肺腺癌新分類

1、肺腺癌新分類2011年伊始，國際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC、ATSERS）聯(lián)手在胸部腫瘤學(xué)雜志上公布了關(guān)于肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)（JThoracOncol.2011,6:244W85）。新分類方法的提出新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法。大約70%的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的，因此新分類標(biāo)準(zhǔn)提供了較詳細(xì)的針對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的指引。如果病理醫(yī)生不能在光鏡的基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤進(jìn)行明確分類，則應(yīng)該借助于免疫組化和（或）組織化學(xué)染色等來進(jìn)一步分類，同時(shí)在病理報(bào)告中要注明分類是在進(jìn)行免疫組化或組織化學(xué)染色的基礎(chǔ)上得出的。應(yīng)該

2、盡可能地少用組織學(xué)類型不明確型NSCLC（NSCLC-NOS）這一術(shù)語。此外，新分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)本也有特定要求。不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出AIS、MIA或大細(xì)胞癌的診斷。這是因?yàn)?，此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基礎(chǔ)上得出。新分類還提出，對(duì)活檢組織標(biāo)本的統(tǒng)籌安排至關(guān)重要，尤其是對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，應(yīng)該提供盡可能多的、高質(zhì)量的組織來進(jìn)行分子研究。新分類標(biāo)準(zhǔn)的概念更新首先，新分類推薦不再使用細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名稱，而代之以原位腺癌（adenocarcinomainsitu,AIS）和微浸潤腺癌（minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA）。AIS被定

3、義為局限性，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤的小腺癌（<3?cm）。MIA則被定義為孤立性、以鱗屑樣生長方式為主且浸潤灶<0.5?cm的小腺癌（<3?cm）。AIS和MIA通常表現(xiàn)為非黏液型或極罕見黏液型亞型，這兩類患者若接受根治性手術(shù)，則其疾病特異性生存率分別為100%或接近100%。其次，浸潤性腺癌可被分為以鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀、實(shí)性生長方式為主的亞型，推薦新增微乳頭狀生長方式”亞型，因其與預(yù)后差相關(guān)。將原WHO分類中透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞腺癌歸入實(shí)性為主亞型。再其次，浸潤性腺癌的變異型包括浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、膠樣型腺癌、胎兒型腺

4、癌、腸型腺癌，取消原WHO分類中黏液性囊腺癌，新分類認(rèn)為這只是膠樣型腺癌局部形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。腸型則是新提出的亞型，在形態(tài)學(xué)上要將其與消化道來源的腺癌進(jìn)行鑒別。最后，對(duì)浸潤性腺癌提倡全面、詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，而不再籠統(tǒng)地將其歸為混合亞型。診斷模式舉例：肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主，10%呈腺泡樣生長方式，5%呈乳頭狀生長方式；在之前WHO分類中，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)到10%時(shí)才被視為一種構(gòu)成成分，而新分類推薦，只要達(dá)到5%就應(yīng)該在診斷中進(jìn)行描述。新分類標(biāo)準(zhǔn)的臨床理由對(duì)于進(jìn)展期NSCLC,應(yīng)盡可能地將其細(xì)分為更明確的類型，如腺癌或鱗癌。理由如下：應(yīng)檢測(cè)腺癌或NSCLC-NOS的表

5、皮生長因子受體（EGFR）突變狀態(tài)，因其能預(yù)測(cè)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療效；與鱗癌相比，腺癌是培美曲塞治療有效、強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子；潛在致命性大出血可發(fā)生于接受貝伐珠單抗治療的鱗加忠省。分類標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)病理學(xué)的內(nèi)容有一些值得我們注意的改變：首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法；概念的更新變動(dòng)較大，如不再使用細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名稱，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）的命名；對(duì)浸潤性腺癌提倡全面而詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式等。下面重點(diǎn)總結(jié)新分類標(biāo)準(zhǔn)與2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)的主要不同之處，希望能給大家的工作帶來一定的

6、幫助。新分類方法的提出新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法。大約70%的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的，因此新分類標(biāo)準(zhǔn)提供了較詳細(xì)的針對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的指引。如果病理醫(yī)生不能在光鏡的基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤進(jìn)行明確分類，則應(yīng)該借助于免疫組化和（或）組織化學(xué)染色等來進(jìn)一步分類，同時(shí)在病理報(bào)告中要注明分類是在進(jìn)行免疫組化或組織化學(xué)染色的基礎(chǔ)上得出的。應(yīng)該盡可能地少用組織學(xué)類型不明確型NSCLC（NSCLC-NOS）這一術(shù)語。此外，新分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)標(biāo)本也有特定要求。不應(yīng)在小活檢或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中作出AIS、MIA或大細(xì)胞癌的診斷。這是因?yàn)?，此類診斷須在對(duì)腫瘤進(jìn)行全面取材基

7、礎(chǔ)上得出。新分類還提出，對(duì)活檢組織標(biāo)本的統(tǒng)籌安排至關(guān)重要，尤其是對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，應(yīng)該提供盡可能多的、高質(zhì)量的組織來進(jìn)行分子研究。新分類標(biāo)準(zhǔn)的概念更新首先，新分類推薦不再使用BAC和混合型腺癌的名稱，而代之以AIS和MIA的命名。AIS被定義為局限性，腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤的小腺癌（W3cm）°MIA則被定義為孤立性、以鱗屑樣生長方式為主且浸潤灶<0.5cm的小腺癌（<3cm）。AIS和MIA通常表現(xiàn)為非黏液型或極罕見黏液型亞型，這兩類患者若接受根治性手術(shù)，則其疾病特異性生存率分別為100%或接近100%。其次，浸潤性腺癌可被分為以鱗屑樣

8、、腺泡樣、乳頭實(shí)性生長方式為主的亞型，推薦新增"微乳頭狀生長方式"亞型，因其與預(yù)后差相關(guān)。將原WHO分類中透明細(xì)胞腺癌、印戒細(xì)胞腺癌歸入實(shí)性為主亞型。再其次，浸潤性腺癌的變異型包括浸潤T黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、膠樣型腺癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌，取消原WHO分類中黏液性囊腺癌，新分類認(rèn)為這只是膠樣型腺癌局部形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。腸型則是新提出的亞型，在形態(tài)學(xué)上要將其與消化道來源的腺癌進(jìn)行鑒別。最后，對(duì)浸潤性腺癌提倡全面、詳細(xì)的組織學(xué)診斷模式，而不再籠統(tǒng)地將其歸為混合亞型。診斷模式舉例：肺腺癌，以實(shí)性生長方式為主，10%呈腺泡樣生長方式，5%呈乳頭狀生長方式；在之前WHO分類中

9、，僅當(dāng)腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達(dá)到10%時(shí)才被視為一種構(gòu)成成分，而新分類推薦，只要達(dá)到5%就應(yīng)該在診斷中進(jìn)行描述。新分類標(biāo)準(zhǔn)的臨床理由對(duì)于進(jìn)展期NSCLC,應(yīng)盡可能地將其細(xì)分為更明確的類型，如腺癌或鱗癌。理由如下：應(yīng)檢測(cè)腺癌或NSCLC-NOS的表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態(tài)，因其能預(yù)測(cè)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療效；與鱗癌相比，腺癌是培美曲塞治療有效、強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子；潛在致命性大出血可發(fā)生于接受貝伐珠單抗治療的鱗癌患者。肺腺癌新分類-外科視角正當(dāng)我們?nèi)栽趯?duì)2004年WHO肺癌病理分類津津樂道的時(shí)候，今年年初，新版肺腺癌分類出爐。停下匆匆步履，驚覺網(wǎng)絡(luò)時(shí)彳t的緊迫

10、和無情更替：1967年，人們把肺腺癌分為支氣管源性和肺泡源性；1981年又出現(xiàn)了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）、實(shí)性腺癌4種基本分類；在1995年諾古基（Noguchi）發(fā)現(xiàn)肺腺癌6種預(yù)后不同的分型后，近年來，BAC成為肺癌研究領(lǐng)域的主角之一；而2004年肺腺癌表皮生長因子受體（EGFR）活化突變被發(fā)現(xiàn)，更使高突變率BAC腺癌混合亞型成為熱詞。下面從外科角度對(duì)肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解析。新分類：似曾相識(shí)按照新分類標(biāo)準(zhǔn)，原位腺癌（AIS）的新概念取代了原來的單純型BAC,以鱗屑樣生長為主、浸潤成分v5mm的微浸潤腺癌（MIA）取代了原來的BAC伴局灶浸潤。這兩類患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)

11、生率極低，如接受手術(shù)切除，可獲得接近100%的疾病特異性存活率，其中BAC-AIS被摘掉惡性腫瘤的帽子，與非典型腺瘤樣增生（AAH）同被列入癌前病變。肺腺癌新分類令胸外科醫(yī)師有似曾相識(shí)感，如AIS和MIA可能源自乳腺癌病理分類。同樣，回顧乳腺癌、肺癌外科發(fā)展史，我們也不難發(fā)現(xiàn)二者的相似之處。例如，乳腺癌手術(shù)至今已有2000多年的歷史，經(jīng)歷了"由小到大、再由大變小”的發(fā)展過程。肺癌外科步乳腺外科后塵，在短短120年間，已經(jīng)歷了從肺門結(jié)構(gòu)整塊結(jié)扎的全肺切除、徘徊于亞肺葉切除和肺葉切除，到標(biāo)準(zhǔn)解剖性肺葉切除加系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃，再到選擇性亞肺葉切除和淋巴結(jié)清掃傾向的"由大到小、

12、由小到大、再由大到小"4個(gè)階段。個(gè)體化外科治療策略：勢(shì)所必然目前肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的確立，主要是根據(jù)兩大循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：對(duì)于臨床分期為I出A期的患者，肺葉切除較楔形或肺段切除可降低局部復(fù)發(fā)率；系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃較淋巴結(jié)采樣術(shù)可提高術(shù)后病理分期的準(zhǔn)確性和延長患者生存。雖然"BAC”這一詞匯將逐步淡出我們的視野，但不管是BAC還是AIS,這類病變生長緩慢、分化良好但善變的特性都不會(huì)因此而改變。而近期的肺癌選擇性切除個(gè)體化外科治療策略，正是建立在以下兩方面重要內(nèi)容的基礎(chǔ)上：影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步使得診斷毛玻璃樣改變（GGO）的敏銳程度增高，從而使周圍型直徑v2cm小肺癌的微創(chuàng)手術(shù)日益增多，以

13、及大家對(duì)AAH-AIS-MIA等一系列特殊類型肺癌的分子生物學(xué)特性的深刻認(rèn)識(shí)。肺癌切除范圍觀念的轉(zhuǎn)變?cè)?011年這一時(shí)點(diǎn)，在新分類標(biāo)準(zhǔn)的外科推薦中，限制性切除的地位仍未完全確立，只是讓我們看到了一種趨勢(shì)。與網(wǎng)絡(luò)時(shí)代的快相對(duì)應(yīng)，任何一種治療理念的更新都要經(jīng)歷一個(gè)相對(duì)漫長的過程。這需要我們逐步普及正電子發(fā)射體層攝影（PET）/縱隔鏡/支氣管內(nèi)超聲（EBUS）等術(shù)前精確分期手段，進(jìn)一步提高術(shù)中冰凍評(píng)估肺癌原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)和切緣的水平，以及提供更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，從而更好地指導(dǎo)術(shù)中個(gè)體化決策。可見，肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)見證了肺癌切除范圍觀念從經(jīng)驗(yàn)到循證再到個(gè)體化這一否定之否定的螺旋式上升過程。

14、肺腺癌新分類-內(nèi)科視角一直以來，肺癌的分類標(biāo)準(zhǔn)主要由病理學(xué)家主導(dǎo)制定，但對(duì)于肺癌中最常見的組織學(xué)亞型-腺癌，2004年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)僅簡單介紹了其相關(guān)的遺傳學(xué)內(nèi)容，而在過去的6年中，肺癌研究的主要進(jìn)展又都集中在腺癌這一亞型上。這些研究成果涉及臨床腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)及影像學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，故僅基于病理學(xué)的肺腺癌分類方法已無法適應(yīng)多學(xué)科參與的個(gè)體化治療模式。在此背景下，國際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC、ATS、ERS）聯(lián)合推出了肺腺癌的國際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱新分類標(biāo)準(zhǔn)），這將對(duì)肺癌的臨床實(shí)踐及轉(zhuǎn)化性研究產(chǎn)生重大影響。細(xì)化臨床診斷隨著低劑量螺旋CT體檢發(fā)現(xiàn)的早期肺

15、癌病例越來越多，完全切除的小肺癌手術(shù)標(biāo)本也越來越多。這種小肺癌的病理診斷一直較為籠統(tǒng)，概念劃分不清。新分類標(biāo)準(zhǔn)引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸潤月I癌（MIA）。AIS被正式認(rèn)定為肺腺癌中除非典型腺瘤樣增生（AAH）以外的第二類浸潤前病變。因大多數(shù)此類腫瘤由不同的組織學(xué)亞型混合而成，故在新分類標(biāo)準(zhǔn)中，將術(shù)語"為主"附加于所有的浸潤型腺癌類別中，并以5%增加方式的半定量記錄協(xié)助觀察者鑒別所有可能出現(xiàn)的類型，而不局限于一種類型。這種方法考慮到組織學(xué)亞型與分子學(xué)、臨床特征之間的相關(guān)性，為選擇主要類型奠定了基礎(chǔ)，也為混合性肺腺癌提供了更好的分層。在局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌中，約

16、有70%的病例是通過小活檢（氣管鏡、針吸或粗針穿刺活檢）以及細(xì)胞學(xué)檢查確診的。隨著經(jīng)支氣管針吸活檢（TBNA）、支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下針吸活檢（EUS-FNA）的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)生遇到越來越多的挑戰(zhàn)：由于組織學(xué)異質(zhì)性，小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能代表整個(gè)腫瘤；小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)檢查面臨的一個(gè)更常見的困難是對(duì)低分化腫瘤進(jìn)行分類，目前在光學(xué)顯微鏡下很難或不可能清晰地識(shí)別出其分化。與2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)相比，新分類標(biāo)準(zhǔn)作出了一些改進(jìn)。例如：無腺癌的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但有特殊染色支持，可診斷為非小細(xì)胞癌，傾向?yàn)橄侔?；無鱗狀細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)表

17、現(xiàn)，但有特殊染色支持，可診斷為非小細(xì)胞癌，傾向?yàn)轺[狀細(xì)胞癌；建議標(biāo)明是否僅基于光學(xué)顯微鏡作出診斷或是否需要特殊染色；當(dāng)存在配對(duì)的細(xì)胞學(xué)及活檢標(biāo)本時(shí)，應(yīng)共同審核二者以獲得最明確一致的診斷。這種分類方法更強(qiáng)調(diào)使用和整合免疫組化如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF）-1和p63染色、組織化學(xué)（如黏蛋白染色）及分子學(xué)研究的多種檢查手段。TNM分期同樣受到新分類標(biāo)準(zhǔn)的影響，在接下來的修訂中還應(yīng)仔細(xì)考慮。根據(jù)新分類標(biāo)準(zhǔn)，在早期腫瘤中，對(duì)于原發(fā)灶大?。═）因素，從須測(cè)定整個(gè)腫瘤的大小調(diào)整至僅測(cè)定浸潤成分的范圍。所得結(jié)果須經(jīng)放射學(xué)及病理學(xué)通過又比整個(gè)腫瘤大小CT上毛玻璃樣改變（GGO）加上實(shí)體性成分對(duì)比病理學(xué)上浸潤成分對(duì)

18、比原位或伏壁樣成分來驗(yàn)證。對(duì)于多發(fā)肺腺癌，全面的組織學(xué)分型有助于鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移與同時(shí)或異時(shí)原發(fā)性腫瘤。新分類標(biāo)準(zhǔn)并不完美，在小活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中，10%30%仍被診斷為NSCLC-NOS（非小細(xì)胞月詡®-組織學(xué)類型不明確型）。但在常規(guī)診斷和臨床研究中，新分類包含了分子學(xué)及病理學(xué)內(nèi)容，提供了統(tǒng)一的與腫瘤亞型相關(guān)的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，使更多的肺癌被納入到具體的組織學(xué)與分子學(xué)分型中，較舊標(biāo)準(zhǔn)已前進(jìn)了一大步。指導(dǎo)晚期肺癌內(nèi)科治療新分類標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，腫瘤不能僅通過光學(xué)顯微鏡分類，特定的檢查如免疫組化和（或）黏蛋白染色也應(yīng)用于進(jìn)一步的腫瘤分類，以盡量減少NSCLC-NOS術(shù)語的使用。這種思維轉(zhuǎn)變對(duì)晚期

19、肺癌的藥物選擇至關(guān)重要。有研究顯示，與鱗狀上皮癌相比，腺癌是培美曲塞治療有效的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子。斯卡廖蒂（Scagliotti）等比較了培美曲塞聯(lián)合順鉗與吉西他濱聯(lián)合順鉗的療效。亞組分析顯示，腺癌患者的中位生存期顯著延長（12.6個(gè)月對(duì)10.9個(gè)月），兩組中大細(xì)胞癌（目前可被稱為NSCLCNOS）患者的總生存（OS）期分別為10.4個(gè)月和6.7個(gè)月，而在鱗癌患者中培美曲塞組并未顯示出生存獲益。丘萊亞努（Ciuleanu）等的出期研究比較了培美曲塞與安慰劑的效果。預(yù)設(shè)的組織學(xué)類型亞組分析顯示，腺癌患者的無進(jìn)展生存（PFS,4.5個(gè)月對(duì)1.5個(gè)月）和中位生存期（16.8個(gè)月對(duì)11.5個(gè)月）均顯著延長

20、。美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）4599研究顯示，與單純紫杉醇聯(lián)合卡鉗化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉗一線治療非鱗型NSCLC能顯著提高客觀緩解率（27%對(duì)10%）,并顯著延長患者PFS期（6.4個(gè)月對(duì)4.5個(gè)月）和中位生存期（12.5個(gè)月對(duì)10.2個(gè)月）。但接受貝伐珠單抗治療的鱗狀上皮癌患者存在潛在致命的大出血風(fēng)險(xiǎn)。新分類標(biāo)準(zhǔn)推薦對(duì)晚期肺腺癌患者檢測(cè)表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態(tài)。NEJGSG002、SLCG和IPASS等研究顯示，對(duì)于接受EGFR酪氨酸酶才制劑（TKI）治療的晚期肺腺癌，EGFR突變是其療效及患者PFS的有效預(yù)測(cè)因子。EGFR突變篩選出的肺腺癌患者一線接受EGFR

21、-TKI治療，有效率70%,而未經(jīng)EGFR突變篩選者的總體治療有效率僅為30%?？傊?，對(duì)于EGFR敏感突變的患者，使用EGFR-TKI治療是合理的選擇，而對(duì)于無敏感突變的患者，采用EGFR-TKI治療是有害的。推動(dòng)腫瘤分子標(biāo)志物研究臨床腫瘤學(xué)已經(jīng)進(jìn)入個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式，分子靶向治療是腫瘤個(gè)體化治療具體而直接的體現(xiàn)。腫瘤分子標(biāo)志物的研究正方興未艾，例如眾所周知的EGFR突變與KRAS突變。EGFR基因T790M突變及c-MET基因擴(kuò)增是EGFR-TKI繼發(fā)耐藥的主要原因。在NSCLC患者中，最近發(fā)現(xiàn)了一種新的預(yù)測(cè)標(biāo)志物-EML4-ALK融合基因突變，此改變可導(dǎo)致腫瘤基因ALK結(jié)構(gòu)被激活。一項(xiàng)納入了8

22、2例確診存在ALK融合基因熒光原位雜交（FISH）法的NSCLC患者的研究顯示，crizotinib（一種ALK和MET抑制劑）的總體有效率達(dá)57%,估方t6個(gè)月PFS率為72%。在ALK抑制劑治療過程中，存在EML4-ALK激酶域出現(xiàn)再次耐藥性突變的現(xiàn)象。此外，腫瘤的信使RNA（mRNA）基因組特征可為研究發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)療效及患者預(yù)后提供重要信息。DNA微衛(wèi)星分析、DNA突變測(cè)序、免疫組化和基因表達(dá)分析等多種技術(shù)也已用于區(qū)分轉(zhuǎn)移灶與同時(shí)原發(fā)病灶。所有分子技術(shù)都離不開對(duì)腫瘤標(biāo)本的分析，這意味著須統(tǒng)籌管理組織標(biāo)本，特別是小活檢及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本。新分類標(biāo)準(zhǔn)順應(yīng)了時(shí)代要求，體現(xiàn)了腺癌組織學(xué)亞型與分子學(xué)特

23、征之間的內(nèi)在聯(lián)系。建議在針吸或分泌物細(xì)胞學(xué)檢查中保存細(xì)胞塊，以進(jìn)一步明確腺癌分型，建立注釋良好的臨床和病理資料庫，把腫瘤分子標(biāo)志物研究歸到一個(gè)完善的信息系統(tǒng)中。肺腺癌新分類-影像學(xué)視角目前，已有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，非小細(xì)胞肺癌，尤其是肺腺癌可以選擇最佳個(gè)體化治療手段，但前提條件是治療前須對(duì)肺腺癌進(jìn)行全面的組織學(xué)分類，這也向影像學(xué)提出了更高的要求。本文將從影像學(xué)角度解讀肺腺癌的新分類。肺腺癌組織學(xué)亞型的影像學(xué)診斷目前，影像學(xué)上對(duì)于肺腺癌的診斷仍以腫瘤的TNM分期為核心，著重描述腫瘤的大小和對(duì)周圍臟器的侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。鑒于影像學(xué)診斷的限度、腫瘤表現(xiàn)的多樣性和重疊性，尚難以對(duì)肺腺癌作出較肯

24、定的組織學(xué)分型。隨著臨床研究的深入，尤其是觀察到腺癌的伏壁式生長模式與其他類型腺癌的預(yù)后顯著不同；同時(shí)，大部分肺癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，其病理診斷主要依靠細(xì)胞學(xué)或組織活檢；此外，既往肺腺癌的分類一直以光鏡為基礎(chǔ)，往往不能真正反映肺腺癌的組織發(fā)生及分化。高分辨率螺旋CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT等技術(shù)的綜合應(yīng)用無疑為影像學(xué)推斷腺癌組織學(xué)分類提供了一定條件。同時(shí)，低劑量螺旋CT肺癌篩查的開展也為研究早期肺癌的轉(zhuǎn)歸提供了影像學(xué)基礎(chǔ)。新分類推薦：當(dāng)肺腺癌陰影完全為毛玻璃結(jié)節(jié)（GGN）或部分實(shí)體性結(jié)節(jié)伴毛玻璃成分為主時(shí)，不再使用細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）的術(shù)語，

25、而應(yīng)采用新術(shù)語進(jìn)行分類，如原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）及伏壁式為主型腺癌（LPA）（強(qiáng)推薦，低級(jí)別證據(jù)）；對(duì)于之前被歸為黏液型BAC的明顯浸潤性腺癌，推薦將其從非黏液型腺癌中獨(dú)立出來，歸為浸潤性黏液型腺癌（強(qiáng)推薦，中級(jí)別證據(jù)）。BAC的分類一直存在爭議。這類腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)、臨床處理及預(yù)后的差異很大。新分類強(qiáng)調(diào)腫瘤的伏壁式生長模式，故推薦取消BAC這一術(shù)語。研究表明，目前高分辨率肺CT掃描的分辨率已基本接近于標(biāo)本。對(duì)應(yīng)的非典型腺瘤樣增生（AAH）、AIS和MIA在影像學(xué)上還是有一定特征，其征象亦與病理組織學(xué)改變相吻合。CT上主要表現(xiàn)為毛玻璃密度陰影，通常病灶最大徑0.5cm時(shí)，考慮為

26、AAH;最大徑3cm則為AIS;若病變內(nèi)有實(shí)變?cè)?，且最大直?.5cm,則為MIA。這種分類在一定程度上可反映腫瘤的生長特性。如CT上CT往表現(xiàn)為毛玻璃密度結(jié)節(jié)，大多數(shù)對(duì)應(yīng)于腫瘤的伏壁性生長。研究顯示，該生長模式預(yù)后良好。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)重視毛玻璃樣改變。對(duì)于混合密度結(jié)節(jié)，毛玻璃密度中的實(shí)變影對(duì)應(yīng)于病理的浸潤性生長。而對(duì)于完全實(shí)變的結(jié)節(jié),往很難區(qū)分各亞型，雖然增強(qiáng)掃描，尤其是動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)腫瘤內(nèi)的壞死和實(shí)變有一定的鑒別意義，但黏液變和液化壞死有一定重疊，不易鑒別。MRI有助于鑒別壞死和黏液變，由于黏液內(nèi)含蛋白成分,與壞死的低信號(hào)不同，T1WI表現(xiàn)為等或稍高信號(hào)。對(duì)于以往病理上的黏液型BAC,

27、影像學(xué)上劃分為肺葉型或彌漫型的BAC,該類型的CT改變還是有特征性的。其主要CT表現(xiàn)為腫瘤呈肺葉分布、病灶內(nèi)的空氣支氣管征和增強(qiáng)掃描中的CT血管造影征。同時(shí)，其他肺葉內(nèi)也經(jīng)常可看到多發(fā)播散灶。這種表現(xiàn)在其他組織類型的腺癌中不多見，因此，這次新分類把其單獨(dú)分出來，歸為浸潤性黏液型腺癌。肺腺癌新分類對(duì)影像學(xué)的要求在新版分類中，強(qiáng)調(diào)CT上的毛玻璃密度影對(duì)應(yīng)于病理上的腫瘤伏壁式生長模式，其病理類型可以是AAH、AIS或MIA。伏壁式生長模式是重要的預(yù)后因子，因此，在實(shí)際工作中，應(yīng)將高分辨率CT掃描作為新發(fā)現(xiàn)病灶的常規(guī)檢查，以提高對(duì)毛玻璃密度影的鑒別能力。在診斷描述中，也應(yīng)將其與腫瘤內(nèi)的實(shí)體部分分開描述

28、。由于毛玻璃結(jié)節(jié)中的實(shí)體部分代表腫瘤的浸潤性生長，一定程度上體現(xiàn)了腫瘤的惡性程度，因此，在活檢穿刺時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)獲取該部位標(biāo)本，同時(shí)，隨訪時(shí)也應(yīng)重點(diǎn)觀察該部分。當(dāng)肺內(nèi)存在多發(fā)病灶時(shí)，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶與多發(fā)原發(fā)灶的臨床分期完全不同，臨床處理也不一樣。仔細(xì)比較兩者形態(tài)學(xué)和CT的改變，判斷是否為同源性，這無疑有助于臨床的處理。浸潤性腺癌多表現(xiàn)為實(shí)體性腫瘤，通過影像學(xué)判斷其組織學(xué)亞型是對(duì)影像學(xué)的考驗(yàn)。由于臨床上70%10%30%被診斷為非小細(xì)胞肺癌的非小細(xì)胞肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，其病理診斷都是通過細(xì)胞學(xué)或小標(biāo)本活檢獲得，無法達(dá)到全面組織學(xué)分類的要求，且在活檢和（或）細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中，目前仍有織學(xué)類型不明確型，此時(shí)借助

29、影像學(xué)推斷組織學(xué)類型就有一定的臨床意義。經(jīng)影像學(xué)方法可對(duì)腫瘤進(jìn)行全面觀察，包括對(duì)病變的形態(tài)學(xué)、密度、血液動(dòng)力學(xué)、生長方式和生物學(xué)特性（包括周圍浸潤、播散、轉(zhuǎn)移等）、腫瘤的MRI信號(hào)特點(diǎn)及PET的細(xì)胞代謝等進(jìn)行多角度、多方位的綜合評(píng)價(jià)。因此，從影像學(xué)上判斷腫瘤的組織學(xué)分型還是有一定基礎(chǔ)的。由于腫瘤的分子學(xué)檢測(cè)對(duì)治療有指導(dǎo)性意義，影像學(xué)與分子學(xué)檢測(cè)結(jié)果的聯(lián)系也是影像學(xué)研究的方向。然而，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)極其有限，相信隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，認(rèn)識(shí)將會(huì)有很大的提高。影像學(xué)診斷的限度和思考腺癌新分類對(duì)影像學(xué)的最大影響是要求影像學(xué)的診斷盡量向腺癌的組織分類靠攏。目前，通過影像學(xué)手段對(duì)肺腺癌進(jìn)行全面組織學(xué)分類判斷還

30、是一件非常困難的事。影像學(xué)征象與病理的組織學(xué)改變還存在一定差距，完全相符合并不現(xiàn)實(shí)。研究顯示，經(jīng)外科手術(shù)切除的肺癌患者中有超過70%90%者為浸潤性腺癌，此類腺癌由復(fù)雜異質(zhì)性組織學(xué)亞型混合而成，即使是通過顯微鏡觀察，要對(duì)這些復(fù)雜的組織學(xué)亞型混合體進(jìn)行分類也相當(dāng)不容易。因此，影像學(xué)診斷應(yīng)當(dāng)從本身特點(diǎn)出發(fā)，分清哪些可為和不可為，有的放矢才是明智之舉。肺癌死亡率一直居高不下，這與患者發(fā)現(xiàn)時(shí)大部分已是晚期有很大關(guān)系。如何以最小的代價(jià)來提高早期肺癌的檢出率仍為肺癌研究白重點(diǎn)。低劑量螺旋CT對(duì)肺癌的篩查能發(fā)現(xiàn)更多早期肺癌患者，無疑可提高肺癌的手術(shù)切除率，減少細(xì)胞學(xué)和小標(biāo)本活檢不能對(duì)肺腺癌進(jìn)行組織分類的情況

31、。但同時(shí)，低劑量CT篩查發(fā)現(xiàn)更多小結(jié)節(jié)，這給診斷帶來新的問題。由于肺部是開放性臟器，容易受到多種因素的影響,所以肺部病變通常數(shù)量較多，種類復(fù)雜、多變且無特征性。因此，提高肺癌的診斷和鑒別診斷能力仍是影像學(xué)研究的重要課題?？傊路诸愊蛴跋駥W(xué)提出了研究的新方向、新目標(biāo)和新要求。相信隨著研究的不斷深入，影像學(xué)與組織病理學(xué)、腫瘤分子生物學(xué)以及臨床會(huì)有更緊密的聯(lián)系。肺腺癌新分類-分子生物學(xué)視角在過去6年里，隨著肺癌內(nèi)科學(xué)、分子生物學(xué)和放射學(xué)知識(shí)的不斷積累，國際上已經(jīng)認(rèn)識(shí)到需要從多學(xué)科角度對(duì)肺腺癌重新分類，特別須考慮到外科、病理、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)和放射學(xué)特征的整合。本次肺腺癌新分類標(biāo)準(zhǔn)即是在上述背景下

32、應(yīng)運(yùn)而生的分類方法，本文就該分類中補(bǔ)充的分子生物學(xué)特征進(jìn)行簡要解讀。；重要分子事件肺腺癌領(lǐng)域近年出現(xiàn)的重要分子事件有：表皮生長因子受體（EGFR）突變是晚期肺腺癌一線EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的療效預(yù)測(cè)因子；EGFR突變的腫瘤演變有惰性緩慢的特征；EGFR突變和KRAS突變?cè)谕荒[瘤中互斥（幾乎不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)）；對(duì)于EGFR和KRAS突變均為陰性的患者，其攜帶EML4-ALK融合基因的可能性很大。分子標(biāo)志物的檢測(cè)與研究建議新版分類推薦，應(yīng)對(duì)晚期肺腺癌患者進(jìn)行EGFR突變的分子檢測(cè)，這是基于包括IPASS、OPTIMAL等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的高級(jí)別證據(jù)。但臨床中是否須對(duì)EGFR基因拷貝數(shù)進(jìn)

33、行檢測(cè)尚不明確。若準(zhǔn)備進(jìn)行分子檢測(cè)，則應(yīng)采用適當(dāng)方法獲取足夠的組織標(biāo)本用于病理診斷。同時(shí)，對(duì)于組織標(biāo)本的預(yù)處理亦非常重要，須考慮到后續(xù)還會(huì)采用DNA、RNA或組織切片等生物材料進(jìn)行檢測(cè)。須注意的是，鑒于分子診斷指導(dǎo)臨床治療決策的重要性，需要多學(xué)科的策略來獲取、保存、處理腫瘤組織，用以滿足各水平的分子檢測(cè)。這些檢測(cè)包括DNA序列或拷貝數(shù)分析、基于RNA的基因表達(dá)或序列變異分析、基于組織切片的熒光原位雜交（FISH）/顯色原位雜交（CISH）/免疫組織化學(xué)檢測(cè)等。除了已證實(shí)EGFR突變作為臨床預(yù)測(cè)標(biāo)志物外，新的分子標(biāo)志物也成為研究熱點(diǎn)。如EML4-ALK融合基因可預(yù)測(cè)ALK靶向藥物療效、ERCC1/BRCA1預(yù)測(cè)鉗類化療療效、胸昔合成酶（TS）預(yù)測(cè)培美曲塞、RNA核甘酸還原酶1（RRM1）預(yù)測(cè)吉西他濱療效等。有關(guān)這些分子標(biāo)志物的研究多數(shù)正在進(jìn)行或尚待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)分子標(biāo)志物的研究建議主要有以下5方面：分子標(biāo)志物研究應(yīng)基于新分類的病理和臨床數(shù)據(jù)注釋法；進(jìn)一步研究基因拷貝數(shù)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)標(biāo)志物與臨床病理分類的關(guān)系；EGFR/KRAS野生型肺癌中EML4-ALK融合基因的檢測(cè)及與臨床病理的關(guān)系；miRNA是否有助于腺癌亞型分類；基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組