xué)應(yīng)答密切相關(guān)。通過監(jiān)測HBV DNA水平，應(yīng)在發(fā)生臨床突破丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高前盡可能早期識別出病毒耐藥，如果可能的話，識別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略。事實(shí)上，臨床和病毒學(xué)研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案的益處。 一旦耐藥，應(yīng)啟動合適的補(bǔ)救療法，應(yīng)用抗病毒作用最強(qiáng)的藥物，且使多重耐藥病毒株產(chǎn)生的危險降至最低。因此，加用無交叉耐藥的第二種藥物是唯一有效的策略。一些聯(lián)合用藥的長期安全性尚不明確。 對拉米夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。 對阿德福韋耐藥 如果可能的話建議換用

32、替諾福韋，或加用沒有交叉耐藥的第二種藥物。如果存在N236T置換，加用拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，或者換用替諾福韋加恩西他濱的混合片劑。如果存在A181T/V置換，加恩替卡韋（替諾福韋-恩替卡韋聯(lián)用的安全性尚不清楚）或改用替諾福韋加恩曲他濱。 對替比夫定耐藥 加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）。這種聯(lián)合治療的長期安全性也不清楚。 對恩替卡韋耐藥 加替諾福韋（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚）。 對替諾福韋耐藥 目前尚沒有病毒對替諾福韋耐藥的資料。推薦在專業(yè)實(shí)驗(yàn)室作基因型和表型研究以確定交叉耐藥特征?？杉佑枚魈婵f、替比夫定、拉米夫定或恩曲他濱（這種聯(lián)合治療的安全性尚不清楚）。 在公開

33、發(fā)表的試驗(yàn)中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發(fā)生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和不同的隨訪終點(diǎn)。 如何監(jiān)測治療和終止治療 聚乙二醇干擾素的有限期治療 接受聚乙二醇干擾素治療的患者，應(yīng)每月監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)和血清LT水平。12周和24周時評估血清HBV DN水平以驗(yàn)證初始應(yīng)答。 對于HBeAg陽性患者，需監(jiān)測治療24周、48周和治療后24周時HBeAg和抗HBe抗體。HBeAg血清轉(zhuǎn)換合并血清LT正常和血清HBV DN低于2000 IU/ml（大約10000 copies/ml

34、），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的轉(zhuǎn)歸。隨訪期間采用實(shí)時PCR法檢測不到血清HBV DN是最理想的轉(zhuǎn)歸，因?yàn)槠渑cHBsg消失的概率高相關(guān)。采用聚乙二醇干擾素或核苷類似物治療的HBeAg陽性患者，如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，需要接受長期隨訪，因?yàn)橛邪l(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為HBeg陰性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DN檢測不到，在發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月須監(jiān)測HBsAg。HBsg定量分析仍然只是一種研究工具。一旦出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答，即12周時HBV DNA較基線下降不到1 log10，應(yīng)停止干擾素治療，換用一種核苷類似物。 對于HBeAg陰性患者，在48周治療期間同樣需要

35、監(jiān)測藥物的安全性和有效性。出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答HBV DN<2000 IU/ml（大約10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml與肝病得到緩解相關(guān)。實(shí)時PCR法檢測不到HBV DN是最理想的，因?yàn)槌掷m(xù)應(yīng)答與HBsAg消失有關(guān)。如果HBV DN檢測不到，6個月后應(yīng)檢測HBsg。對于所有采用聚乙二醇干擾素治療的患者，都應(yīng)監(jiān)測干擾素相關(guān)副作用。 HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療 NUC有期限治療的目的是HBeAg血清轉(zhuǎn)換。每12周監(jiān)測1次HBV DNA。實(shí)時PCR檢測不到HBV DN以及隨后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，與發(fā)生生化和組織學(xué)應(yīng)答相關(guān)。研究提示，采用核苷類似物治

36、療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后2448周可停藥。發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6個月應(yīng)檢測HBsAg，核苷類似物治療后很少發(fā)生HBsAg消失。 核苷類似物長期治療 治療12周時應(yīng)監(jiān)測HBV DN水平以確定發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答，然后每12周至24周監(jiān)測1次。HBV DN降低至實(shí)時PCR法檢測不到水平（即低于1015 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐藥的發(fā)生。HBV DN檢測對于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關(guān)重要。HBeAg陽性患者一旦發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰，應(yīng)每隔612個月檢測HBeAg和抗HBe抗體。 NUC經(jīng)腎代謝，推薦對于肌酐清除率降低的患者調(diào)整劑量。肝損傷程度不同的患者藥物濃度相當(dāng)，但這一點(diǎn)沒有進(jìn)行充分研究。肝硬化

37、患者乙肝病情可能惡化，需要加強(qiáng)監(jiān)測(頭三個月每月1次)。這些患者發(fā)生并發(fā)癥須緊急處理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV藥物，發(fā)生腎損傷的報告少見，服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋或阿德福韋每天10 mg的患者，適當(dāng)監(jiān)測腎毒性和調(diào)整藥物劑量是必須的。 HIV陽性患者服用替諾福韋發(fā)生骨礦物質(zhì)密度下降的報告很少，須進(jìn)行長期研究。恩替卡韋致癌作用的長期研究正在進(jìn)行。替比夫定治療慢性乙型肝炎發(fā)生肌病的報告也很少。在接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合替比夫定治療的患者中，觀察到周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，應(yīng)避免這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟

38、病學(xué)雜志（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測等方面均有所更新。 我們特別邀請吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌谶M(jìn)行審校，連續(xù)刊出指南要點(diǎn)。本版介紹指南最后一部分內(nèi)容。 嚴(yán)重肝病的治療 肝硬化患者的治療 治療肝硬化患者不依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（LT）水平，因?yàn)锳LT在疾病進(jìn)展時也可能正常。干擾素增加進(jìn)展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)陌l(fā)生危險，不過干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。 此類人群尤其適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥的核苷類似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監(jiān)測乙型肝炎病毒（HBV） DN水平很重要，如果在治療48周時檢

39、測到HBV DN，必須通過加用第二種沒有交叉耐藥的藥物預(yù)防耐藥。如果要給予拉米夫定（由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保險），應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。 疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長期治療，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測耐藥和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，長期充分抑制HBV DN可使患者病情穩(wěn)定，從而延后甚至避免肝移植。有報告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉(zhuǎn)。 失代償肝硬化的治療 失代償肝硬化患者應(yīng)在專業(yè)肝病科接受治療，因?yàn)榭共《舅幬锏膽?yīng)用很復(fù)雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對終末期肝病患者應(yīng)立即開始治療。即使HBV DN水平低，為了預(yù)防復(fù)發(fā)，也應(yīng)開始治療。應(yīng)采用強(qiáng)效、耐藥性

40、小的核苷類似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)還很少。 經(jīng)過36個月的治療，患者可能出現(xiàn)緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評分或終末期肝病模型（MELD）評分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進(jìn)展，核苷類似物治療沒有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類似物治療可減低移植肝HBV復(fù)發(fā)的危險性。 肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā) 以前，移植肝乙肝復(fù)發(fā)是一個嚴(yán)重問題。對乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者，應(yīng)在移植前應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥屏障高的核苷類似物，將HBV DNA降至盡可能低的水平。 迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯(lián)合乙肝

41、免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。這種療法將移植肝的感染危險降低至10%以下。對拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應(yīng)用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預(yù)防方法（包括阿德福韋聯(lián)合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當(dāng)中。 更新的、更強(qiáng)效的、耐藥率更低的核苷類似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，但應(yīng)考慮采用這些藥物，因?yàn)閺?qiáng)效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的。預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療可能需要終生進(jìn)行。 特殊人群的治療 人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者 HIV陽性的慢性乙肝患者肝硬化發(fā)生危險增加。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝復(fù)發(fā)。治療適應(yīng)證與

42、HIV陰性患者相同，主要基于HBV DN水平、血清LT水平和組織學(xué)損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開始就同時接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物。少數(shù)患者，抗HBV治療應(yīng)先于抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應(yīng)該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DN降至檢測不到的水平，應(yīng)該考慮抗HIV治療。 丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者 通過檢測HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證

43、實(shí)活動性HDV重疊感染。干擾素（普通或長效）是唯一對HDV有效的藥物。 干擾素治療的有效性應(yīng)在治療24周時通過檢測HDV RN水平來評價。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實(shí)。一部分患者HDV RN轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原（HBsg）轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類似物單藥治療不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病。 丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者 大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者的HBV DN水平經(jīng)常很低或檢測不到，HCV在慢性肝炎的活動中起作用。患者應(yīng)接受長效干擾素聯(lián)合利巴韋林的抗HCV治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險，必須應(yīng)用核苷類似物治療。 急性重癥肝炎 超過9599%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體，無須抗病毒治療。然而，一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴(yán)重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類似物治療中受益。少量關(guān)于拉米夫定的研究支持上述