藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)規(guī)范

1、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院臨床試驗設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)總科研處劉文娜金章安二四年九月目錄1藥物臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2病例報告表設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)3知情同意書設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)4藥物臨床試驗總結(jié)報告設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗方案是指記錄試驗背景、原理及目的,描述試驗設(shè)計、試驗方案、試驗組織、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析方法以及試驗過程治理的書面文件.臨床試驗方案設(shè)計根本要求：1 .試驗方案的設(shè)計要符合代表性：是指受試對象對于患病人群的同質(zhì)性,即受試對象應(yīng)具有患該病人群的共同特征.2 .試驗方案的設(shè)計要符合合理性：是指立題的依據(jù)、假說的建立,應(yīng)具有科學(xué)性.3 .試驗方案的設(shè)計要符合重復(fù)性：是指在同一條件下

2、臨床試驗的重現(xiàn)程度.4 .試驗方案的設(shè)計要符合隨機性：是指受試對象應(yīng)遵循“同等可能性原那么分配至試驗組和對照組,且受試樣本必須為隨機樣本.5 .應(yīng)在充分了解所試驗藥物的臨床前藥理、毒理實驗、臨床預(yù)試驗情況、處方組成與方解、工藝、質(zhì)量資料及藥政治理部門對申請臨床試驗的審查意見的根底上,制定針對性強、完善的試驗方案.6 .試驗方案的設(shè)計必須符合倫理道德及科學(xué)性原那么,還必須滿足統(tǒng)計學(xué)設(shè)計的要求,從而到達(dá)平安性評價與有效性評價的目的.主要內(nèi)容如下：1.標(biāo)題頁：包括研究標(biāo)題、臨床批件號、藥物名稱/適應(yīng)癥/臨床試驗的類期、申辦者信息、主要研究者姓名、研究單位、方案設(shè)計者、方案版本號、方案制定與修改時間、

3、統(tǒng)計分析單位、原始資料保存地點等.2,申辦單位、研究單位、監(jiān)查員、統(tǒng)計分析單位資料頁：應(yīng)包括申辦單位的名稱和地址、監(jiān)查員的姓名與聯(lián)系、研究單位的名稱、研究者的姓名、地址和聯(lián)系、統(tǒng)計分析單位、統(tǒng)計分析負(fù)責(zé)人姓名、地址和聯(lián)系等.3,摘要、研究單位、目的、試驗設(shè)計、受試人群、樣本量、治療方案、療效指標(biāo)、平安性指標(biāo)、療程、預(yù)期試驗進(jìn)度等；4 .目錄頁.5 .前言：有關(guān)試驗藥物的研究背景,臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、對人體的可能危險與受益,及試驗藥物存在人種差異的可能,具體的研究適應(yīng)癥.6 .試驗?zāi)康?7 .試驗設(shè)計：包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟

4、、單中央或多中央等；8 .受試者的選擇：包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、中止試驗標(biāo)準(zhǔn)及受試者退出試驗的條件,試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療舉措.9 .治療方案：；10 .臨床試驗的具體步驟及預(yù)期進(jìn)度.文字表述并附臨床試驗流程圖11 .觀測指標(biāo)：擬進(jìn)行臨床和實驗室檢查的工程、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等.12 .有效性及平安性評價：其中療效評定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析.13 .不良事件的觀察：包括不良事件的定義、預(yù)期不良反響范圍、與藥物因果關(guān)系的判斷、不良事件的記錄、處理舉措、隨訪的方式、步驟、時間和轉(zhuǎn)歸.14 .臨床試驗的質(zhì)量限制與質(zhì)量保證：包括實驗室的質(zhì)控舉措、試驗前對研究者

5、的培訓(xùn)、提升受試者依從性的舉措、監(jiān)查員的任命及責(zé)任.15 .數(shù)據(jù)治理：包括研究病歷書寫、數(shù)據(jù)記錄、數(shù)據(jù)監(jiān)查、數(shù)據(jù)處理及數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定、盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定.16 .統(tǒng)計分析：包括統(tǒng)計分析方案、統(tǒng)計分析軟件、分析數(shù)據(jù)集的定義及選擇、分析內(nèi)容及統(tǒng)計方法.17 .倫理學(xué)要求：從試驗方案確實定到受試者的招募、知情同意的過程、可能的受益與風(fēng)險、受試者平安的保證、以及受試者隱私的保護(hù)等處處表達(dá)倫理原那么.18 .試驗資料的保存：要明確申辦者和研究單位各自的分工及所有資料如受試者編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)及保存地點.19 .臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期.20 .如該試驗方案同時作為合同使用時,

6、應(yīng)寫明各方承當(dāng)?shù)呢?zé)任和論文發(fā)表等規(guī)定.21 .參考文獻(xiàn).由于試驗藥物類期不一,制定的臨床試驗方案也有所不同,但各期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點根本應(yīng)包括以下內(nèi)容.一I期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1 .試驗設(shè)計依據(jù)：列出相關(guān)法規(guī)、試驗指導(dǎo)原那么及臨床前藥理、毒理研究結(jié)果和功能主治等.2 .試驗?zāi)康模篒期臨床試驗的目的是觀察人體對試驗藥物的耐受程度及平安性,為進(jìn)一步臨床試驗提供合理的平安有效的試驗方案.3 .受試者的選擇：包括受試者來源、人數(shù)、選擇標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落和中止標(biāo)準(zhǔn).一般選擇健康受試者,特殊病癥可選擇志愿輕型患者,年齡應(yīng)為18-50歲,性別構(gòu)成最好男女各半.受試?yán)龜?shù)為20-30例.所有受試

7、者必須進(jìn)行嚴(yán)格的健康體格檢查.4 .設(shè)計試驗方法：一般可采用無對照試驗方法,必要時也可進(jìn)行隨機雙盲撫慰劑對照試驗.方案設(shè)計中應(yīng)首先進(jìn)行單次給藥耐受性試驗,以后可根據(jù)藥物的特征和療程等確定是否需要進(jìn)行屢次給藥耐受性試驗.假設(shè)技術(shù)上可行,可進(jìn)行單次給藥藥代動力學(xué)試驗.5 .制定用藥方案：根據(jù)中醫(yī)藥特點,以臨床常用劑量或習(xí)慣用量為主要依據(jù)或參考動物試驗劑量.6 .不良事件的記錄與處理方法：I期臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)充分認(rèn)識和估計可能出現(xiàn)的不良反響,確定不良事件與藥物之間是否存在因果關(guān)系.二II期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1 .研究背景：簡要說明試驗藥物的處方組成與功能主治、臨床前藥效學(xué)研究結(jié)果、急毒及

8、長毒試驗結(jié)果等方面的內(nèi)容.2 .試驗?zāi)康模褐兴嶪I期臨床試驗是初步評價新藥的有效性和平安性,推薦臨床用藥劑量.3 .試驗的總體設(shè)計：包括試驗設(shè)計的類型、原那么和步驟.需說明病例數(shù)、隨機化分配方案、對照藥品及盲法設(shè)計等.試驗組與對照組均不少于100例,主要病證不少于60例.多中央試驗中各中心觀察例數(shù)不少于20例.假設(shè)為罕見或特殊病種,可向國家食品藥品監(jiān)督治理局申請減少受試?yán)龜?shù),但必須符合統(tǒng)計學(xué)要求.試驗步驟可以流程圖形式說明.4 .受試者的選擇和退出：應(yīng)論述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)、癥狀體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、受試者退出試驗的條件與步驟、中止試驗的條件、剔除和脫落病例標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容.

9、5 .制定治療方案：應(yīng)詳細(xì)說明試驗藥物與對照藥品的名稱、規(guī)格和包裝情況,藥物治理,用藥方法以及對合并用藥的要求等.根據(jù)病證同類、給藥途徑相同的原那么擇優(yōu)選擇對照藥.試驗劑量、次數(shù)、療程等可根據(jù)藥效實驗、臨床預(yù)試驗結(jié)果或I期臨床試驗結(jié)果確定.6 .不良事件的觀察：判斷不良事件與藥物的因果關(guān)系及處理方法.7 .綜合療效與平安性評定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)目前公認(rèn)的療效評定標(biāo)準(zhǔn),分為臨床痊愈、顯效、有效、無效四級.8 .數(shù)據(jù)治理：包才SCRF的填寫、核對和回收,數(shù)據(jù)庫的建立與核查,數(shù)據(jù)的錄入與備份,盲態(tài)審核與揭盲規(guī)定.9 .統(tǒng)計分析：表達(dá)所選用的統(tǒng)計分析軟件、分析數(shù)據(jù)集的選擇、統(tǒng)計分析的方法和內(nèi)容.10 .試驗質(zhì)

10、量的限制和保證：包括監(jiān)查員的訪視、試驗人員的培訓(xùn)、CRF表的填寫以及數(shù)據(jù)的核實等.11 .表達(dá)藥物試驗的倫理學(xué)考慮.12 .試驗總結(jié)與資料保存.13 .列出所涉及的參考文獻(xiàn).三田期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1 .試驗?zāi)康模褐兴幪锲谂R床試驗即擴(kuò)大的臨床試驗,是進(jìn)一步評價新藥的有效性和平安性.2 .試驗的總體設(shè)計：根本與II期臨床試驗相同.試驗組例數(shù)不少于300例,對照組例數(shù)不少于100例,試驗組與對照組例數(shù)之比不大于3:1.主要病證不少于100例.多中央試驗中各中央觀察例數(shù)不少于20例.假設(shè)為罕見或特殊病種,可向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請減少受試?yán)龜?shù),但必須符合統(tǒng)計學(xué)要求.3 .受試者的選擇和退

11、出：同II期臨床試驗.4 .制定治療方案：同II期臨床試驗.對照藥可選擇II期臨床試驗所選用的藥品.根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果,結(jié)合藥效實驗、臨床實驗結(jié)果,在保證平安性的根底上確定試驗劑量、次數(shù)、療程等.5 .不良事件的觀察：根據(jù)試驗藥物的成分特點、毒性實驗及II期臨床試驗的結(jié)果,密切觀察各種不良反響,并分析原因,進(jìn)行不良事件與藥物之間因果關(guān)系的判斷.6 .綜合療效與平安性評定標(biāo)準(zhǔn)：同II期臨床試驗.7 .數(shù)據(jù)治理：同II期臨床試驗.8 .統(tǒng)計分析：同II期臨床試驗.9 .設(shè)計試驗質(zhì)量的限制和保證方法：同II期臨床試驗.10 .表達(dá)藥物試驗的倫理學(xué)考慮.11 .試驗總結(jié)與資料保存.12 .列出所涉

12、及的參考文獻(xiàn)四IV期臨床試驗方案設(shè)計技術(shù)要點：1 .試驗?zāi)康模褐兴嶪V期臨床試驗即新藥上市后監(jiān)測,是在廣泛使用條件下考察新藥的不良反響,尤其要注意罕見的不良反響.2 .試驗方法：為上市后開放試驗,可不設(shè)對照組.3 .受試對象：與II期臨床試驗根本相同.4 .受試?yán)龜?shù)：不少于2000例.假設(shè)為罕見或特殊病種,可向國家食品藥品監(jiān)督治理局申請減少受試?yán)龜?shù).5 .給藥方案：與II期臨床試驗相同.6 .療效評定：與II期臨床試驗相同.7 .不良事件的觀察：根據(jù)試驗藥物的成分特點、毒性實驗及田期臨床試驗的結(jié)果,密切觀察各種不良反響,并分析原因,進(jìn)行不良事件與藥物之間因果關(guān)系的判斷.病例報告表設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)病

13、例報告表CaseReportForm,簡稱CRF,指按臨床試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件,用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù).病例報告表設(shè)計根本要求：1. 臨床試驗前應(yīng)按臨床試驗方案設(shè)計病例報告表.2. CRF表各觀察工程內(nèi)容及觀察時點應(yīng)與臨床試驗方案一致,不得遺漏.3. 在CRF表的設(shè)計過程中,自始至終都應(yīng)有生物統(tǒng)計專業(yè)人員的參與,充分考慮病例報告表的數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計的需要.4. CRF表設(shè)計應(yīng)簡明扼要,操作性強,盡量做到標(biāo)準(zhǔn)化,各工程的排列順序應(yīng)符合臨床實際操作程序.5. CRF表的設(shè)計除依據(jù)臨床試驗方案,還要參照有關(guān)法規(guī),除設(shè)計識別工程、診斷、鑒別診斷、判斷療效、不良反響工程、檢測項目外

14、,還應(yīng)包括提示性工程如記錄方法、判斷方法、使用說明、觀測日期與具體記錄時間及責(zé)任性工程如簽名工程及規(guī)定等6. CRF表設(shè)計應(yīng)當(dāng)易于填寫且省時,常用填充式或選擇式記錄,填充式記錄的內(nèi)容需有統(tǒng)一規(guī)定,同一結(jié)果要用相同的文字表達(dá),需要文字記錄時應(yīng)留有足夠空間.7. 無論何種形式的表格,均應(yīng)分頁記錄不同觀察時點的工程.8. CRF表中的每一頁均需填寫受試者編號和用藥編號、填表日期及填表者簽名.主要內(nèi)容如下:1 .題目頁：包括臨床研究批件號、臨床試驗單位編號、本組用藥編號、受試者編號、受試者姓名縮寫、研究題目、研究方法如多中央、雙盲、隨機、撫慰劑平行對照研究等、研究目的、研究者姓名、研究者單位、申辦單位

15、等.2 .填表說明：包括填寫用筆、填寫方法、更正方法、填寫時點等.3 .臨床試驗流程圖：將該項臨床試驗的研究流程列表表示.包括訪視日期,檢查工程,藥物發(fā)放時間,回收藥物時間,終止試驗時間等.4 .治療前記錄：5 .用藥后記錄：6 .結(jié)束頁記錄：CRF表的結(jié)束頁記錄試驗完成情況總結(jié)及臨床試驗結(jié)論,包括試驗結(jié)束日期、受試者是否完成整個試驗如未完成,應(yīng)注明原因并說明最后一次和病人聯(lián)系的時間及對該病例臨床試驗的結(jié)果進(jìn)行評價.此頁可設(shè)備注欄,以記錄需要補充說明的事項.7 .病歷記錄及實驗室檢查報告單、化驗單粘貼頁：臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在CRF表上,檢測工程需注明所采用的

16、計量單位.8 .簽名頁：臨床試驗監(jiān)查員經(jīng)審核后確認(rèn)CRF表中所有記錄是否真實、完整、準(zhǔn)確.臨床監(jiān)查員和本中央試驗負(fù)責(zé)人需在CRF審核聲明上簽署姓名及日期.知情同意書設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)知情同意書是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證實.研究者需向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險、可供選用的其他治療方法以及符合?赫爾辛基宣言?規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等,使受試者充分了解后表達(dá)其同意.知情同意書設(shè)計的根本要求：1 .知情同意書的語言和文字.原那么上必須用受試者的母語,并以深入淺出、通俗易懂的文字書寫,盡量防止使用專業(yè)術(shù)語,使受試者真正確實“知情.2 .知情同意書的簽署.絕大多數(shù)情況下應(yīng)由受

17、試者本人簽字,或由其合法代表大多數(shù)為其直系親屬簽字.無行為水平者,如嚴(yán)重精神病人、殘廢人、兒童等,經(jīng)倫理委員會同意,同時研究者認(rèn)為符適宜應(yīng)癥,且能從試驗中緩解病情而受益,那么也可進(jìn)入試驗,但仍應(yīng)由其法定監(jiān)護(hù)人簽字.3 .知情同意書的修改.研究者及申辦者均無權(quán)修改已經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)的知情同意書,如必須作修改,那么應(yīng)再次報請倫理委員會審批.知情同意書應(yīng)告知受試者的具體內(nèi)容如下：1 .試驗?zāi)康?評價一項試驗的目的就在于考察其平安性和有效性.同時應(yīng)強調(diào)一項試驗,其性質(zhì)本身就是一種研究,只有在平安性和有效性得到確實保證后,才能允許試驗藥品上市及正式應(yīng)用于臨床.2 .試驗內(nèi)容和過程.包括試驗步驟及所需

18、時間、試驗中觀察工程及檢查的頻度等.使受試者知曉本次試驗本人需付出什么,也使其在理解試驗過程后能更好地配合試驗3 .試驗的益處和風(fēng)險.預(yù)測參加試驗會緩解或治愈原有疾病的可能性和可能出現(xiàn)的不良反響及其程度,使受試者事先可權(quán)衡參加試驗的利弊,做好充分的思想準(zhǔn)備.4 .目前此種疾病的其他診治方法及每種方法可能的受益和風(fēng)險.使受試者對所患疾病的診治方法有更全面的了解,能更實事求是地決定是否參加試驗.5 .試驗分組.隨機對照試驗時受試者有可能被隨機分入試驗組或?qū)φ战M,因此還需告訴其對照試驗的益處及風(fēng)險.如選用撫慰劑對照,需告之有可能分至陰性對照組,且可能在一定程度上影響病情及帶來的風(fēng)險.6 .參加試驗的

19、自愿原那么.受試者了解上述情況后,必須自愿做出決定是否參加試驗.通常應(yīng)在入選前3天向受試者提供知情同意書,使其有充分的時間考慮,或和家屬商量是否決定參加試驗.試驗前還必須明確指出,受試者無須任何理由,可在試驗過程中任何時候退出試驗,不會受到任何歧視或報復(fù),不會影響和研究者的關(guān)系及今后的診治.7 .受試者個人試驗資料的保密.明確受試者參加試驗及個人試驗資料為個人隱私,受試者的全名不會出現(xiàn)在所有記錄及文件中只以姓名拼音縮寫及入選編號代表.只有申辦者、研究者、監(jiān)查員、倫理委員會、藥政治理部門有權(quán)查閱受試者所有的試驗記錄資料,而其他人均無權(quán)接觸個人試驗資料.8 .受試者補償.如發(fā)生與試驗相關(guān)的非正常損害時,受試者可獲得及時適當(dāng)?shù)闹委?以及保險賠付等補償.以健康人為試驗對象進(jìn)行I期臨床試驗時,那么應(yīng)付給相應(yīng)的報酬.藥物臨床試驗總結(jié)報告設(shè)計技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)藥物臨床試驗總結(jié)報告的根本要求：1 .臨床試驗的總結(jié)報告應(yīng)包括：題目,摘要,目的,病例選擇,試驗方法,療效判斷,一般資料,試驗結(jié)果,典型病例,對剔除、脫落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析和說明,討論,療效和平安性結(jié)論.2