混合型高脂血癥的治療(1)

1、趙水平趙水平中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院.Patient TypePercentageTC 單純高膽固醇血癥單純高膽固醇血癥20TC TG 混合型高脂血癥混合型高脂血癥37TG 單純高甘油三酯血癥單純高甘油三酯血癥31HDL低高密度脂蛋白血癥低高密度脂蛋白血癥12n=225血脂異常患者比例及藥物使用情況血脂異?；颊弑壤八幬锸褂们闆r第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率第二次中國(guó)臨床血脂控制達(dá)標(biāo)率及影響因素多中心協(xié)作及影響因素多中心協(xié)作研究研究20042004200620062004年年1月月1日至日至2006年年2月月28日間日間21家省部級(jí)醫(yī)院家省部級(jí)醫(yī)院2094例服用調(diào)脂藥物的患者，例服用

2、調(diào)脂藥物的患者，57有有膽固醇升高，膽固醇升高，15無(wú)血脂異常，無(wú)血脂異常，68合并冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病合并冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病, 32%有糖尿病有糖尿病.降脂藥選用情況降脂藥選用情況單用他汀單用他汀84單用貝特單用貝特9煙酸煙酸3其他其他2%聯(lián)合聯(lián)合3. 甘油三酯和冠心病的危險(xiǎn)甘油三酯和冠心病的危險(xiǎn): 在在29 項(xiàng)前瞻性研究共項(xiàng)前瞻性研究共262 525名參名參與者中，有與者中，有10 158例患冠心病例患冠心病Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458方法方法在不同人群基礎(chǔ)上進(jìn)行的在不同人

3、群基礎(chǔ)上進(jìn)行的2個(gè)獨(dú)立的巢式病例對(duì)照研究的個(gè)獨(dú)立的巢式病例對(duì)照研究的比較比較以及另外以及另外27項(xiàng)在西方總體人群中進(jìn)行的前瞻性研究的最項(xiàng)在西方總體人群中進(jìn)行的前瞻性研究的最新薈萃分析新薈萃分析.對(duì)數(shù)項(xiàng)已經(jīng)確立的危險(xiǎn)因子（如高密度脂蛋白膽對(duì)數(shù)項(xiàng)已經(jīng)確立的危險(xiǎn)因子（如高密度脂蛋白膽固醇等）的基線(xiàn)值進(jìn)行修正，以減弱其影響固醇等）的基線(xiàn)值進(jìn)行修正，以減弱其影響 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病修正后的優(yōu)勢(shì)比是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病修正后的優(yōu)勢(shì)比是- Reykjavik研究：研究： 到到2.21) - EPIC-Norfolk 研究中甘油三酯對(duì)數(shù)值區(qū)間上研究中甘油三酯對(duì)數(shù)值區(qū)間上1/3與下與下1/3個(gè)體的比較

4、個(gè)體的比較： 到到2.24)Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458 .一項(xiàng)最新的薈萃分析一項(xiàng)最新的薈萃分析 也得到相似的結(jié)果也得到相似的結(jié)果(修正后的優(yōu)勢(shì)比修正后的優(yōu)勢(shì)比, 1.72 到到1.90) ，結(jié)論：甘油三酯水平是獨(dú)立于結(jié)論：甘油三酯水平是獨(dú)立于HDL-CHDL-C之外的冠心病危險(xiǎn)因素之外的冠心病危險(xiǎn)因素.非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素女性女性心肌梗塞心肌梗塞缺血性心臟病缺血性心臟病死亡死亡男性男性心肌梗塞心肌梗塞死亡死亡缺血性

5、心臟病缺血性心臟病年齡校正年齡校正年齡及年齡及HDL膽固醇校正膽固醇校正b多因素校正多因素校正cHR(95% CI)a1.46(1.34-1.59)1.30(1.22-1.40)1.26(1.20-1.32)1.18(1.13-1.23)1.14(1.10-1.19)1.10(1.06-1.13)1.41(1.26-1.57)1.25(1.14-1.37)1.18(1.11-1.26)1.16(1.10-1.22)1.12(1.07-1.18)1.10(1.06-1.15)1.20(1.05-1.37)1.10(0.99-1.21)1.18(1.10-1.27)1.04(0.98-1.11)1

6、.00(0.95-1.06)1.08(1.03-1.13)a以非空腹甘油三酯的連續(xù)級(jí)別為基礎(chǔ)以非空腹甘油三酯的連續(xù)級(jí)別為基礎(chǔ)bHDL分別在分別在1981-1983，1991-1994及及2001-2003檢測(cè)；檢測(cè)；HDL膽固醇并未在膽固醇并未在1976-1978年檢測(cè)年檢測(cè)c多因素校正包括年齡、總膽固醇、肥胖指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、靜坐生活方式、降脂治療，多因素校正包括年齡、總膽固醇、肥胖指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、靜坐生活方式、降脂治療，對(duì)于女性還包括絕經(jīng)情況及內(nèi)分泌治療對(duì)于女性還包括絕經(jīng)情況及內(nèi)分泌治療.混合型高脂血癥（混合型高脂血癥（TC/TG升高）：升高）：小而密的小

7、而密的LDL顆粒增加顆粒增加503020大，低密度中間密度小，稠密305515正常血脂正常血脂混合型高血脂混合型高血脂在總在總LDL量中的比例量中的比例.LDL顆粒大小與顆粒大小與CHD發(fā)生率相關(guān)發(fā)生率相關(guān)The Stanford Five-City ProjectLDL particle size distribution of cases and controlsLDL particle size distribution of cases and controlsby control group quintilesby control group quintiles0 010102020

8、303040405050 26.00 27.42 27.42LDL size, nmLDL size, nmNo. ofNo. ofindividualsindividualsCasesCasesControlsControls即使在包括吸煙，即使在包括吸煙，non-HDL膽固醇，收縮壓，膽固醇，收縮壓，TG，HDLC及及BMI等變等變量的逐步條件性邏輯回歸模型中，量的逐步條件性邏輯回歸模型中，LDL顆粒大小仍具有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯顆粒大小仍具有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性著性Gardner CD et al, J Am Med Assoc 1996;276:875-881LDL顆粒直徑在顆粒直徑在CHD患

9、者和對(duì)照組中的分布患者和對(duì)照組中的分布.在糖尿病患者中在糖尿病患者中”正常正?！?LDL-C 水平可能會(huì)有誤導(dǎo)作用水平可能會(huì)有誤導(dǎo)作用小的小的LDL-C 顆粒具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用顆粒具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用糖尿病糖尿病LDL 顆粒顆粒然而糖尿病患者正常然而糖尿病患者正常LDL-C的水平的水平:“正常正常” LDL-C 水平水平非糖尿病非糖尿病 LDL 顆粒顆粒LDL顆粒數(shù)量顆粒數(shù)量apoB的濃度的濃度低低冠心病的危險(xiǎn)冠心病的危險(xiǎn)高高含更多含更多apoB的的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:

10、167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C.PROCAM 研究：甘油三酯研究：甘油三酯 vs LDL-C不同不同LDL-c和和TG的的CHD危險(xiǎn)危險(xiǎn)TG升高使所有升高使所有LDL-c水平的危險(xiǎn)都增加水平的危險(xiǎn)都增加 130 190 4.9LDL-膽固醇膽固醇 (mg/dl, mmol/L)300250200150100500CHD 例例/8年內(nèi)年內(nèi)1,000例例TG 200 mg/dl (2.3 mmol/L)TG 2

11、00 mg/dl (2.3 mmol/L)Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998.高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥HDL-CHDL-C水平低下水平低下小而密小而密LDLLDL顆粒增多顆粒增多常見(jiàn)的致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂譜常見(jiàn)的致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂譜常見(jiàn)于糖尿病和代謝綜合征常見(jiàn)于糖尿病和代謝綜合征.FIELD研究結(jié)果：主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)研究結(jié)果：主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)結(jié)果結(jié)果相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降* (95% CI)p-值值主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) (CHD 事件事件)未調(diào)整未調(diào)整 11% (-5到到25) 0.16調(diào)整他汀

12、類(lèi)使用調(diào)整他汀類(lèi)使用* 19% (4 到到 32) 0.01次要終點(diǎn)次要終點(diǎn) (總總CVD 事件事件)未調(diào)整未調(diào)整11% (1到到20) 0.035調(diào)整他汀類(lèi)使用調(diào)整他汀類(lèi)使用*15% (5到到24) 0.004*非諾貝特與安慰劑比較非諾貝特與安慰劑比較* 非隨機(jī)比較調(diào)整研究中的他汀類(lèi)使用非隨機(jī)比較調(diào)整研究中的他汀類(lèi)使用FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 .Lancet. 2005;366:18491861 FIELD 一級(jí)預(yù)防病人亞組分析結(jié)果一級(jí)預(yù)防病人亞組分析結(jié)果: (n = 9795)-11%-25-

13、20-15-10-505總的冠心病總的冠心病事件事件(n = 7664)-25%一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn), %p =0.014p =ns以前沒(méi)有心血管疾病以前沒(méi)有心血管疾病的病人的的病人的CHD事件事件(n = 9795)-11%-25-20-15-10-505總的總的 CHD 事件事件(n = 7664)-19%一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防Relative Risk, %p =0.004p =0.035以前無(wú)心血管疾病的以前無(wú)心血管疾病的病人的病人的CVD 事件事件.-15%-12%-10%-11%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%低低 HDL-cmmol/L腰圍增加腰圍增加BP

14、升高升高低低 HDL-cmmol/LCVD 危險(xiǎn)下降危險(xiǎn)下降 (%)FIELD 代謝綜合征亞組分析代謝綜合征亞組分析: 非諾貝特使顯著血脂異常的高?；颊叻侵Z貝特使顯著血脂異常的高?；颊逤VDCVD事件風(fēng)險(xiǎn)下降更多事件風(fēng)險(xiǎn)下降更多 低低 HDL-c TG 2.25 mmol/L 患者患者 CVD* 下降達(dá)下降達(dá)26% (p2.25 mmol/L 患者患者NNT= 23低低 HDL 定義為：男性定義為：男性 女性女性 130 mg/dl)中的中的18周周, 雙盲雙盲,隨機(jī)研究隨機(jī)研究基線(xiàn)基線(xiàn)43 44HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基線(xiàn)基線(xiàn)227 234-20.1-43TG基線(xiàn)基線(xiàn)213

15、 213-26.1-35.3非非-HDL-C基線(xiàn)基線(xiàn)162 163LDL-C自基線(xiàn)的變化（自基線(xiàn)的變化（%）-50-40-30-20-1001020辛伐他汀辛伐他汀20 mg (n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非諾貝特非諾貝特 160 mg (n = 411).辛伐他汀辛伐他汀 + 非諾貝特非諾貝特療效療效顯著優(yōu)于顯著優(yōu)于辛伐他汀辛伐他汀單藥治單藥治療療 - 平均平均LDL-C水平更明顯下降水平更明顯下降20%- 甘油三酯水平明顯下降甘油三酯水平明顯下降114%- HDL-C 水平明顯提高水平明顯提高92%Adapted from Grundy et al 2005.SAFA

16、RI 試驗(yàn)：試驗(yàn)： 聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療辛伐他汀辛伐他汀 20 mg (n = 207)辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非諾貝特非諾貝特 160 mg (n = 411)* P 自基線(xiàn)后的變化（自基線(xiàn)后的變化（%）20-20-10010-30-40-50-20.1TG-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C*.SAFARI 試驗(yàn)試驗(yàn): 對(duì)對(duì) LDL顆粒亞組的作用顆粒亞組的作用總總 LDL-C 比例比例Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8n = 6182組間具有顯著性差異組間具有顯著性差異 (p 0.001)

17、0%20%40%60%80%100%基線(xiàn)基線(xiàn)12周周基線(xiàn)基線(xiàn)12周周聯(lián)合治療聯(lián)合治療單藥治療單藥治療AABBA (較大較大, 疏松疏松)AB (中間）中間）B (小小, 致密）致密）AABB.聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高脂血癥的療效及安全性觀察（中國(guó)）脂血癥的療效及安全性觀察（中國(guó)）目的目的 ：探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高探討聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和非諾貝特治療混合性高 脂血癥的臨床療效及安全性。脂血癥的臨床療效及安全性。 方法方法 ：共入選共入選221例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入例混合性高脂血癥患者，隨機(jī)分入 辛伐他汀組（辛伐他汀組（

18、10 mg/d，n=72） 非諾貝特組（非諾貝特組（200 mg/d，n=68） 聯(lián)合治療組（辛伐他汀聯(lián)合治療組（辛伐他汀10mg/d+非諾貝特非諾貝特 200mg/d， n=81） 療程均為療程均為6個(gè)月個(gè)月 中華心血管病雜志中華心血管病雜志2005年年2月第月第33卷第卷第2期期 .LDL-CTCHDL-CTG6個(gè)月水平的變化百分比（個(gè)月水平的變化百分比（%） 辛伐他汀組辛伐他汀組 10mg(n = 72)非諾貝特組非諾貝特組 200mg (n = 68)非諾貝特非諾貝特 200mg辛伐他汀辛伐他汀 10mg (n = 81)* p 5倍正常上限倍正常上限7(0.3)8(0.3)0.79伴

19、肌酸激酶伴肌酸激酶10倍正常上倍正常上限限1(0.04%)2(0.07%)0.56非低血糖的其它嚴(yán)重非低血糖的其它嚴(yán)重不良事件不良事件54(2.0%)43(1.6%)0.27任何肌病任何肌病/肌炎肌炎/橫紋肌橫紋肌溶解嚴(yán)重不良事件溶解嚴(yán)重不良事件4(0.1%)4(0.1%)1.00任何肝炎嚴(yán)重不良事任何肝炎嚴(yán)重不良事件件3(0.1%)0(0.0%)0.18任何由血脂治療導(dǎo)致任何由血脂治療導(dǎo)致的其它嚴(yán)重不良事件的其它嚴(yán)重不良事件27(1.0%)19(0.7%)0.24ACCORD血脂試驗(yàn)：隨訪期間嚴(yán)重不良事件的血脂試驗(yàn)：隨訪期間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率組間無(wú)差異發(fā)生率組間無(wú)差異ACCORD Stud

20、y Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.檢查項(xiàng)目檢查項(xiàng)目例數(shù)例數(shù)(%)辛伐他汀辛伐他汀+非諾非諾貝特貝特(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰劑劑(n=2,753)P值值谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)3倍正常倍正常上限上限52(1.9%)40(1.5%)0.21谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)5倍正常倍正常上限上限16(0.6%)6(0.2%)0.03肌酸激酶肌酸激酶(CK)5倍正常上限倍正常上限51(1.9%)59(2.2%)0.43肌酸激酶肌酸激酶(CK)10倍正常倍正常上限上限10(0.4%)9(0.3%)0.83ACCORD血脂試驗(yàn)：隨

21、訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查血脂試驗(yàn)：隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查1.他汀他汀- -貝特貝特聯(lián)合治療聯(lián)合治療: : 安全性考慮安全性考慮Kastelein JJP. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):20K-7K 吉非貝齊吉非貝齊/ /他汀他汀 藥物相互作用藥物相互作用 初始緣于初始緣于 CYP450 CYP450 途徑的抑制途徑的抑制 更傾向于抑制他汀的更傾向于抑制他汀的糖酯化糖酯化 吉非貝齊顯著抑制西立伐他汀糖酯化吉非貝齊顯著抑制西立伐他汀糖酯化 非諾貝特非諾貝特/ /他汀他汀 對(duì)糖酯化影響較小對(duì)糖酯化影響較小 與他汀無(wú)明顯的藥物相互作用與他汀無(wú)明顯的藥物相互作用 肌病和肝毒性肌病和肝毒性 他汀他汀- -苯扎貝特或他汀苯扎貝特或他汀- -非諾貝特非諾貝特聯(lián)合治療不提聯(lián)合治療不提高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn).貝特貝特/他汀聯(lián)合治療安全性總結(jié)他汀聯(lián)合治療安全性總結(jié) 非諾貝特對(duì)他汀類(lèi)葡萄糖醛酸化的抑