復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略

1、復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療策略白血病.淋巴瘤 2013-12-30 發(fā)表評(píng)論 分享多發(fā)性骨髓瘤(MM)是不可治愈的惡性漿細(xì)胞疾病。雖然靶向治療及干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用，顯著提高了MM完全緩解(CR)率及延長(zhǎng)了總生存期，但MM治療效果難以長(zhǎng)期維持。 初治MM患者即使經(jīng)過(guò)有效的化療和干細(xì)胞移植，仍會(huì)復(fù)發(fā)，并最終進(jìn)入難治階段。復(fù)發(fā)、難治MM治療緩解率低，中位生存期短，嚴(yán)重危害了患者的健康。如何為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇合適的治療方案仍然是一大難題?，F(xiàn)就復(fù)發(fā)、難治MM診療過(guò)程中相關(guān)的要點(diǎn)進(jìn)行闡述。 1 復(fù)發(fā)、難治MM的定義及產(chǎn)生機(jī)制 

2、;復(fù)發(fā)、難治MM可分為3類：(1)復(fù)發(fā)性MH是指接受一次及一次以上治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要進(jìn)行挽救性治療的患者；(2)復(fù)發(fā)且難治性MM是指對(duì)挽救性治療無(wú)反應(yīng)，或在接受末次治療達(dá)微小緩解(minor response，MR)后，60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者；(3)原發(fā)難治性MM是指對(duì)初始治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差的患者。其中復(fù)發(fā)性MM患者最為常見(jiàn)。 目前研究顯示，殘留的骨髓瘤干細(xì)胞是MH復(fù)發(fā)的根源，而其生物學(xué)改變以及耐藥克隆的增加是MM耐藥的主要原因。同時(shí)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、骨髓微環(huán)境和克隆性漿細(xì)胞相互作用、細(xì)胞黏附等因素也在MM耐藥中發(fā)揮重要作用。 因此，復(fù)發(fā)、難治MM的治療關(guān)鍵在于盡可

3、能清除骨髓瘤干細(xì)胞，干擾骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的相互作用，從而延緩疾病復(fù)發(fā)，克服MM的耐藥性。 2 決定復(fù)發(fā)、難治MM治療方案選擇的相關(guān)因素 為復(fù)發(fā)、難治MM患者選擇適合的治療時(shí)機(jī)、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關(guān)重要的?；颊咔闆r與疾病特點(diǎn)都應(yīng)予以充分考慮。 疾病特點(diǎn)包括既往治療的緩解程度及緩解持續(xù)時(shí)間、疾病的侵襲性、細(xì)胞遺傳學(xué)異常。患者情況包括既往治療相關(guān)的不良反應(yīng)、患者的年齡、體力狀態(tài)、是否有合并疾病。 大體上來(lái)講，可將患者分為高危和標(biāo)危兩類。高危MM患者病情具有侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、血2-

4、微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細(xì)胞遺傳學(xué)異常，既往治療效果持續(xù)時(shí)間短，目前治療效果不佳。 對(duì)于高?；颊?，化療緩解率低，推薦采用34種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。對(duì)于標(biāo)?；颊撸扑]選用l2種未使用或有效的藥物治療。 21 治療的目標(biāo) 目前公認(rèn)CR是非移植患者良好預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。生命質(zhì)量(quality of life，QoL)是決定治療強(qiáng)度及目標(biāo)的關(guān)鍵因素。對(duì)于一般狀態(tài)好、能耐受強(qiáng)烈治療的患者，推薦通過(guò)大劑量化療、放療以及干細(xì)胞移植等，達(dá)到最大程度的緩解，以獲得長(zhǎng)期生存。 而對(duì)于一般情況差、不能耐受強(qiáng)烈治療的患者，通過(guò)姑息治療控制疾病進(jìn)展、改善QOL

5、、延長(zhǎng)生存期是主要的治療目標(biāo)。 22 治療的時(shí)機(jī) 對(duì)于復(fù)發(fā)時(shí)開(kāi)始治療的時(shí)機(jī)，目前指南多推薦應(yīng)在臨床復(fù)發(fā)，而不是生化復(fù)發(fā)時(shí)開(kāi)始。所謂生化復(fù)發(fā)是指可檢測(cè)的生化指標(biāo)增高但沒(méi)有臨床癥狀，具體是至少滿足以下一項(xiàng)：確認(rèn)血或尿中M蛋白再次出現(xiàn)；與基線值相比，血M蛋白升高25%且絕對(duì)值5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25%且絕對(duì)值增高200 mg；如血、尿M蛋白不可測(cè)定，血游離輕鏈(free light chains,FLC)之差升高>25%且絕對(duì)值>1 0mg/dl。 而臨床復(fù)發(fā)則是指出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷增加及終末器官功能不全，如出現(xiàn)新的漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)破壞區(qū)，或

6、原有漿細(xì)胞瘤或骨質(zhì)損害增加(長(zhǎng)徑×寬徑50%，絕對(duì)值增加1 cm)，高鈣血癥>115 mq/d(2875 mmol/L)，血紅蛋白降低20 g/L，血肌酐1 77 mol/L。 如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增時(shí)間<2個(gè)月，即使沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀，也需要開(kāi)始治、療。 23 細(xì)胞遺傳學(xué)因素 MM具有顯著的遺傳異質(zhì)性，生存期從幾個(gè)月到十幾年不等。腫瘤的個(gè)體化治療是目前國(guó)際發(fā)展的趨勢(shì)。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查將MM分為高危、中危和標(biāo)危3組。 具有超二倍體和t(1 1；1 4)的患者為標(biāo)危組，對(duì)常規(guī)化療較敏感；而存在亞

7、二倍體、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者為高危組，對(duì)常規(guī)化療療效較差；其余為中危組。 臨床研究顯示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失對(duì)預(yù)后的不良影響；以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的治療能有效改善del(17)患者的預(yù)后。這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，因此201 2年美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)中推薦以硼替佐米為主的3藥聯(lián)合(硼替佐米+地塞米松+來(lái)那度胺或苯達(dá)莫司汀)治療復(fù)發(fā)、難治MM。 24 治療的順序 目前關(guān)于復(fù)發(fā)、難治MM最佳的治療順序沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。選擇治療方案時(shí)，復(fù)發(fā)的時(shí)問(wèn)是重要的考察指標(biāo)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦，當(dāng)

8、治療緩解時(shí)間長(zhǎng)，為6個(gè)月至1年時(shí)，提示對(duì)原方案敏感，復(fù)發(fā)時(shí)可考慮重復(fù)之前的治療。 當(dāng)緩解周期短，<6個(gè)月，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時(shí)即使對(duì)單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯(lián)合使用有協(xié)同作用，因此指南推薦聯(lián)合之前未使用的藥物或3藥、4藥治療可能有效。 但對(duì)此也有不同意見(jiàn)，歐洲專家認(rèn)為，不論前線治療是否取得長(zhǎng)時(shí)間緩解，復(fù)發(fā)時(shí)都應(yīng)更換治療方案，以減少耐藥性克隆遺傳的風(fēng)險(xiǎn)。 25 合并疾病對(duì)選擇治療方案的影響 MM好發(fā)于老年患者，基礎(chǔ)疾病多，可能影響藥代動(dòng)力學(xué)及增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此在MM個(gè)體化治療中應(yīng)充分考慮合并疾病的影響。

9、硼替佐米具有不經(jīng)過(guò)腎臟代謝且起效快的特點(diǎn)，適于腎功能不全的患者。 而選用來(lái)那度胺為主的方案時(shí)，需要根據(jù)肌酐清除率進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。以硼替佐米為主的方案并不能提高血栓事件的發(fā)生率，是近期出現(xiàn)血栓事件患者的首選。 而沙利度胺和來(lái)那度胺治療中容易出現(xiàn)血管栓塞癥，一般不推薦高凝患者使用，但當(dāng)治療選擇較少或證明藥物敏感時(shí)，可以在抗凝治療的前提下謹(jǐn)慎使用。 MM治療過(guò)程中近80%的患者出現(xiàn)不同程度神經(jīng)病變。來(lái)那度胺神經(jīng)病變發(fā)生率較沙利度胺和硼替佐米低，推薦合并神經(jīng)病變患者選用。 在已存在前期外周神經(jīng)病變的患者中，使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米時(shí)，推薦臨床調(diào)整藥物

10、劑量、給藥時(shí)間間隔及給藥途徑。來(lái)那度胺不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，適用于肝功能不全的患者。 3 可供選擇的治療方案 復(fù)發(fā)、難治HM的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，可選擇既往一線治療方案，也可嘗試更換方案。目前復(fù)發(fā)、難治 H可供選擇的治療方案主要有如下3類。 31 傳統(tǒng)化療 在20世紀(jì)，復(fù)發(fā)、難治MM的挽救治療通常是以大劑量和(或)多藥聯(lián)合的方案為主。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的常見(jiàn)挽救方案包括大劑量美法侖(melphalan)、大劑量甲基潑尼松龍(methylprednisol0ne)、大劑量地塞米松(dexmthasone)、長(zhǎng)春新堿(vincristi

11、ne)聯(lián)合多柔比星(doxorubicin)及大劑量地塞米松、VMPC方案(長(zhǎng)春新堿、美法侖、環(huán)磷酰胺和甲基潑尼松龍)、CEVAD方案(多柔比星、長(zhǎng)春新堿、地塞米松、依托泊苷和環(huán)磷酰胺)、DCEP方案(地塞米松、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和順鉑)。 目前隨著細(xì)胞遺傳學(xué)研究的深入，已明確復(fù)發(fā)、難治性HM常常合并不良預(yù)后意義的遺傳學(xué)改變，傳統(tǒng)藥物療效總體較差，總緩解率低，且難以獲得高質(zhì)量緩解，中位生存期僅為69個(gè)月，因此目前建議常規(guī)加用新藥聯(lián)合治療。 32 造血干細(xì)胞移植 大量文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，自體干細(xì)胞移植較常規(guī)化療有明顯優(yōu)勢(shì)，能提高M(jìn)M患者CR率、無(wú)事件生存率。目前

12、新藥無(wú)法完全替代自體干細(xì)胞移植。在新藥誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自體干細(xì)胞移植，可以獲得更好的療效。 二次自體造血干細(xì)胞移植的總緩解率為55%69%，100 d內(nèi)死亡率約低于10%。NCCN指南中對(duì)于誘導(dǎo)治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，以類推薦建議適合移植的患者行二次自體干細(xì)胞移植。 同時(shí)2012年IMWG年會(huì)推薦將移植患者的緩解治療療程從34個(gè)延長(zhǎng)至46個(gè)。Mayo中心對(duì)二次移植有效率及安全性進(jìn)行評(píng)估。98例既往接受一次干細(xì)胞移植的患者，接受2次移植后療效肯定。2次移植后患者中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期1 03個(gè)月，中位生存期是33個(gè)月。治療相關(guān)死亡率為4%。 在多因素分析中

13、，首次移植后至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)短與第2次移植后生存期短有顯著相關(guān)性。提示2次自體干細(xì)胞移植是復(fù)發(fā)性MM患者的有效治療手段，適于首次移植后TTP較長(zhǎng)(>1 2個(gè)月)的患者。 異基因造血干細(xì)胞移植受供者來(lái)源限制，僅1%的復(fù)發(fā)、難治患者能進(jìn)行治療。且有相當(dāng)比例的患者發(fā)展為慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治療相關(guān)毒性，移植相關(guān)死亡率高?；谝陨蠣顩r，NCCN及IMWG僅對(duì)高?；颊咄扑]，在設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。 33 新型靶向治療 331 免疫調(diào)節(jié)劑 沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥物(1mmunom0dul

14、at0rydrugs，IMiD)，除了能直接影響MM腫瘤細(xì)胞，還可靶向作用于骨微環(huán)境并刺激機(jī)體產(chǎn)生抗骨髓瘤免疫反應(yīng)。 沙利度胺療效確切，目前數(shù)據(jù)顯示沙利度胺單藥治療復(fù)發(fā)、難治MM，30%的患者可獲得部分緩解以上的治療效果，中位生存期可達(dá)14個(gè)月。 NCCN指南建議皮質(zhì)類固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治療。沙利度胺與多個(gè)細(xì)胞毒藥物聯(lián)合方案已被成功用于復(fù)發(fā)、難治性 H的治療。 與沙利度胺單藥治療相比，與地塞米松聯(lián)合治療緩解率提高了50%。沙利度胺與持續(xù)低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用也是有效的，64%的患者取得了部分緩解以上的療效。 另有數(shù)據(jù)顯示，沙利度

15、胺與美法侖、美法侖-潑尼松、美法侖-地塞米松、脂質(zhì)體多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者環(huán)磷酰胺-依托泊苷-地塞米松方案聯(lián)合使用，均能提高緩解率。 NCCN指南現(xiàn)已將沙利度胺分別和地塞米松、DT-PACE列為2A類方案。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)指南也推薦在使用地塞米松進(jìn)行化療的同時(shí)，聯(lián)合使用沙利度胺。 來(lái)那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同時(shí)維持或提高其生物活性。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，來(lái)那度胺刺激腫瘤壞死因子(TNF)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。 在臨床期和期試驗(yàn)中，來(lái)那度胺作為單藥治療，在中位復(fù)發(fā)次數(shù)為3次的患者中有效率為2

16、9%39%。 NCCN指南建議對(duì)類固醇激素不耐受的復(fù)發(fā)、難治HM患者給予來(lái)那度胺單藥治療。進(jìn)一步的臨床研究比較了來(lái)那度胺單藥及與聯(lián)合地塞米松治療的療效，結(jié)果顯示來(lái)那度胺聯(lián)合治療可顯著提高總緩解率，延長(zhǎng)生存期。 在兩組隨機(jī)臨床期研究MM-009和MM-010中，來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松與地塞米松單藥治療相比，能顯著改善復(fù)發(fā)、難治MM的治療效果，提高總緩解率(606%比219%，P<001)，延長(zhǎng)中位總生存期(38個(gè)月比316個(gè)月，P=045)。 亞組分析顯示既往接受沙利度胺治療的患者，后續(xù)進(jìn)行來(lái)那度胺治療時(shí)較既往未接受沙利度胺治療患者的TTP短，中位PFS分別是1

17、 42個(gè)月及85個(gè)月(P<0001)，提示可能存在交叉耐藥。 研究還發(fā)現(xiàn)來(lái)那度胺地塞米松聯(lián)合療法對(duì)高齡(75歲以上)復(fù)發(fā)、難治HM患者療效確切。NCCN及ESMO均認(rèn)可來(lái)那度胺一地塞米松聯(lián)合療法可作為類治療方案。 另外，其他來(lái)那度胺聯(lián)合治療方案也被證明有效，來(lái)那度胺與多柔比星-地塞米松聯(lián)合療法顯示部分緩解(PR)以上患者超過(guò)730%，與低劑量環(huán)磷酰胺-潑尼松聯(lián)合療法總緩解率為643%，與環(huán)磷酰胺地米塞松聯(lián)合療法總緩解率為750%。 目前對(duì)于來(lái)那度胺維持治療是否能使患者獲益存在爭(zhēng)論。雖然MM-015研究證實(shí)接受來(lái)那度胺維持治療可改善PFS，但因研究入選人群為老

18、年患者，故此結(jié)論不具有可推廣性。進(jìn)一步結(jié)果有賴于未來(lái)的更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)加證實(shí)。 332 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體26S亞單位酶活性，影響一系列參與細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9。 MM腫瘤細(xì)胞的增殖高度依賴過(guò)度激活的NF-KB信號(hào)通路，因此針對(duì)此信號(hào)通路的蛋白酶體抑制劑硼替佐米迅速?gòu)幕A(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床藥物。2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)硼替佐米用于復(fù)發(fā)、難治HM的治療。 APEX研究亞組分析證實(shí)硼替佐米治療前接受治療的線數(shù)越少緩解率越高。首次復(fù)發(fā)后早期使用硼替佐米可提高總生存率。目前硼

19、替佐米越來(lái)越多地被應(yīng)用于誘導(dǎo)治療，而進(jìn)一步研究證實(shí)其不會(huì)提高復(fù)發(fā)時(shí)耐藥率。 德國(guó)及瑞士進(jìn)行的多中心、回顧性調(diào)查研究顯示硼替佐米再治療是一種耐受性好且有效的治療方案，特別是對(duì)于無(wú)治療間隔時(shí)間(TFI)超過(guò)6個(gè)月的患者。 作者回顧性分析76例硼替佐米再治療 M的療效及安全性，總有效率為58%，其中CR、非常好的部分緩解(VGPR)、PR、NR率分別為79%、184%、395名、340名。 有80%的患者再治療時(shí)出現(xiàn)不同程度新的不良反應(yīng)，其中僅9名為級(jí)以上，主要是中心粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉。同樣證實(shí)硼替佐米再治療具有良好的耐受性及可行性。 以硼

20、替佐米為基礎(chǔ)，與蒽環(huán)類及烷化劑聯(lián)合治療可顯著提高療效，緩解率可達(dá)50%80%。硼替佐米和PLD聯(lián)合療法在復(fù)發(fā)、難治MM患者治療中的協(xié)同作用已引起研究人員關(guān)注。 在一項(xiàng)臨床期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD聯(lián)合療法相對(duì)于硼替佐米單藥療法顯著提高了治療效果(CR+VGPR：27%比1 9%，P=001 57)，提高了1 5個(gè)月的生存率(76%比65%，P=003)，證實(shí)在復(fù)發(fā)、難治MM患者中PLD聯(lián)合硼替佐米治療優(yōu)于硼替佐米單藥治療。更重要的是硼替佐米和PLD聯(lián)合療法安全有效，老年患者也適用，不會(huì)增加級(jí)以上不良事件發(fā)生率。 目前以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合是復(fù)發(fā)、難治MM治療的主流趨勢(shì)。201 2年歐洲專家共識(shí)中，強(qiáng)調(diào)了移植與新藥的地位。對(duì)于首次復(fù)發(fā)HM治療方